十三章 癌细胞

13.1 ．癌细胞的基本知识

13.1.1 ．癌的类型 癌的类群 良性， 恶性 ,

（ 1 ）癌（ Carcinoma ）Carcinomas 起源于上皮细胞，是最主要的类型，占所有癌症类型的 80-90% 左右。如 来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌， （ 2 ）腺癌 (Adenocarcinoma)来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌 ，如胰腺癌和飞腺癌；（ 3 ）肉瘤（ Sarcoma ）从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、软骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤称为肉瘤。

（ 4 ）淋巴瘤 (lymphoma) 和白血病 (leukemia), 是由淋巴和血液产生的癌，白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。白血病中，淋巴细胞不能正确成熟，在骨髓和血液中大量增殖，包括急性和慢性，最常见的类型是急性淋巴性白血病 (ALL) ，还有其他较少见的亚型，全归入急性非淋巴性白血病 (ANLL) ， 其中包括急性髓性白血病 (AML).

（ 5 ） Myelomas( 骨髓瘤）是一类特殊的白血细胞癌，浆细胞（成熟的 B 淋巴细胞）发生恶性变，开始过度增殖，并产生过量但却无效的异常免疫球蛋白。

癌细胞

13.1.2 癌细胞的基本特点

• 失去生长控制1. 在没有促进生长的信号下或在有抑制信号的条件下

生长和繁殖；2. 失去单层生长的特点（没有接触抑制）；3. 可以自分泌• 癌细胞脱分化• 避免程序性死亡 • 癌细胞的形态和化学变化 1) 表面蛋白减少和失去间隙连接：会影响细胞的

黏附和运动 2) 核的变化：染色体非整倍性改变 3) 产生特殊的酶 . 如端粒酶

13.1.3. 血管生成（ Angiogenesis ） 和转移（ Metastasis ）

• 血管生成 肿瘤生长需要营养和氧 , 血管生成是肿瘤生

长必须的步骤

• 转移 通过血液循环转移通过淋巴系统转移

癌细胞的自分泌生长刺激

13.2.1. 肿瘤发展的阶段

• 增生 (Hyperplasia ） • 异常 （ Dysplasia)

• 原位肿瘤（ Carcinoma in situ- ） • 恶性肿瘤 (Malignant tumors)

癌细胞转移

13.2.1 癌的起因 外因 致癌物（ carcinogens ）或称诱变剂（ mutagen)

化学致癌物（直接诱变剂，间接诱变剂 癌促进剂）

物理致癌：辐射（中子、 gama 射线，UV ）

生物致癌（肿瘤病毒 , DNA RNA 病毒）

内因 体液因素 （激素）

免疫因素

遗传因素

慢性炎症

氧自由基（反应性氧中间物 RO

I ; 或反应 性氧离子 ROS)

化学致癌物

13.3 肿瘤发生遗传学

肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因◆ 肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)

◆癌基因 (oncogene)●细胞癌基因●病毒癌基因◆原癌基因（ proto-oncogene ）

原癌基因主要有

• ① The extracellular signaling molecules, • ② The membrane receptors for the signal molecules(e.g.

HER-2/neu (erbB-2), • ③ The growth factor receptor, • ④ The signal-transduction proteins(e.g. ras and src), • ⑤ The transcription factors in the nucleus(e.g. myc), • ⑥ The enzymes that function in DNA replication (for exa

mple, hTERT). • ⑦ The genes that resist apoptosis and promote survival,

e.g.Bcl-2, a membrane associated protein that functions to prevent apoptosis

gain-of-function 突变 : 原癌基因突变称癌基因 癌基因：• Growth factors• Growth factor receptors• Signal tranductors• Nuclear transcription factors.• Cell cycle regulators• Apoptotic resistant factors

原癌基因与癌发生

癌基因转化

抑癌基因主要有

① Intracellular proteins that regulate or restrain cell cycle (e.g.p16 and Rb) ② Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g.TGF) ③ Checkpoint-control proteins that arrest the cell cycle if DNA is damaged or chromosomes are abnormal (e.g.p53) ④ Proteins that promote apoptosis ⑤ Enzymes that participate in DNA repair(e.g.BRCA)

肿瘤抑制基因与癌变◆ RB 基因是成视网膜细胞瘤易感基因，RB 基因转录产物约 4.7kb ，表达产物为 928 个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约 105kDa ，称为 P105-RB 。

◆ 一般认为 RB 蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用，脱磷酸化的 RB 具有抑制细胞增殖的活性，是 RB 的活性形式。

