浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项

南昌大学医学院临床药理研究所 南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿熊玉卿

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新药临床试验的分期新药临床试验的分期 新药临床试验是一个新药临床试验是一个逻辑性强逻辑性强、试验、试验步步

骤明确骤明确的过程；的过程； 早期早期小规模研究的信息，用于支持规模小规模研究的信息，用于支持规模

更大、目的性更强的更大、目的性更强的后续后续研究；研究； 新药临床试验分为新药临床试验分为 44 个阶段个阶段，即，即

ⅠⅠ、、ⅡⅡ、、ⅢⅢ、、ⅣⅣ期临床试验；期临床试验； 各期临床试验的各期临床试验的目的目的和试验和试验设计设计是是不相不相

同同的。的。

Ⅰ期临床试验设计与实施

研究的内容 人体耐受性试验 (tolerance trial)

人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)

人体耐受性试验研究目的人体耐受性试验研究目的 首次观察人体对新药的耐受程度；首次观察人体对新药的耐受程度；

不良反应的发生情况不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系实验室指标异常与剂量间的关系

得到人体能够耐受新药的剂量范围；得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和为人体药代动力学和ⅡⅡ期临床试验提供参考的给药期临床试验提供参考的给药

剂量范围。剂量范围。　　 　　

关注人体耐受性试验研究的意义关注人体耐受性试验研究的意义

Ⅰ Ⅰ 期临床试验是期临床试验是新新药早期研发的药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验重要阶段，而人体耐受性试验是新药是新药ⅠⅠ期临床试验期临床试验在人体内的在人体内的初试初试，因此密切，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取可能降低受试者的风险，获取新新药风险药风险和受益比的信息和资料。和受益比的信息和资料。 　　 　　

注意注意 !!

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

如何选择如何选择受试者受试者

参照指导原则来建立参照指导原则来建立入选入选和排除标准；和排除标准；

男女各半男女各半 ??

男科和妇科用药特殊处理。男科和妇科用药特殊处理。

健康受试者健康受试者（（ 11 ））

国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：国外多选择男性作为受试者，原因可能如下： 女性为弱势，有自身生理特点，从女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；伦理学方面考虑不宜纳入；

女性在临床试验实际实施过程较容女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；性患者中较易出现；

如果试验疗程超过如果试验疗程超过 44 周，难以避开周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。也不适宜参加。

健康受试者健康受试者（（ 22 ））

农民或民工农民或民工 偏僻的山区找农民、或在民工偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则基原则 ?? 其代表性又如何其代表性又如何 ??

健康受试者健康受试者（（ 33 ））

当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；

耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；

烧伤患者烧伤患者某些高血压、心律失常、精神科某些高血压、心律失常、精神科的患者的患者

在正常人试验的基础上实施在正常人试验的基础上实施 ??

病人受试者病人受试者

按照法规试验的最低受试者例数要求按照法规试验的最低受试者例数要求20-3020-30 例；例；

试验例数往往是试验例数往往是预先难以确定预先难以确定的，仅的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超周密的试验结束时的最终例数往往超过过 3030 例。例。

人体耐受性试验的受试者例数人体耐受性试验的受试者例数（（ 11 ））

原则是在原则是在尽可能少尽可能少的受试者中的受试者中尽快尽快的发现的发现不良反应出现的剂量；不良反应出现的剂量；

从最小剂量到最大剂量之间设从最小剂量到最大剂量之间设若干（若干（ 3-3-77 ））组，低剂量组可用组，低剂量组可用 2-42-4 例例，随着剂，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至近治疗量时，每组可增至 6-86-8 人人。。

人体耐受性试验的受试者例数人体耐受性试验的受试者例数（（ 22 ）） 伦理问题和

药厂负担

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

起始剂量如何起始剂量如何确定确定

有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量 1/2 作为起始剂量；

有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量 1/4 作为起始剂量；

同类药临床治疗量的 1/10 。

首先参考临床应用资料首先参考临床应用资料

改良 Blach well 法 ( 考虑安全性 ) ： 两种动物急毒试验 LD50的 1/600

两种动物长毒的有毒量的 1/60

以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案Dollry 法 ( 考虑有效性）：

最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100

改良 Fibonacci 法 ( 起始量较大，用于抗癌药 ) ： 小鼠急毒 LD10的 1/100

或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30

变化幅度太大，难取合适的值

由动物试验结果估算起始剂量由动物试验结果估算起始剂量

NOAEL(no observed adverse effect level) ： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量换算系数： 依据体表面积标准化 (mg/m2)在不同种属间的比例HED (human equivalent dose) ：成人等效剂量的 1/10MRSD(maximum recommended starting dose) ： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。

将 NOAEL 乘以标准系数等于 HED ，再根据科学判断 , 从最合适动物得到的 HED 除以 SF 得出 MRSD

FDAFDA 推荐的药物安全起始剂量估计推荐的药物安全起始剂量估计

确定起始剂量应注意的问题确定起始剂量应注意的问题（（ 11 ））

注意选择注意选择相关的适相关的适应症参考应症参考

最合适的动物种最合适的动物种属不一定是最敏属不一定是最敏感动物，而是与感动物，而是与评价人类危险度评价人类危险度最相关的。最相关的。 ?

确定起始剂量应注意的问题确定起始剂量应注意的问题（（ 22 ））

注意体重、体注意体重、体表面积与药物表面积与药物剂量间关系剂量间关系

单次给药量单次给药量可在一天之可在一天之内分次给予内分次给予

?

