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第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢. 序列反应 灵长类的终产物是尿酸. 嘌呤核苷酸的降解. 其他物种还会进一步代谢. 从尿里排出. 黄嘌呤 氧化酶. 黄嘌呤. 尿酸. 嘌呤核苷酸的分解代谢. 尿酸的进一步分解. 嘧啶核苷酸的分解. 常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病. 痛风 —— 尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病( SCID ) —— 腺苷脱氨酶( ADA )单个基因突变引起 Lesch-Nyhan 综合征 乳清酸尿症. 别嘌呤醇治疗痛风的机理. Lesch-Nyhan 综合征. - PowerPoint PPT Presentation
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第三十三章 核酸的降解第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢和核苷酸代谢
嘌呤核苷酸的降解• 序列反应• 灵长类的终产物是尿酸 其他物种还会进一步代谢
从尿里排出
黄嘌呤氧化酶
嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸的进一步分解
嘧啶核苷酸的分解
常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病
• 痛风——尿酸产生过多引起• 严重联合免疫缺陷病( SCID )——腺苷
脱氨酶( ADA )单个基因突变引起• Lesch-Nyhan 综合征• 乳清酸尿症
别嘌呤醇治疗痛风的机理
Lesch-Nyhan 综合征
• 是一种隐性的性连锁遗传性疾病,因此患者几乎都是男性,女性仅为携带者。该病的病因是由于 HGPRT 有缺陷造成的。
• 主要症状包括:高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。
抗核酸代谢类药物• 除了可用于治疗癌症以外,还经常用作
抗病毒的药物。( 1 )叶酸类似物( 2 )谷氨酰胺类似物( 3 )碱基类似物 ( 4 )核苷类似物
常见的叶酸类似物
谷氨酰胺的类似物
嘌呤类似物
嘧啶类似物
5- 氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理
核苷类似物
• Energy metabolism (ATP)*• Monomeric units of nucleic acids*• Regulation of physiological processes
– Adenosine controls coronary blood flow– cAMP and cGMP serve as signaling molecules
• Precursor function-GTP to tetrahydrobiopternin• Coenzyme components- 5’-AMP in FAD/NAD+
• Activated intermediates- UDP Glucose• Allosteric effectors- regulate themselves and others
Cellular Roles of Nucleotides
How I hope to make this at least bearable if not mildly interesting
• Purines and Pyrimidines
– Synthesis (de novo and salvage pathways)
– Degradation
– Relevant disease states
– Relevant clinical applications
You are not responsible for any structures
Purines and Pyrimidines
Adenine Guanine
Thymine/Uracil Cytosine
TwoPurines
ThreePyrimidines
HN
CHN
C
CN
CN
C
NH2
H
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
HN
C
CC
N
CH
O
H
H
NH2
HN
CHN
C
CN
CN
C
O
H2N
H
合成途径• 从头合成——从最简单的小分子,如 CO2 和氨基酸
等开始,经过多步反应,消耗更多的能量,最后生成核苷酸的过程 。
• 补救途径——指核苷酸降解的中间产物(包括核苷和碱基)被循环利用,重新转变成核苷酸的过程。
补救途径 从头合成
嘌呤环上各原子的来源
Many Steps Require an Activated Ribose Sugar (PRPP)
5’
嘌呤核苷酸的从头合成• 嘌呤环原子来自 :
– Asp– Gly– Gln– CO2
– N10- 甲酰 - 四氢叶酸 • 还需要消耗
– 4 ATP’s
嘌呤是在核糖环上合成的
IMP 的从头合成
从 IMP 合成 AMP 和 GMP
嘌呤核苷酸的从头合成
ATP GTP
多步反应(不必记)
NCH
NC
CN
CN
C
O
H
NCH
NC
CN
