ИНТЕРАКЦИЈЕ АНТИКОАГУЛАНТНИХ ЛЕКОВА

Проф. др Драган Миловановић,Служба за клиничку фармакологију,

Клинички центар "Крагујевац”, Медицински факултет Крагујевац

Хемостаза

• Вазоконстрикција– вазоконстриктори

• Агрегација тромбоцита– антиагрегациони лекови

• Коагулација– антикоагуланси– коагуланси

Природна регулација хемостазе

• Инхибиција агрегације тромбоцита– Простациклин (PGI2)

• Инхибиција коагулације– Антитромбин III, TFPI

• инибиција активности фактора коагулације– Протеин S, протеин C

• деградација фактора коагулације

• Регулација фибринолизе– фибринолитици и антифибринолитици

Антикоагуланси

• Парентерални– Хепарини

• нефракционисани, нискомолекуларни, хепариноид, пентасахарид

– Директни инхибитори тромбина– хирудин и аналози

• Орални– Антагонисти витамина К– Директни инхибитори тромбина– Директни инхибитори фактора Ха

Хепарини

• Мешавина мукополисахарида (гликозаминогликана)– Нефракционисани (високомолекуларни) ~15КДа

(UH)• Катализатор (активатор) антитромбина 3

– Фракционисани, нискомолекуларни (LMWH)• еноксапарин (ClexaneR), далтепарин (FragminR),

надропарин (FraxiparineR)– селективни инхибитори фактора Ха

– Данапароид (хепариноид)– Фондапаринукс (пентасахарид)

Инхибитори тромбина (IIа)

• Хирудин (Hirudo medicinalis)• Лепирудин, десирудин, бивалирудин• Примењују се парентерално• Замена за хепарин– тромбоцитопенија изазвана хепарином

• Ангиопластика

Орални антикоагуланси

• Инхибитори витамина К– Деривати кумарина и индандиона (ретко)• варфарин (FarinR), аценокумарол, фенпрокумон

• Директни инхибитори тромбина– Дабигатран етексилат• пролек, метаболише се у дабигатран

• Директни инхибитори фактора Ха– Ривароксабан

Развој нових антикоагуланаса

• Орална примена• Фиксна доза за дату

индикацију• Није потребан

рутински мониторинг

Интеракције лекова

• Фармакокинетичке интеракције – апсорпција: тетрациклини и гвожђе (смањење апсорпције)– дистрибуција (албумини): аспирин и варфарин (крварење)– метаболизам: еритромицин и астемизол (QТц, аритмије)– излучивање: пеницилин и пробенецид (смањење

излучивања)• Фармакодинамске интеракције

– физиолошки: ацетилхолин (ПСY), норадреналин (СY)– фармаколошки:

• компетитивни: ацетилхолин и атропин (М рецептори)• некомпетитивни: норадреналин и феноксибензамин

(алфарецептори)

Интеракције - квантификација

• Дејство инхибитора цитохрома• Јак: > 5-пута АУЦ/ПИК или више од 80% пад клиренса • Умерени: > 2-пута АУЦ/ПИК или 50-80% пад клиренса • Слаб: > 1,25 пута, али <2-пута АУЦ/ПИК или 20-50% пад

клиренса • Сви остали инхибитори

• Вероватноћа настанка интеракције• ВП-високо предвидива• П-предвидива• НП-није предвидива• НУ-није утвђена

Квантификација - пример

Ензими биотранформације лекова

Цитохроми – инхибитори

Закључак

• Интеракције лекова увек треба да се размотре када постоји неуобичајени одговор на антикоагуланту терапију– крварење или тромбоза или ИНР/АПТТ/Ха

• Разматрати интеракције са дијететским суплементима, ОТЦ препаратима и храном

• Нови антикоагулантни лекови вероватно имају мањи потенцијал за интеракције– потребно више искуства за дефинитивне закључке

ХВАЛА НА ПАЖЊИ !

