Ορμονική ρύθμιση ομοιόστασης φωσφόρου

Δ. ΟικονομίδουΕπιμελήτρια Α΄

ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

Η συγκέντρωση του φωσφόρου

Η οξεοβασική ισορροπία

Η συγκέντρωση του νατρίου-ύδατος

Ορμόνες

ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

Παραθορμόνη Φωσφατονίνες (FGF23, MEPE, Secreted Frizzled related protein-4)

Βιταμίνη D Καλσιτονίνη Αυξητική ορμόνη Oιστραδιόλη Ινσουλίνη κ.ά.

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΝΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ Νaa++/Ρ/Ρii

Νa/Pi

Na/Pi I

ΝεφρόςΉπαρ

Na/Pi IIa b cΝεφρό ΈντεροΚαρδιά

Na/Pi IIIPit1,Pit2

Όλους τους ιστούς

Tenenhouse et al, Am J Physiol Renal Physiol 1998

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ NaPi ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ

Η ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

STUDIES IN PARATHYROID PHYSIOLOGY: The effect of phosphate ingestion in clinical hyperparathyroidism

Albrihgt et al, J Clin Invest 1932

PARATHYROID HYPERPLASIA IN RABBITS PRODUCED BY PARENTERAL PHOSPHATE ADMINISTRATION

Drake et al, J Clin Invest 1937

THE RENAL EXCRETION OF INORGANIC PHOSPHATE IN RELATION TO THE ACTION OF VITAMIN D AND PARATHIROID HORMONE

Harrison & Harrison J Clin Invest 1941

Phosphate excretion in renal failure Goldman & Bassett J Clin Invest 1954

Zhao & Tenenhouse , Endocrinology 2000

H H ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑ ΝΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑ Νaa++/Ρ/Ρii ΙΙ ΙΙaa

ΚΑΤΑΝΟΜΗ Na/Pi IIα ΠΡΙΝ ΚΑΙ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ

Forster, Kidney Int 2006

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ PTH ΣΤΟΝ Na/Pi IIa ΣΤΟ ΕΣΑ Α

Segawa, Am J Renal Physiol 2006

ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ Na/Pi IIa ΚΑΙ Na/Pi IIc ΥΠΟ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PTH

ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ Na/Pi IIa ΚΑΙ Na/Pi IIc ΥΠΟ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ PTH

Segawa, Am J Renal Physiol 2006

Na/Pi IIa

Na/Pi IIc

Η ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟΥΣ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ NAPi ΣΤΟ ΝΕΦΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑΡΙΟ

• Έγχυση παραθορμόνης προκαλεί μετακίνηση του NaPΙΙa από την ψηκτροειδή παρυφή σε λυσοσωμάτια, όπου αποδομείται

• Η δράση αυτή αρχίζει σε 10 λεπτά και διαρκεί 12 ώρες

• Παρόμοια δράση έχει η παραθορμόνη και στον NaP ΙΙc

• Η δράση αρχίζει λίγο αργότερα και διαρκεί 24 ώρες

Η ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ AYΞΑΝΕΙ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

• Η παραθορμόνη αυξάνει τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών

• Οι οστεοβλάστες παράγουν RANKL (Receptor Activator Nuclear factor k-B)

• O RANKL αυξάνει την οστεοκλαστογένεση• Οι οστεοκλάστες κινητοποιούν φωσφόρο από τα

οστά• Αυξάνει την 1α-υδροξυλάση και τα επίπεδα της

1,25(ΟΗ)2VitD

ΑΥΞΗΣΗ FGF23 ΣΕ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΕ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ

• Autosomal dominant hypophosphatemic rickets

• Tumor induced osteomalacia

• X-linked hypophosphatemia

• Fibrous dysplasia (Mc Cune Albright Syndrom)

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΡΙΣΜΟΥ ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΗΣΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΡΙΣΜΟΥ ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΗΣ(Kumar, Bone 2000)

