Что такое клиническое испытание?

Свилен Конов Свилен Конов SEVT Ltd. www.sevt.infoSEVT Ltd. www.sevt.info

Что такое клиническое испытание?Что такое клиническое испытание?

Любая форма Любая форма запланированного экспериментазапланированного эксперимента, , которая включает в себя которая включает в себя пациентовпациентов и разработана и разработана для нахождения для нахождения наиболее подходящего лечения наиболее подходящего лечения

определенного медицинского состояния определенного медицинского состояния


Типы исследований (клинических) Типы исследований (клинических) Фаза исследований I

Фокус на безопасность, нежели на эффективностьИсследования по подбору дозы, исследования лекарственного метаболизма и биологическая доступностьОбычно включает маленькое количество участников, часто здоровые волонтеры

Фаза исследований II Предварительное изучение клинического эффекта. Маломасштабные исследования эффективности и безопасности препарата.

Фаза исследований III Полномасштабная оценка лечения. Сравнение со стандартной терапией (если таковая существует) или с плацебо

Фаза исследований IV Пост-маркетинговое наблюдение. Мониторинг побочных эффектов. Долгосрочное исследование заболеваемости и смертности. Варианты продвижения


Темы, которые мы уже затронули в первой Темы, которые мы уже затронули в первой сессиисессии Контрольная группа Контрольная группа

Рандомизация Рандомизация

Маскирование Маскирование

Параллельные / перекрестные исследования Параллельные / перекрестные исследования

Ограничения РКИ Ограничения РКИ


Темы, которые затронем сегодня Темы, которые затронем сегодня

Зачем нам нужна контрольная группаЗачем нам нужна контрольная группа??

Для чего нужна рандомизацияДля чего нужна рандомизация??

ПротоколПротокол

Определение конечных точек (первичных и Определение конечных точек (первичных и вторичных конечных точек, клинические и вторичных конечных точек, клинические и суррогатные конечные точки)суррогатные конечные точки)

Как быть с «нарушением протокола» (пациенты, Как быть с «нарушением протокола» (пациенты, выпадающие из исследования и потерянные выпадающие из исследования и потерянные данные)данные)

Подходы к анализу (ППР, как вылеченные)Подходы к анализу (ППР, как вылеченные)

Субгруппа и промежуточный анализ Субгруппа и промежуточный анализ


Зачем нам нужна контрольная группаЗачем нам нужна контрольная группа

Ранние клинические разработки были обычно Ранние клинические разработки были обычно так хороши, что контроль не всегда так хороши, что контроль не всегда требовался (например, исследования требовался (например, исследования анестетиков, первые испытания антибиотиков анестетиков, первые испытания антибиотиков и т.д.)и т.д.)

Однако, большинство сегодняшних Однако, большинство сегодняшних разработок, не могут похвастаться этим, и разработок, не могут похвастаться этим, и контрольная форма в некотором виде сегодня контрольная форма в некотором виде сегодня жизненно необходимажизненно необходима


Зачем нам нужна контрольная группа Зачем нам нужна контрольная группа СильверменСильвермен, 1985 – , 1985 – Эпидемия Эпидемия

ретрорентальной фиброплазии у детейретрорентальной фиброплазии у детей

Неконтролируемые исследования говорили, Неконтролируемые исследования говорили, что лечение адренокортикотропными что лечение адренокортикотропными гормонами было успешным на 75%гормонами было успешным на 75%

По завершению контролируемых испытаний По завершению контролируемых испытаний было обнаружено, что 75% детей выздоровели было обнаружено, что 75% детей выздоровели без лечениябез лечения

Выяснение настоящей причины эпидемии Выяснение настоящей причины эпидемии (кислород у недоношенных детей) было (кислород у недоношенных детей) было отложеноотложено


Зачем нам нужна контрольная группа Зачем нам нужна контрольная группа

Неконтролируемые исследования могут дать Неконтролируемые исследования могут дать искаженный взгляд на новую терапиюискаженный взгляд на новую терапию

Пациентам со временем может стать лучше, Пациентам со временем может стать лучше, даже без лечения – таким образом, даже без лечения – таким образом, необязательно улучшение зависит от лечениянеобязательно улучшение зависит от лечения

Пациенты, отобранные для лечения могут Пациенты, отобранные для лечения могут быть менее серьезно больны, чем те, кого не быть менее серьезно больны, чем те, кого не отобрали для лечения, из-за чего можно отобрали для лечения, из-за чего можно переоценить выгоды новой терапиипереоценить выгоды новой терапии

В основном, пациенты в клинических В основном, пациенты в клинических испытаниях проходят лечение лучше, чем те, испытаниях проходят лечение лучше, чем те, которые не участвуют в исследованиикоторые не участвуют в исследовании


Какая контрольная группаКакая контрольная группа? – ? – польза польза исторического и не рандомизированного исторического и не рандомизированного контроляконтроля

Контроль менее вероятно имеет четко Контроль менее вероятно имеет четко определенные критерии для определенные критерии для включения/исключениявключения/исключения

Тип пациентов, подходящих по критериям для Тип пациентов, подходящих по критериям для лечения и прогнозы могут со временем лечения и прогнозы могут со временем менятьсяменяться

Исследователи в прошлом выставляли Исследователи в прошлом выставляли больше ограничений в выборе пациентов для больше ограничений в выборе пациентов для исследования, нежели при лечении пациентов, исследования, нежели при лечении пациентов, то есть, выбирали лучших по сравнению с их то есть, выбирали лучших по сравнению с их обычной клинической практикойобычной клинической практикой

Характеристики пациентов Характеристики пациентов


Какая контрольная группаКакая контрольная группа? – ? – польза польза исторического и не рандомизированного исторического и не рандомизированного контроляконтроля

Качество записываемых данных может быть Качество записываемых данных может быть невысокимневысоким

Определения в ответах могут быть разными в Определения в ответах могут быть разными в зависимости от групп зависимости от групп ((например, конечная точка например, конечная точка вирусной нагрузкивирусной нагрузки))

Дополнительная поддержка в исследовании может Дополнительная поддержка в исследовании может быть лучше (например, поддержка по приверженности, быть лучше (например, поддержка по приверженности, поддержка в связи с токсичностью и др.) поддержка в связи с токсичностью и др.)