П-гликопротеин

• АТП-зависни транспортeр• Смањује биорасположивост појединих

лекова – смањује њихову интестиналну апсорпцију– координација између ЦИП3А4 и П-

гликопротеина у плазма мембрани ентероцита

• Активност П-гликопротеина подлеже индукцији и инхибицији

Хепарин - интеракције• Лекови који могу да повећају крварење– антиагрегациони, НСАИЛ, тромболитици

• опрез, индивидуална процена • мале дозе аспирина у профилакси или лечењу

кардиоваскуларних обољења могу се наставити• Нефракционисани хепарин – може довести до повећање концентрације

калијума (инхибиција секреције алдостерона)• АЦЕ инхибитори, АТ блокатори, диуретици који штеде

калијум, калијум суплеменати, НСАИЛ, триметоприм. • Пацијенти под ризиком

– Хепарин дуже од три дана » Одредити калијум свака четири дана

Варфарин - интеракције• Бројне, листа се увећава• Повећање дејства

– Смањење метаболичког клиренса - инхибиција цитохрома 2Ц9• амјодарон, азоли, котримоксазол, флуоксетин, изонијазид,

метронидазол и други– Истискивање са албумина

• валропат, диуретици Хенлеове петље• Смањење дејства

– Смањење ресопрције• холестирамин

– Повећање метаболичког клиренса – индукција цитохрома 2Ц9• барбитурати, рифампицин, карбамазепин

Варфарин и антиагрегациони лекови

• Избећи ако је могуће, али неопходно код: – вештачки или оболели срчани залисци – рефрактерна артеријска исхемија

• Повећава ризик за крварења: – адитивни ефекти на функцију тромбоцита – метаболизам варфарина (нпр. клопидогрел)– нежељена дејства

• нпр. гастроинтестиналне ерозије НСАИЛ

• Ризик од крварења варфарином– 3-5% током 6 месеци терапије венске тромбозе

Варфарин и антиагрегациони лекови

• Варфарин и аспирин – учесталост крварења у зависности од интензитета лечења – ИНР од 3.0-4.5 укупна крварења 38,7% према 26,1%

• Варфарин и дипиридамол – не повећава ризик од крварења

• Варфарин и НСАИЛ – Гастропатија - избегавати – Неки НСАИЛ и мењају метаболизам варфарина

• Варфарин и тиенопиридини– Недовољно података о безбедности

• Варфарин и антагонисти рецептора за гликопротеин ИИб/ИИИа – Недовољно података о безбедности– Ако је могуће обуставити пре ПЦИ– Важније за хоспиталне услове него за амбулантни рад

Ривароксабан - интеракције

• Интеракција са храном и лековима• низак потенцијал

• Цитохром P4503A4 • инхибитори повећавају антикоагулантни

ефекат• кетоконазол, кларитромицин, ритонавир

• индуктори смањују антикоагулантни ефекат• рифампицин

• Инхибитори П-гликопротеина• верапамил и дилтиазем

Дабигатран етексилат - интеракције• Интеракције са храном и алкохолом• низак потенцијал

• Смањење апсорпције• Инхибитори протонске пумпе

• Повећан ризик од крварења• Инхибитори П-гликопротеина

• амјодарон, верапамил, кларитромицин, кантарион, хинидин (контраиндикован)

• Антиагрегациони лекови• клопидогрел, аспирин (више од 75 мг)• НСАИЛ (само кракотрајно)

Интеракције

• Преко 80 ботаничких препарата (биљке, гљиве, алге)

• Бели лук, ђумбир, гинко, и грејпфрут ("G" garlic, ginger, ginkgo, grapefruit)

• Антикоагуланси / антиагрегациони лекови (варфарин, аспирин)

• Хепатотоксичност • Клинички ток од благог до озбиљног • Фатални исходи (ретко): комбинације ефедре

и кофеина

Фармакокинетичке интеракције Биљка Pgp CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP1A2

Кантарион ↑ ↑ ↑ ↑   ↑ ↑

Канадски љутић   ↓     ↓    

Отровни бибер   ↔   ↔ ↔ ↕ ↕

Ехинацеа   ↕ ↔   ↔   ↓

Уље белог лука           ↓  

Гујина трава ↕ ↔          

Женски корен ↔ ↔     ↓ ↔ ↔

↑, повећана активност; ↓, смањена; ↕, контрадикторни подаци; ↔, без утицаја