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

最大耐受剂最大耐受剂量的估计量的估计

同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量；

动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 ；

动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-

1/2 ；

最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；

最大给药剂量的估计最大给药剂量的估计

不宜从假想的不宜从假想的 IIII期临床试验拟用的期临床试验拟用的给药剂量来反推耐给药剂量来反推耐受性试验设计的最受性试验设计的最大给药剂量大给药剂量

也应注意选择相关也应注意选择相关的适应症参考的适应症参考

估计最大给药剂量须关注的问题估计最大给药剂量须关注的问题

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

终止试验标准的终止试验标准的可操作性可操作性

！

在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。定的最大剂量，亦应终止试验。

剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等）

半数受试者（如 3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如 3/6,4/8 ）出现较重的不良反应

在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。

终止试验标准终止试验标准

不良反应程度的判断标准不良反应程度的判断标准（（ 11 ））

不良反应的程度可按下列标准划分轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。

不良反应程度的判断标准不良反应程度的判断标准（（ 22 ））

也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》：

四级分级标准

试验有 1/2 受试者发生分级标准中的 2 级或 2 级以上不良反应则为终止试验标准。

不良反应程度的判断标准不良反应程度的判断标准（（ 33 ））

细胞毒类抗肿瘤药：多采用 WHO急性或亚急性毒性分级标准剂量限制性毒性 -DLT ：按 WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应细胞毒类药物试验：有 1/3受试者发生 DLT此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（ MTD）

生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察护状态下，观察 2424 ～～ 4848 小时。小时。

个别药物可观察个别药物可观察 22 ～～ 55 天，应根据药物代谢天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。应追踪随访，直到恢复。

试验前和服药试验前和服药 2424 、、 7272 小时临床和实验室指小时临床和实验室指标。必要时，标。必要时， 77 ～～ 1010 天对某些指标进行复查。天对某些指标进行复查。

观察时间的界定观察时间的界定

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

剂量递增的剂量递增的考虑考虑

剂量递增的基本原则剂量递增的基本原则 递增系数过小，会增加不必要的试递增系数过小，会增加不必要的试

验例数；递增系数过大，会增加受验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性试者的危险性。

安全性大的药物剂量递增幅度大，安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。剂量递增幅度应小些。

递增的原则：初期递增幅度可较大，递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。后期则渐小。

决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（（ 11 ））

起始剂量起始剂量 剂量－毒性曲线的陡峭程度剂量－毒性曲线的陡峭程度 起始剂量与药理学活性剂量和起始剂量与药理学活性剂量和

毒性剂量之间的距离。（体重毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在差异控制在 10%10% 以内）以内）

决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（（ 22 ））

如果有药代动力学资料如果有药代动力学资料 ::

药代动力学变异性药代动力学变异性 药代动力学的非线性特征药代动力学的非线性特征

决定剂量递增的相关因素决定剂量递增的相关因素（（ 33 ））

毒性较大的如细毒性较大的如细胞毒药物宜胞毒药物宜改良改良Fibonacci 法，法，即组间距即组间距由大逐由大逐渐缩小。渐缩小。

(1) (1) 费氏递增法费氏递增法 (( 改良改良 Fibonacci 法法 ):):

特点：开始递增快，以后按 +1/3 递增。 即 +100% ， +67% ， +50% ， +30%~+35% ，

……以后均按 +1/3 递增 (2) (2) 定比递增法定比递增法 特点： +1/1危险， +1/3 太慢， +1/2

也少用

试验递增方案（爬坡试验）试验递增方案（爬坡试验）

0102030405060708090

100110120

1 2 3 4 5 6 7

组别

(mg

/kg)

剂量

费氏递增的剂量绝对值递增示意图费氏递增的剂量绝对值递增示意图

费氏递增的剂量递增比例示意图费氏递增的剂量递增比例示意图

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

1 2 3 4 5 6 7

剂量组别

递增

比例

剂量递增的步骤和顺序剂量递增的步骤和顺序 每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平一般每一剂量水平 66 －－ 88 例，双盲随机分配其中例，双盲随机分配其中

11 －－ 22 例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。同意书所列不良反应或风险的影响。

一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。后，才可继续下一个较高剂量的试验。

耐受性试验中须关注的事项耐受性试验中须关注的事项

对耐受和对耐受和药代试验的药代试验的先后顺序的先后顺序的看法看法

耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验的先后顺序

?

先进行耐受性试验先进行耐受性试验后进行药动学试验后进行药动学试验

健康受试者通健康受试者通常的研究顺序常的研究顺序

耐受和药代试验的先后顺序耐受和药代试验的先后顺序

有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。试验可同步进行。

有的人体耐受性有的人体耐受性 -- 药代动力学试验药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。

在不增加受试者风险和痛苦的在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检前提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。查。如细胞毒类抗肿瘤药物。

有的人体耐受性试验与药代动力学有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。试验可同步进行。

有的人体耐受性有的人体耐受性 -- 药代动力学试验药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。还可与初步药效观察同步进行。

在不增加受试者风险和痛苦的在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检前提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。查。如细胞毒类抗肿瘤药物。

病人作为受试者病人作为受试者病人作为受试者病人作为受试者

剂量依赖关系：剂量依赖关系：应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。

一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。

反应的时间关系：反应的时间关系：应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。

耐受性试验结果分析应耐受性试验结果分析应关注的事项关注的事项

是本人对人体耐受性试验工作一点初浅的认识，

提请各位同仁们共同磋商。

THANKS FOR YOUR ATTENTION

Tel: 0791-6360654 Email:xyq1126@yahoo.com.cn

以上所述