Экспериментальная среда Экспериментальная среда

Поэтому, контрольная и лечебная группа могут во многом Поэтому, контрольная и лечебная группа могут во многом отличаться, не касаясь лечения, следовательно различие в отличаться, не касаясь лечения, следовательно различие в результатах не может приписываться новому лечениюрезультатах не может приписываться новому лечению


Что такое рандомизацияЧто такое рандомизация?? Распределение пациентов по группам Распределение пациентов по группам

лечения производится методом лечения производится методом случайного случайного отбораотбора

Рандомизированные исследования имеют Рандомизированные исследования имеют более более эффективныйэффективный дизайн дизайн ((например, они например, они наиболее сильныенаиболее сильные) ) так как гарантируют так как гарантируют распределение любых факторов, которые распределение любых факторов, которые могут повлиять на результат, в равной могут повлиять на результат, в равной степени между группами лечениястепени между группами лечения

Это позволяет любое различие в ответе на Это позволяет любое различие в ответе на лечение соотнести с лечениемлечение соотнести с лечением

Устраняет воздействие известных и Устраняет воздействие известных и неизвестных смешанных факторовнеизвестных смешанных факторов


Почему необходимо рандомизировать Почему необходимо рандомизировать исследованияисследования

Нерандомизированные исследования могут Нерандомизированные исследования могут быть очень предвзятымибыть очень предвзятыми

Если в рамках исследования между группами Если в рамках исследования между группами наблюдаются систематические различия, все наблюдаются систематические различия, все различия в ответе на лечение не могут различия в ответе на лечение не могут обязательно быть приписаны к новому обязательно быть приписаны к новому лечениюлечению

Например, сравнение лечения в когортных Например, сравнение лечения в когортных исследованияхисследованиях


Когда можно проводить Когда можно проводить рандомизированное исследованиерандомизированное исследование

Новое лечение лучше стандарта

Новое лечение хуже стандарта

‘Равновесие’

У кого должно быть равновесие? У кого должно быть равновесие? - У докторов, набирающих пациентов У докторов, набирающих пациентов - У пациентов, участвующих в исследовании У пациентов, участвующих в исследовании

((это правда в реальностиэто правда в реальности?)?)


Другие выгоды рандомизации Другие выгоды рандомизации

Помогает с маскированием исследования Помогает с маскированием исследования ((позже увидитепозже увидите))

Предотвращает сознательную или Предотвращает сознательную или несознательную предвзятость в выборе, когда несознательную предвзятость в выборе, когда доктор может распределить более (или менее) доктор может распределить более (или менее) тяжелобольных пациентов в определенную тяжелобольных пациентов в определенную группу лечениягруппу лечения

Остерегайтесь любых подходов к Остерегайтесь любых подходов к рандомизации, где врачи могут устанавливать рандомизации, где врачи могут устанавливать распределение на лечение до входа в распределение на лечение до входа в исследование (например, систематическое исследование (например, систематическое распределение по дате рождения, другие распределение по дате рождения, другие виды распределения)виды распределения)


Отбор пациентов для исследования Отбор пациентов для исследования

Обсудите исследование с пациентом и оцените его пригодность

Получите информированное согласие

Формально введите пациента в исследование

Рандомизируйте


Другие выгоды рандомизации Другие выгоды рандомизации (продолжение) (продолжение)

ПримерПример: : Исследование Исследование антикоагулянтной антикоагулянтной терапии терапии ((РайтРайт 1948) 1948)

Пациенты по нечетным дням Пациенты по нечетным дням – – антикоагулянтыантикоагулянты Пациенты по четным дням Пациенты по четным дням – – плацебоплацебо

Антикоагулянтная терапия Антикоагулянтная терапия – n=589– n=589Плацебо Плацебо – n=442– n=442


Протокол Протокол

Обоснование, цели и задачи Дизайн исследования Отбор пациентов – критерии включения/исключения Графики лечения Мониторинг Регистрация, рандомизация и маскирование Методы оценки пациентов Согласие пациента Размер исследования Планы работы с отклонениями от протокола Планы по статистическому анализу Этические разрешения и административные вопросы

«Брошюра семинара» по исследованиям. Будет «Брошюра семинара» по исследованиям. Будет включать многое или все из включать многое или все из нижеперечисленного:нижеперечисленного:


Отбор пациентов для участия в Отбор пациентов для участия в исследовании исследовании Исследования должны иметь четкие критерии Исследования должны иметь четкие критерии

включения и исключения – ясные включения и исключения – ясные определения тех, кто может участвовать в определения тех, кто может участвовать в исследованииисследовании

Группы пациентов должны быть широко Группы пациентов должны быть широко репрезентативными и включать некоторые репрезентативными и включать некоторые группы пациентов, к кому исследование может группы пациентов, к кому исследование может относитьсяотноситься