CN
C
O
H2N
H
NCH
NC
CN
CN
C
NH2
H反馈抑制
嘌呤核苷酸的补救合成
次黄嘌呤或
鸟嘌呤+ PRPP = IMP or GMP + PPi
次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT)
腺嘌呤 + PRPP = AMP + PPi 腺嘌呤磷酸核糖转移酶
(APRT)
嘧啶核苷酸的从头合成
• 嘧啶环先独立合成,然后转移到 PRPP (类似于补救途径)
• 先合成 UMP
• 合成前体:– Gln
– CO2
– Asp– 需要 ATP
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
HN
C
CC
N
CH
O
H
H
NH2
尿嘧啶 胞嘧啶
UMP 的从头合成
Regulation of Pyrimidine Biosynthesis
• Regulation occurs at first step in the pathway (committed step)
• 2ATP + CO2 + Glutamine = carbamoyl phosphate
Inhibited by UTPIf you have lots of UTP around this means you won’t
make more that you don’t need
X
嘧啶核苷酸合成的补救途径• 类似于嘌呤核苷酸的补救合成,由嘧啶磷
酸核糖转移酶催化。• 核苷激酶
UTP/CTP 的合成 (容易解决)
核苷二磷酸激酶
ATP ATP
NC
CC
N
CH
O
H
H
NH2
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
H
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
H
ATP + Gln
特殊的激酶催化 NMP 转变成 NDP
核苷单磷酸激酶
• 核苷单磷酸激酶对碱基有特异性
AMP + ATP 2ADP
GMP + ATP GDP + ADP
腺苷酸激酶
鸟苷酸激酶
脱氧核苷酸的合成
OH
HHO
H
H
HOCH2
OH
OH
1´
2´3´
4´5´O
H
HHO
H
H
HOCH2 OH
H
1´
2´3´
4´
5´碱基 碱基
脱氧核苷酸 核苷酸
如何除去 2´- 位的氧?
核苷酸还原酶
核苷酸还原酶核苷酸还原酶 催化脱氧核苷酸的形成 受到高度调节 调节细胞内 dNTP 的水平 在 DNA 复制之前被激活 受反馈抑制
脱氧核苷酸的合成
NDP 还原酶的作用机理
大肠杆菌核苷酸还原酶
核苷酸还原的自由基作用机制
NDP 的还原
TTP 的合成(难题)
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
H
NC
CC
HN
C
O
CH3
HO
H
胸苷酸合酶
• 甲基供体为 N5,N10- 亚甲基四氢叶酸。• N5,N10- 亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶
酸,二氢叶酸被 NADPH 还原成四氢叶酸,四氢叶酸则在丝氨酸转羟甲基酶的催化下,与丝氨酸反应重新转变为 N5,N10- 亚甲基四氢叶酸。
CH3
dTMP 的合成
二氢叶酸还原酶
胸苷酸合酶
二氢叶酸N5,N10- 亚甲基四氢叶酸
四氢叶酸
胸苷酸的合成
脱氧嘧啶核苷酸的形成
嘌呤核苷酸合成的调节• 嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶
有: PRPP 合成酶、谷氨酰胺 :PRPP 氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶,其中谷氨酰胺 :PRPP 氨基转移酶为限速酶。
• IMP 、 AMP 和 GMP 既能反馈抑制 PRPP 合成酶的活性,还能抑制谷氨酰胺 :PRPP 氨基转移酶的活性。而作为底物的 PRPP 激活谷氨酰胺 :PRPP 氨基转移酶的活性,从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。
嘌呤核苷酸合成的调节
嘧啶核苷酸合成的调节• 细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基
酶,其中 CTP 和 UTP 为它的反馈抑制剂, ATP 为别构激活剂。
• 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是 CPS-II 。 UDP
或 UTP 抑制它的活性, PRPP 则激活它的活性。 EGF能够诱导 CPS-II 的磷酸化,使其降低对 UTP 抑制的敏感性,但增强了对 PRPP 激活的敏感性。
此外,乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点,其活性受到 UMP 的抑制
核苷酸还原酶的调节核苷酸还原酶的调节 别构调节
– 总活性 : + ATP, -dATP– 底物特异性 :
• ATP 刺激 CDP,UDP 还原• (d)TTP 刺激 GDP 还原• (d)TTP 抑制 CDP,UDP 还原• dGTP 刺激 ADP 还原 , 抑制 GDP, CDP, UDP 还
原
大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型
核苷酸还原酶活性的调节机制