肿瘤抑制基因与原癌基因突变对细胞的影响

p53 概述

• P53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为 53kDa 的磷酸化蛋白质，命名为 P53 。•抑癌基因 , 存在于 17 号染色体的短臂上 • 编码蛋白： 393 氨基酸• 在细胞的活动过程扮演重要的角色，如作为转录因子• 在大多数肿瘤中失活，原因： TP53 基因突变，或病毒蛋白或其他蛋白结合到 P53 蛋白上

p53 发现历史

• 1979 发现• 1983 定义为癌基因• 1988 把野生类型定义为抑癌基因• 1989 发现了肿瘤中存在 p53 突变• 1999 文献描述了 10000 例突变• 2001 描述了大于 16000 例突变

p53 ：多种压力形式的感受器

p53 功能

• DNA损伤时，在G1->S期捕获细胞

• 调节细胞凋亡

p53 突变

• 突变概况

• 突变统计

• p53 体细胞突变发生再大部分散发肿瘤中，频率从 20% 到 60%；• p53 突变也可以通过遗传传递给下一代，表现出易患多种癌症，如 Li-Fraumeni 综合症 (LFS)；• 目前已发现 1700 多种不同的突变种类。

突变概况

突变统计

•突变集中于 4 － 9外显子

•在肿瘤中有很高的突变频率（20-60％）

•CpG区域经常发生突变, 以GC－TA最多

•存在发生频率很高的突变，称为热点突变

不同肿瘤中 p53 的突变

不同肿瘤中 p53 的突变

最常见的 p53 突变

P53 与肿瘤发生

引起遗传改变的方式

• 1) DNA 点突变 DNA point mutations

• 2) DNA 大片段改变 Alterations of larger amounts of DNA

• ① 染色体转位 Translocations.

• ②染色体倒位 Inversions

• ③ 重复 / 缺失 Duplications/Deletions.

• ④ 非整倍型变化 Aneuploidy.

leukemia

肿瘤基因的其他改变• 基因扩增• 抑癌基因的杂合性丢失 (LOH)

原癌基因激活成癌基因

结肠癌恶性转变的多

步发展过程

病毒癌基因与癌的诱发

◆ 细胞癌基因 (cellular oncogene ， c-on

c)

由细胞原癌基因突变而来；◆病毒癌基因 (viral oncogene ， v-onc)

大约已经鉴定了 100 多种不同的癌基因 ， 它们中的大多数属于 RNA肿瘤病毒基因 组中的基因。

RNA 肿瘤病毒癌基因起源的假说模型

13.4 肿瘤的表观遗传学改变

DNA 甲基化 DNA 的某些碱基加上额外的甲基 (-CH3) ，通常在

CpG岛的 C 上， 大约一半的基因的启动子区和第一个外显子区存在 CpG岛。

DNA 甲基化与特定区域的基因失活有关。 在肿瘤细胞中基因组的甲基化图谱通常有很大变化 .

存在低甲基化（ hypomethylation ）和超甲基化现象。

组蛋白乙酰化 指组蛋白被乙酰基修饰 (-CH3CHO) ，乙酰化导致 DNA 与组蛋白相互作用松弛，从而使基因表达增加。　

该过程是一个可逆的过程，被两种酶修饰，组蛋白乙酰化转移酶 (HATs), 和组蛋白去乙酰酶 (HDACs). 这两种酶的活性影响到组蛋白乙酰化水平，从而与肿瘤的发生有关。

13. 5. 癌细胞中基因表达谱的异常改变

由于癌细胞具有异质性，不同类型的癌细胞甚至同一类型不同个体的癌中，基因表达谱不同，而表达谱与特定个体的肿瘤发生相关，这些诧异表达的基因可以作为潜在的诊断靶或药靶。

13.6 肿瘤诊断与检测

• (1) 影像技术• (2) Tumor bioma 肿瘤诊断靶• (3) 癌的早期诊断1) 蛋白靶标检测2) RNA 水平的表达谱检测3) 遗传检测

13.7 肿瘤治疗

(1)传统治疗：手术切除，化疗，放疗(2) 肿瘤治疗的新策略1) 免疫治疗 (Passive immunotherapy,active

immunotherapy)

2) 基因治疗3) 癌基因活性的抑制4) 阻止血管生成（ VEGF, thrombospondin)

易瑞沙等靶向药物疗效的靶标分型 易瑞沙和塔西法是特异性的表皮生长因子受体

（ EGFR ）酪氨酸激酶抑制剂，因而这类药物的靶标为 EGFR 。在 NSCLC 中， EGFR 主要表达在鳞癌（阳性率约 80％）和一部分腺癌（阳性率30％－ 50％），其中鳞癌多见于男性和吸烟者，但临床研究显示，易瑞沙和塔西法的受益人群主要是女性、腺癌和非吸烟者。因此，癌细胞表面EGFR阳性表达并不预示治疗有效

• EGFR外显子 19 和 21 基因突变具有直接诱发细胞癌变的作用。

• 美国学者 Riely等进一步比较了外显子 19 和 21 基因突变与预后的关系，在 34 例接受易瑞沙（ 12 例）和塔西法（ 22 例）治疗的 NSCLC病人中，所有 EGFR 突变者的中位生存期为 20个月，其中外显子 19 突变者的生存期显著高于外显子 21 突变（ 34个月 vs. 8个月， P = 0.01 ）。

• 从上述研究可以得出以下结论：• （ 1 ） 突变型 EGFR 是易瑞沙和塔西法的药物靶标；

• （ 2 ） EGFR外显子 19 突变者是易瑞沙和塔西法的主要受益人群。