НО НО – – пациенты для исследований не пациенты для исследований не обязательно должны быть рандомизированно обязательно должны быть рандомизированно отобранными из всех ВИЧ+ людей отобранными из всех ВИЧ+ людей ((вряд ли вряд ли может быть такой случай)может быть такой случай)


Оценка ответа – первичная конечная Оценка ответа – первичная конечная точкаточка В любом исследовании нам необходимо В любом исследовании нам необходимо

определить (желательно) единственную определить (желательно) единственную первичную конечную точку, которая первичную конечную точку, которая захватывает основные эффекты лечения на захватывает основные эффекты лечения на пациентапациента

Первичная конечная точка обычно связана с Первичная конечная точка обычно связана с эффективностьюэффективностью

Если результаты разных конечных точек Если результаты разных конечных точек неустойчивы, первичной конечной точкой неустойчивы, первичной конечной точкой будет та, на которой можно основывать будет та, на которой можно основывать любые решения о ценности препараталюбые решения о ценности препарата


Оценка конечных точек – вторичные Оценка конечных точек – вторичные конечные точкиконечные точки

В дополнение к первичным конечным точкам, В дополнение к первичным конечным точкам, мы можем также определить любое мы можем также определить любое количество вторичных конечных точекколичество вторичных конечных точек

Они часто относятся к токсичности или Они часто относятся к токсичности или качеству жизни, или могут измерять другие качеству жизни, или могут измерять другие показатели эффективности, не отражаемые показатели эффективности, не отражаемые первичными конечными точкамипервичными конечными точками


Определение конечных точек – пример Определение конечных точек – пример

Замещение абакавира для нуклеозидных Замещение абакавира для нуклеозидных аналогов у пациентов с липоатрофией ВИЧаналогов у пациентов с липоатрофией ВИЧ.. Карр и др. Карр и др. JAMA (2002); 288: 207-215. JAMA (2002); 288: 207-215.

Первичная конечная точка Первичная конечная точка ::Среднее изменение в жировой массе конечностей, измеряемое Среднее изменение в жировой массе конечностей, измеряемое Декса (Декса (DXADXA)) на 24 неделе на 24 неделе

Вторичные конечные точкиВторичные конечные точки::Нежелательные явления /Побочные эффектыНежелательные явления /Побочные эффектыАнтропометрия Антропометрия Общая и центральная жировая масса Общая и центральная жировая масса Биохимические,липидные и гликемические измеренияБиохимические,липидные и гликемические измеренияВирусная нагрузка Вирусная нагрузка Количество Количество CD4 CD4 Качество жизни Качество жизни


Определение конечной точки Определение конечной точки В большинстве исследований пациенты часто В большинстве исследований пациенты часто

проходят мониторинг проходят мониторинг ((например, каждые 4 например, каждые 4 недели после рандомизации) недели после рандомизации)

Заманчиво было бы сравнить лечение в Заманчиво было бы сравнить лечение в каждой точке – однако, это не рекомендуется, каждой точке – однако, это не рекомендуется, поскольку есть риск множественного поскольку есть риск множественного тестирования и того, что тесты не являются тестирования и того, что тесты не являются независимыминезависимыми

Таким образом, исследователи должны Таким образом, исследователи должны выбрать единственную точку для оценки выбрать единственную точку для оценки первичной конечной точки (например, 24 или первичной конечной точки (например, 24 или 48 недель)48 недель)

Лечение должно формально сравниваться Лечение должно формально сравниваться только в этой временной точкетолько в этой временной точке





Вторичные конечные точкиВторичные конечные точки::Нежелательные явления /Побочные эффектыНежелательные явления /Побочные эффектыАнтропометрия Антропометрия Общая и центральная жировая масса Общая и центральная жировая масса Биохимические,липидные и гликемические измеренияБиохимические,липидные и гликемические измеренияВирусная нагрузка Вирусная нагрузка Количество Количество CD4 CD4 Качество жизни Качество жизни


Клинические/суррогатные конечные Клинические/суррогатные конечные точки точки Мы обычно более заинтересованы в эффекте Мы обычно более заинтересованы в эффекте

нового лечения относительно клинического нового лечения относительно клинического результата (например, новые случаи СПИДа или результата (например, новые случаи СПИДа или смерть)смерть)

Однако, в настоящее время, испытания ВААРТ, Однако, в настоящее время, испытания ВААРТ, использующие клинические конечные точки использующие клинические конечные точки должны быть очень большими и должны должны быть очень большими и должны наблюдать пациентов очень долго для того, чтобы наблюдать пациентов очень долго для того, чтобы набрать достаточно сил для определения разницы набрать достаточно сил для определения разницы в режимах леченияв режимах лечения

Поэтому мы часто рассматриваем эффект режима Поэтому мы часто рассматриваем эффект режима лечения по суррогатной конечной точке (например, лечения по суррогатной конечной точке (например, изменение изменение CD4, CD4, РНК ВИЧ и т.д.) РНК ВИЧ и т.д.)


Суррогатные конечные точки Суррогатные конечные точки

““Лабораторные измерения или физические Лабораторные измерения или физические признаки, используемые для замещения признаки, используемые для замещения клинически значимой конечной точки, которая клинически значимой конечной точки, которая измеряет напрямую состояние пациента, его измеряет напрямую состояние пациента, его функциональность и выживаниефункциональность и выживание””

ТемплТемпл RJ. RJ. Мнение регулирующих органов относительно суррогатных Мнение регулирующих органов относительно суррогатных конечных точекконечных точек. . ВВ: : Ниммо ВСНиммо ВС,, Такер ГТ Такер ГТ, eds. , eds. Клинические измерения Клинические измерения в оценке препаратов. Нью-Йоркв оценке препаратов. Нью-Йорк, NY: , NY: Джон ВайлиДжон Вайли& & СыновьяСыновья Inc. 1995. Inc. 1995.