1. Αναστέλλει την επαναρρόφηση του φωσφόρου στο νεφρικό σωληνάριο

2. Αναστέλλει τη σύνθεση της 1,25(ΟΗ)2 ΒιτD

3. Παράγεται σε νεοπλάσματα που προκαλούν TIO (tumor-induced osteomalacia)

4. Είναι αυξημένη σε ασθενείς με αυτά τα νεοπλάσματα

ΣΧΗΜΑΤΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΥ FGF23 ΚΑΙ KLOTHO

Razzaque, J Endocrinol 2007

ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ FGF ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

Η ΦΩΣΦΑΤΟΝΙΝΗ FGF23

Παράγεται κυρίως στα οστά (ενεργούς οστεοβλάστες- οστεοκύτταρα)

Η βιταμίνη D διεγείρει την παραγωγή του FGF23 στα οστά

Ο δρα σε συνέργεια με την πρωτεΐνη κλωθώ

Hasegawa 2010Hasegawa 2010

ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ

1. ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ2. ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D3. ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ4. ΦΩΣΦΟΡΟΥ5. ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ6. FGF23

ME THN EΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ

XNN

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ FGF-23FGF-23 ΣΤΗΝ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΤΟΥ Na+/Pi IIaNa+/Pi IIa

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ FGF-23FGF-23 ΣΤΗΝ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ Na+/Pi IIcNa+/Pi IIc

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ FGF23

Lopez, Kidney Int 2011

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΗ ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ FGF23

Lopez, Kidney Int 2011

FGF23

Ca iPTH

P Vit D

-

++

+

-

;-

;

FGF23

Ca iPTH

P Vit D

-+

+

-

+

+

+

++

-

-

-

-

; +

;

-

AΞΟΝΑΣ ΝΕΦΡΩΝ- ΕΝΤΕΡΟΥ- ΟΣΤΩΝ

Ο FGF23

Καταστέλλει τη νεφρική επαναρρόφηση του φωσφόρου

Καταστέλλει τα επίπεδα της βιταμίνης D Καταστέλλει τα επίπεδα της παραθορμόνης

Η δράση του στο νεφρό εξαρτάται από την ύπαρξη παραθορμόνης

Berndt, PNAS 2007

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΕΠΑΝΑΡΡΟΦΗΣΗΣ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

ΔΡΑΣΗ ΑΛΛΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ

ΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

• Καλσιτονίνη• MEPE (matrix

extracellular phosphoglycoprotein)

• FRP4 (secreted frizzled related protein 4)

ΑΝΤΙΦΩΣΦΑΤΟΥΡΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

• Αυξητική ορμόνη• Ινσουλίνη• IGF-1

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D

Marks, J Exp Physiol 2006

ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑ NaP2b ΥΠΟ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D

Marks ,J Exp Physiol 2006

H BITAMINH D

Αυξάνει τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα διότι αυξάνει την απορρόφηση του φωσφόρου στο λεπτό έντερο

Ταυτόχρονα διεγείρει την παραγωγή του FGF23 ο οποίος έχει αντιφωσφαταιμική δράση

Kuro-o, Pflugers Arch 2010

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ- ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D- FGF23

Η ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΣΤΟΝ ΕΙΛΕΟ

Ηua Xu, Am J Gastrointest Liver Physiol 2003

ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΟΥ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

ΘΕΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

• Κορτικοειδή• EGF

ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

• ΜΕPE

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι ορμόνες που ρυθμίζουν την απέκκριση του

φωσφόρου από το νεφρό είναι η παραθορμόνη και η

φωσφατονίνη FGF23

Η βιταμίνη D παίζει κυρίαρχο ρόλο στην

απορρόφηση του φωσφόρου από το λεπτό έντερο

Οι τρείς αυτές ορμόνες αλληλεπιδρούν με μηχανισμό

αρνητικής ανατροφοδότησης