Суррогатные конечные точки Суррогатные конечные точки ((продолжение)продолжение)Для того, чтобы лабораторные маркеры были Для того, чтобы лабораторные маркеры были хорошей суррогатной конечной точкой для хорошей суррогатной конечной точкой для клинического результата, они должны клинического результата, они должны удовлетворять двум критериям:удовлетворять двум критериям:

Суррогат должен отражать, что находится на Суррогат должен отражать, что находится на причинно-причинно-следственном пути следственном пути процесса болезнипроцесса болезни

Весь эффект вмешательства на клинический результат Весь эффект вмешательства на клинический результат должен отражаться в изменениях суррогатадолжен отражаться в изменениях суррогата

ЛечениеЛечениеИзмененияИзмененияв суррогате в суррогате

УлучшенныйУлучшенныйклинический результатклинический результат


Суррогатные конечные точки Суррогатные конечные точки ((продолжениепродолжение)) Количество Количество CD4 CD4 до начала ВААРТ было до начала ВААРТ было

установлено, как надежная суррогатная установлено, как надежная суррогатная конечная точка для СПИДа/смертиконечная точка для СПИДа/смерти

Большинство испытаний сейчас используют Большинство испытаний сейчас используют РНК ВИЧ, как суррогатную конечную точку РНК ВИЧ, как суррогатную конечную точку (например, вирусная нагрузка (например, вирусная нагрузка <50 <50 копийкопий//млмл))

НО – не весь эффект лечения (например, НО – не весь эффект лечения (например, токсичность) могут проявляться через токсичность) могут проявляться через изменение количества изменение количества CD4 CD4 или уровень РНК или уровень РНК ВИЧВИЧ

Многие комбинации имеют похожую Многие комбинации имеют похожую вирусологическую эффективность – другие вирусологическую эффективность – другие результаты могут быть сейчас более важнымирезультаты могут быть сейчас более важными





Вторичные конечные точкиВторичные конечные точки::Нежелательные явления /Побочные эффектыНежелательные явления /Побочные эффектыАнтропометрия Антропометрия Общая и центральная жировая масса Общая и центральная жировая масса Биохимические,липидные и гликемические измеренияБиохимические,липидные и гликемические измеренияВирусная нагрузка Вирусная нагрузка Количество Количество CD4 CD4 Качество жизниКачество жизни


‘‘Нарушение протоколов Нарушение протоколов ’’

Пациенты, не отвечающие критериямПациенты, не отвечающие критериям – – могут могут быть набраны по ошибке быть набраны по ошибке

Не приверженныеНе приверженные – – могут забывать могут забывать принимать некоторые или все препараты, принимать некоторые или все препараты, могут пропускать визиты, принимать другие могут пропускать визиты, принимать другие препаратыпрепараты

Уход пациентовУход пациентов – – не переносят препараты, не переносят препараты, могут переключиться на другое лечениемогут переключиться на другое лечение

По ряду причин, пациенты, включенные и По ряду причин, пациенты, включенные и рандомизированные в исследовании могут не рандомизированные в исследовании могут не «вести себя» так, как написано в протоколе«вести себя» так, как написано в протоколе

ВОПРОС: как с этим быть в рамках любого ВОПРОС: как с этим быть в рамках любого анализа? анализа?


Анализ по пациентам, прошедшим Анализ по пациентам, прошедшим рандомизацию (ППР) рандомизацию (ППР)

Все пациенты, рандомизированные на лечение, Все пациенты, рандомизированные на лечение, должны быть включены в анализ в группах, к должны быть включены в анализ в группах, к которым они рандомизированыкоторым они рандомизированы


Анализ по пациентам, прошедшим Анализ по пациентам, прошедшим рандомизацию (ППР)рандомизацию (ППР)

Обеспечивает измерение эффекта лечения Обеспечивает измерение эффекта лечения в реальной жизнив реальной жизни

Единственная непредвзятая оценка Единственная непредвзятая оценка эффекта леченияэффекта лечения

Большинство крупных журналов требуют Большинство крупных журналов требуют анализ по ППР анализ по ППР

Все презентации должны включать анализ Все презентации должны включать анализ по ППР, как первичный анализ за по ППР, как первичный анализ за исключением случаев, когда есть очень исключением случаев, когда есть очень серьезные основания не делать этогосерьезные основания не делать этого


Анализ на леченииАнализ на лечении

Включает только тех пациентов, которые Включает только тех пациентов, которые завершили полный курс лечения, к которому завершили полный курс лечения, к которому были рандомизированы были рандомизированы


Анализ на лечении Анализ на лечении

Предполагается, что показывает Предполагается, что показывает оптимальный эффект лечения, когда оптимальный эффект лечения, когда применяется именно так, как назначеноприменяется именно так, как назначено

Однако, имеет потенциал для очень Однако, имеет потенциал для очень предвзятых оценок эффектов лечения, предвзятых оценок эффектов лечения, поскольку те, у кого будут наихудшие поскольку те, у кого будут наихудшие показатели скорее всего будут теми, кто показатели скорее всего будут теми, кто выпадет из лечения/переключится на выпадет из лечения/переключится на другое лечениедругое лечение

Подход даст слишком положительную Подход даст слишком положительную оценку эффекта нового леченияоценку эффекта нового лечения


Анализ на лечении - пример Анализ на лечении - пример

РКИРКИ с первичной конечной точкой с первичной конечной точкой вирусологической неудачи на 48 неделе. вирусологической неудачи на 48 неделе. Пациентам можно переключаться на другую Пациентам можно переключаться на другую терапию, если случилась неудачатерапию, если случилась неудача. .

1

2

3

4

5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Weeks after randomisation

Pat

ient

num

ber

СМЕНИЛИ СМЕНИЛИ ЛЕЧЕНИЕЛЕЧЕНИЕ




Вирусная нагрузкаВирусная нагрузка > 50 > 50 копийкопий//млмл

Вирусная нагрузкаВирусная нагрузка<< 50 50 копий/мл копий/мл


Анализ на лечении - пример Анализ на лечении - пример

РКИРКИ с первичной конечной точкой с первичной конечной точкой вирусологической неудачи на 48 неделе. вирусологической неудачи на 48 неделе. Пациентам можно переключаться на другую Пациентам можно переключаться на другую терапию, если случилась неудачатерапию, если случилась неудача. .





Вирусная нагрузка Вирусная нагрузка > 50 > 50 копийкопий//млмл

Вирусная нагрузка Вирусная нагрузка << 50 50 копийкопий//млмл

Первичная Первичная конечная точка конечная точка на 48 неделена 48 неделе = = 1/1 (100%)1/1 (100%)


Анализ на лечении Анализ на лечении Остающиеся на рандомизированном Остающиеся на рандомизированном

лечении на 48 неделе будут, по лечении на 48 неделе будут, по определению, теми, кто не испытал определению, теми, кто не испытал вирусологической неудачивирусологической неудачи

Любой, у кого случится вирусологическая Любой, у кого случится вирусологическая неудача до 48 недели сменит лечение и неудача до 48 недели сменит лечение и будет исключен из числа участниковбудет исключен из числа участников

Первичный курс событий всегда будет Первичный курс событий всегда будет близок к близок к 100% (100% (в зависимости от того, как в зависимости от того, как быстро сменилось лечение после быстро сменилось лечение после вирусологической неудачивирусологической неудачи))

ПО ЭТОЙ ПРИЧИНЕ АНАЛИЗ НА ЛЕЧЕНИИ ПО ЭТОЙ ПРИЧИНЕ АНАЛИЗ НА ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОЛЖЕН ИСПОЛЬЗОВАТЬСЯ ДЛЯ НЕ ДОЛЖЕН ИСПОЛЬЗОВАТЬСЯ ДЛЯ ПЕРВИЧНОГО АНАЛИЗА ИССЛЕДОВАНИЯПЕРВИЧНОГО АНАЛИЗА ИССЛЕДОВАНИЯ


Проблемы анализа по ППР с Проблемы анализа по ППР с суррогатными конечными точкамисуррогатными конечными точками Если пациенты не доступны для Если пациенты не доступны для

сопровождения или выпадают из сопровождения или выпадают из исследования, вряд ли они будут приходить исследования, вряд ли они будут приходить на регулярное обследование и анализ кровина регулярное обследование и анализ крови

Хотя возможно получить информацию по Хотя возможно получить информацию по клиническим конечным точкам из других клиническим конечным точкам из других источников, информация о количестве источников, информация о количестве CD4 CD4 или уровнях РНК ВИЧ может быть или уровнях РНК ВИЧ может быть недоступна недоступна

Где не хватает данных, там сложно Где не хватает данных, там сложно проводить анализ по ППР, в котором все проводить анализ по ППР, в котором все пациенты включаются в анализпациенты включаются в анализ


Альтернативные методы анализов на выборке Альтернативные методы анализов на выборке ППР (пациенты, прошедшие рандомизацию)ППР (пациенты, прошедшие рандомизацию)

ППР, Данные отсутствуют (О) = Неудача (Н) (ППР О = ППР, Данные отсутствуют (О) = Неудача (Н) (ППР О = Н) Н)

Все отсутствующие данные в анализе Все отсутствующие данные в анализе рассматриваются как «неудача» вне зависимости от рассматриваются как «неудача» вне зависимости от последнего значения – при таком подходе все последнего значения – при таком подходе все пациенты включаются в знаменатель. Таким пациенты включаются в знаменатель. Таким образом, мы получаем наиболее пессимистичную образом, мы получаем наиболее пессимистичную картину в отношении нового лечения. картину в отношении нового лечения.

В тех случаях, когда данные о суррогатных В тех случаях, когда данные о суррогатных маркерах отсутствуют, предлагается маркерах отсутствуют, предлагается использовать ряд альтернативных стратегий:использовать ряд альтернативных стратегий:



Перенос данных последнего наблюдения ППР (ПДПН, Перенос данных последнего наблюдения ППР (ПДПН, или LOCF) или LOCF)

В анализе используются данные последнего наблюдения для В анализе используются данные последнего наблюдения для каждого пациента (вне зависимости от того, за какое время до каждого пациента (вне зависимости от того, за какое время до конечного показателя они были получены). Этот анализ конечного показателя они были получены). Этот анализ считается анализом ППР, поскольку все пациенты включаются в считается анализом ППР, поскольку все пациенты включаются в знаменатель. Впрочем, он не очень популярен среди знаменатель. Впрочем, он не очень популярен среди регулирующих органов (н-р, Управление по контролю за регулирующих органов (н-р, Управление по контролю за продуктами и лекарствами FDA)продуктами и лекарствами FDA)




ППР, Данные отсутствуют (О) = ИсключеныППР, Данные отсутствуют (О) = Исключены

Все пациенты, для которых отсутствуют Все пациенты, для которых отсутствуют суррогатные значения, исключаются из суррогатные значения, исключаются из анализа. Это НЕ считается анализом ППР, анализа. Это НЕ считается анализом ППР, поскольку в знаменатель не включены все поскольку в знаменатель не включены все пациенты, набранные для проведения пациенты, набранные для проведения исследования. По сути, это исследования. По сути, это анализ на анализ на лечениилечении



Примеры различных подходов Примеры различных подходов

Основной конечный показатель

Вирусная нагрузка > 50 копий/млВирусная нагрузка > 50 копий/млВирусная нагрузка Вирусная нагрузка << 50 копий/мл 50 копий/мл





Респондер:Респондер:На лечении/На лечении/

ППР отсутствуютППР отсутствуют=исключены=исключены

111111----00----11--0011----11--11--1100

Процент респондеровПроцент респондеров =8/11=8/11

= 73%= 73%





Респондер:Респондер:ППР отсутствуютППР отсутствуют

=неудача=неудача

1111110000000000110000110000110011001100

Процент респондеровПроцент респондеров = 8/20= 8/20

= 40%= 40%





Респондер:Респондер:ППР отсутствуютППР отсутствуют

=ПДПН=ПДПН

1111110011000011111100110000110011001100

Процент респондеровПроцент респондеров = 11/20= 11/20

= 55%= 55%


Примеры различных подходов - Примеры различных подходов - заключениезаключение

ПодходПодход Процент респондеровПроцент респондеров

На лечении/На лечении/ППР отсутствуют = исключеныППР отсутствуют = исключены 73% 73%

ППР отсутствуют = неудачаППР отсутствуют = неудача 40%40%

ППР отсутствуют = ПДПНППР отсутствуют = ПДПН 55% 55%


Анализы подгруппАнализы подгрупп Зачастую исследователи стремятся провести анализ Зачастую исследователи стремятся провести анализ

эффекта схемы терапии в анализируемых эффекта схемы терапии в анализируемых подгруппахподгруппах

Например, можно проанализировать эффект схемы Например, можно проанализировать эффект схемы лечения в следующих группах: лечения в следующих группах:

- мужчины/женщины - мужчины/женщины - Низкая/высокая вирусная нагрузка в начале - Низкая/высокая вирусная нагрузка в начале исследованияисследования- Низкий/высокий уровень клеток CD4 в начале - Низкий/высокий уровень клеток CD4 в начале исследования исследования - Без опыта приема АРВ (наивные)/имеющие опыт - Без опыта приема АРВ (наивные)/имеющие опыт приема АРВ в начале исследованияприема АРВ в начале исследования


Анализы подгруппАнализы подгрупп

Существует ряд нюансов, которые нужно учитывать Существует ряд нюансов, которые нужно учитывать при выполнении большого количества анализов при выполнении большого количества анализов подгрупп.подгрупп.

В частности, это проблема многократных испытаний В частности, это проблема многократных испытаний (т.е. (т.е. результатырезультаты некоторых сравнений с большой долей некоторых сравнений с большой долей вероятности будут получены случайно)вероятности будут получены случайно)

Несмотря на то, что само исследование будет иметь Несмотря на то, что само исследование будет иметь достаточную статистическую мощность для достаточную статистическую мощность для выявления различий, подгруппы зачастую будут выявления различий, подгруппы зачастую будут основаны на слишком маленькой выборке, и их основаны на слишком маленькой выборке, и их статистическая мощность будет слишком мала. статистическая мощность будет слишком мала.


Анализы подгруппы - пример 1Анализы подгруппы - пример 1

МужчиныМужчины ЖенщиныЖенщины ИтогоИтого

AA BB AA BB AA BB

Кол-во Кол-во пациентов пациентов

110110 106106 2828 3030 138138 136136

Количество (%) Количество (%) респондеровреспондеров

77 (70%)77 (70%) 90 (85%)90 (85%) 20 (71%)20 (71%) 25 (83%)25 (83%) 97 (70%)97 (70%) 115 (85%)115 (85%)

Р-значение Р-значение

(A в сравнении (A в сравнении с B)с B)

0,010,01 0,440,44 0,0070,007

Несмотря на то, что различия схем лечения А и В схожи Несмотря на то, что различия схем лечения А и В схожи у мужчин и женщин, этот результат не является у мужчин и женщин, этот результат не является статистически значимым, поскольку количество женщин статистически значимым, поскольку количество женщин в исследовании слишком мало. в исследовании слишком мало. Это Это не является доказательством тогоне является доказательством того, что схема В неэффективна для женщин., что схема В неэффективна для женщин.


Анализы подгруппы - пример 2Анализы подгруппы - пример 2

МужчиныМужчины ЖенщиныЖенщины ИтогоИтого

AA BB AA BB AA BB

Кол-во Кол-во пациентов пациентов

110110 106106 2828 3030 138138 136136

Количество (%) Количество (%) респондеровреспондеров

77 (70%)77 (70%) 86 (81%)86 (81%) 20 (71%)20 (71%) 29 (97%)29 (97%) 97 (70%)97 (70%) 115 (85%)115 (85%)

Р-значение Р-значение

(A в сравнении (A в сравнении с B)с B)

0,080,08 0,010,01 0,0070,007

Несмотря на то, что схема лечения В в этом примере кажется Несмотря на то, что схема лечения В в этом примере кажется более эффективной для женщин, нежели для мужчин, более эффективной для женщин, нежели для мужчин, формальная проверка соотношения между полом и группой формальная проверка соотношения между полом и группой лечения (р=0,11) показывает, что эти результаты, скорее, лечения (р=0,11) показывает, что эти результаты, скорее, всего, были получены в результаты случая.всего, были получены в результаты случая.


Анализы подгруппАнализы подгрупп

Если исследователи полагают, что проведение Если исследователи полагают, что проведение анализов подгрупп является важным для анализов подгрупп является важным для исследования, то необходимо исследования, то необходимо априориаприори указывать в указывать в протоколе исследования проводимые анализы протоколе исследования проводимые анализы подгрупп.подгрупп.

Исследование должно быть достаточно большим Исследование должно быть достаточно большим для того, чтобы результаты анализов подгрупп для того, чтобы результаты анализов подгрупп имели статистическую значимость.имели статистическую значимость.

Доказательства эффекта лечения в подгруппе Доказательства эффекта лечения в подгруппе должны основываться не на сравнении р-значений в должны основываться не на сравнении р-значений в отдельных подгруппах, а на формальных проверках отдельных подгруппах, а на формальных проверках соотношениясоотношения интересующих нас факторов. интересующих нас факторов.


Промежуточные анализыПромежуточные анализы

В любом исследовании может возникнуть ситуация, В любом исследовании может возникнуть ситуация, когда одна схема лечения оказывается существенно когда одна схема лечения оказывается существенно хуже, чем другие (например, она может быть гораздо хуже, чем другие (например, она может быть гораздо менее эффективной или более токсичной) менее эффективной или более токсичной)

В этом случае будет неэтично продолжать В этом случае будет неэтично продолжать подвергать пациентов риску опасных побочных подвергать пациентов риску опасных побочных эффектов или неэффективного лечения. эффектов или неэффективного лечения.

Можно запланировать один или несколько Можно запланировать один или несколько промежуточных анализов в заранее определенные промежуточных анализов в заранее определенные периоды времени для мониторинга исследования периоды времени для мониторинга исследования


Промежуточные анализыПромежуточные анализы

Тем не менее, всегда существует вероятность того, что Тем не менее, всегда существует вероятность того, что первоначальные результаты будут получены случайно, первоначальные результаты будут получены случайно, особенно если речь идет о небольшой группе пациентов особенно если речь идет о небольшой группе пациентов

При продолжении исследования выявленные признаки При продолжении исследования выявленные признаки могут исчезнуть могут исчезнуть

Решение о прекращении исследования на основании Решение о прекращении исследования на основании результатов промежуточных анализов должно быть результатов промежуточных анализов должно быть всегда очень взвешенным всегда очень взвешенным

Обычно рекомендуется прекращать исследование на Обычно рекомендуется прекращать исследование на основании результатов промежуточных анализов основании результатов промежуточных анализов только в том случае, если свидетельства о различиях только в том случае, если свидетельства о различиях между испытуемыми схемами очень велики (например, между испытуемыми схемами очень велики (например, р<0,0001) р<0,0001)


Промежуточные анализы – роль Промежуточные анализы – роль Комиссии по безопасности данных и Комиссии по безопасности данных и мониторингу мониторингу

При необходимости можно собрать Комиссию по безопасности При необходимости можно собрать Комиссию по безопасности данных и мониторингуданных и мониторингу

В комиссию входит ряд независимых «экспертов» в данной В комиссию входит ряд независимых «экспертов» в данной области, и, как правильно, эксперт в области статистикиобласти, и, как правильно, эксперт в области статистики

Комиссия оценивает безопасность данных на регулярной основе Комиссия оценивает безопасность данных на регулярной основе (эта информация обычно не является маскированной) и (эта информация обычно не является маскированной) и предоставляет отчет Руководящему комитету исследования. предоставляет отчет Руководящему комитету исследования.

Комиссия при необходимости может принять решение о Комиссия при необходимости может принять решение о преждевременном прекращении исследованияпреждевременном прекращении исследования


Промежуточные анализы (продолжение)Промежуточные анализы (продолжение)

Если результаты промежуточных анализов показывают Если результаты промежуточных анализов показывают превосходство одного их исследуемых объектов, однако превосходство одного их исследуемых объектов, однако Комиссия не рекомендует прекращение исследования, то в этом Комиссия не рекомендует прекращение исследования, то в этом случае публикация результатов может явиться препятствием для случае публикация результатов может явиться препятствием для

успешного завершения исследования успешного завершения исследования Пациенты, уже прошедшие рандомизацию, Пациенты, уже прошедшие рандомизацию,

могут переключиться на более эффективное могут переключиться на более эффективное лечение, и при этом процент выпавших из лечение, и при этом процент выпавших из исследования возрастетисследования возрастет

Новые пациенты не захотят участвовать в Новые пациенты не захотят участвовать в исследовании, если они будут знать, что исследовании, если они будут знать, что получаемое ими лечение менее эффективно. получаемое ими лечение менее эффективно.


Промежуточные анализы (продолжение)Промежуточные анализы (продолжение)

Если требуется опубликовать данные Если требуется опубликовать данные промежуточных анализов, важно либо сохранить промежуточных анализов, важно либо сохранить исследование «слепым», либо не презентовать исследование «слепым», либо не презентовать результаты для каждой группы в отдельности. результаты для каждой группы в отдельности.

В некоторых случаях, даже маскированные или В некоторых случаях, даже маскированные или смешанные данные могут указывать на смешанные данные могут указывать на эффективность нового препарата/комбинации эффективность нового препарата/комбинации препаратов (н-р, в плацебо-контролируемом препаратов (н-р, в плацебо-контролируемом испытании)испытании)

В этом случае не следует публиковать результаты, В этом случае не следует публиковать результаты, касающиеся основного конечного показателя касающиеся основного конечного показателя исследования (даже маскированные или исследования (даже маскированные или комбинированные) комбинированные)


Испытания на превосходствоИспытания на превосходство

В стандартном исследовании мы обычно В стандартном исследовании мы обычно проводим испытания на предмет сравнения проводим испытания на предмет сравнения гипотезы о том, что различий между гипотезы о том, что различий между вариантами лечения не существует, и вариантами лечения не существует, и гипотезы о том, что различия между гипотезы о том, что различия между вариантами лечения существуют. вариантами лечения существуют.

Важно отметить, что направление различий Важно отметить, что направление различий не определено заранее (т.е., препарат А не определено заранее (т.е., препарат А может быть хуже или лучше препарата В)может быть хуже или лучше препарата В)

Это называется Это называется испытанием на испытанием на превосходствопревосходство, хотя мы и не указываем, , хотя мы и не указываем, какой препарат имеет превосходствокакой препарат имеет превосходство


Испытание на эквивалентностьИспытание на эквивалентность

Иногда нам просто нужно установить, что два Иногда нам просто нужно установить, что два препарата являются эквивалентнымипрепарата являются эквивалентными

Это нужно обычно в тех случаях, когда на Это нужно обычно в тех случаях, когда на рынке появляется препарат с примерно тем рынке появляется препарат с примерно тем же эффектом, однако он может быть менее же эффектом, однако он может быть менее токсичным или более дешевым или простым токсичным или более дешевым или простым в применениив применении

В исследованиях, которые должны показать В исследованиях, которые должны показать эквивалентность, делаются другие акценты эквивалентность, делаются другие акценты по сравнению с испытаниями на по сравнению с испытаниями на превосходство превосходство


Испытания на превосходство – эффект Испытания на превосходство – эффект увеличения выборкиувеличения выборки

Раз

лич

ие в

про

цен

тном

соо

тнош

ении

Незначимое различие,но большая неопределенность Схожее различие, но значимое

вследствие увеличения статистической мощности

Более эффективно

Менее эффективно


Испытание на эквивалентность Испытание на эквивалентность (продолжение)(продолжение)

При выполнении испытаний на эквивалентность мы в При выполнении испытаний на эквивалентность мы в большей степени фокусируемся на интервалах большей степени фокусируемся на интервалах доверия для эффекта лечения доверия для эффекта лечения

Интервал доверия должен быть узким для того, чтобы Интервал доверия должен быть узким для того, чтобы исключить даже небольшое различие исключить даже небольшое различие

Для этого нам обычно требуется более крупная Для этого нам обычно требуется более крупная выборка, нежели в тех случаях, когда нам нужно выборка, нежели в тех случаях, когда нам нужно показать превосходство одного из препаратов над показать превосходство одного из препаратов над другимдругим

Необходимо Необходимо априориаприори определить, что считается определить, что считается «эквивалентным» «эквивалентным»


Пример - различие в процентном соотношении не Пример - различие в процентном соотношении не определяется через 24 недели с интервалом определяется через 24 недели с интервалом доверия (схема А в сравнении со схемой В) доверия (схема А в сравнении со схемой В)

Раз

лич

ие в

про

цен

тном

соо

тнош

ении

Незначимое различие,но большая неопределенность

Незначимое различие но меньшая неопределенность

ДИАПАЗОН ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ


Испытания на эквивалентность Испытания на эквивалентность (продолжение)(продолжение) Необходимость установить максимальный диапазон, в Необходимость установить максимальный диапазон, в

пределах которого два лечения могут отличаться при пределах которого два лечения могут отличаться при том, что они считаются эквивалентными.том, что они считаются эквивалентными.

Если верхняя (или нижняя) граница интервала доверия Если верхняя (или нижняя) граница интервала доверия эффекта лечения не превышает данное значение, то эффекта лечения не превышает данное значение, то два препарата считаются эквивалентнымидва препарата считаются эквивалентными

Размер выборки определяется с учетом того, чтобы Размер выборки определяется с учетом того, чтобы интервал доверия эффекта лечения был узкиминтервал доверия эффекта лечения был узким

Обычно в этом случае выборка должна быть в два Обычно в этом случае выборка должна быть в два раза больше, нежели в случае испытания на раза больше, нежели в случае испытания на неэквивалентностьнеэквивалентность


Испытания на отсутствие превосходстваИспытания на отсутствие превосходства

По сути схожи с испытаниями на эквивалентностьПо сути схожи с испытаниями на эквивалентность

Новый препарат может быть немного менее Новый препарат может быть немного менее эффективным, чем уже существующий, но, вместе с эффективным, чем уже существующий, но, вместе с тем, он может обладать дополнительными тем, он может обладать дополнительными преимуществами (простота применения, меньшая преимуществами (простота применения, меньшая токсичность)токсичность)

Необходимо показать, что эффект нового лечения не Необходимо показать, что эффект нового лечения не ниже заранее установленного ниже заранее установленного предела отсутствия предела отсутствия превосходствапревосходства

Интервалы доверия опять же должны быть узкими, а Интервалы доверия опять же должны быть узкими, а выборка больше, чем в случае с испытанием на выборка больше, чем в случае с испытанием на превосходство превосходство


Пример - различие в процентном соотношении не Пример - различие в процентном соотношении не определяется через 24 недели с интервалом определяется через 24 недели с интервалом доверия (схема лечения А в сравнении со схемой доверия (схема лечения А в сравнении со схемой лечения В) лечения В)

Раз

лич

ие в

про

цен

тном

соо

тнош

ении

Более эффективно

Менее эффективно

ПРЕПАРАТ МЕНЕЕ ЭФФЕКТИВЕН

ПРЕВОСХОДСТВО ОТСУТСТВУЕТ


Групповая работаГрупповая работа

Documents

Что такое клиническое испытание?