Критерии диагноза фармакорезистентной эпилепсии. Тактика лечения

Белоусова Е.Д.Отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

Почему важна формулировка резистентности эпилепсии по отношению к АЭП?Мы отбираем пациентов для:•нейрохирургического вмешательства•для альтернативного лечения: гормоны,

иммуноглобулины, кетогенная диета, стимуляции блуждающего нерва

•для клинических испытаний новых АЭП•для длительной рациональной

политерапии•для облегчения понимания между

врачами, исследователями и родителями (самими пациентами)

Резистентная эпилепсия

Увеличивает •риск травматизации•развития познавательных нарушений и

трудностей обучения•социальной депривации•безработицы•семейного неблагополучия

Определение резистентной эпилепсии

•Резистентность = отсутствие ремиссии по приступам при назначении антиэпилептических препаратов

Недостатки: • редкие приступы могут не влиять на

качество жизни пациента• наличие приступов может быть обусловлено

отсутствием комплаентности у пациента• эпилепсия чувствительная к

антиэпилептическим средствам, но отмена препарата приводит к рецидиву

Ремиссия по приступам = контроль над приступами

•Три свободных от судорог межприступных интервала свидетельствуют скорее о положительном ответе на АЭП, чем о стойкой ремиссии

• Только полное отсутствие приступов не менее 12 месяцев говорит о достижении ремиссии

Kwan P. et al, 2010

Какое количество препаратов нужно использовать,чтобы сказать, что эпилепсия резистентна?

Критерии резистентности эпилепсии согласно B. Bourgeois (1994)

Отсутствие эффекта от•монотерапии одним из двух основных

антиконвульсантов в максимально переносимых пациентом дозировках

•политерапии в виде комбинации двух основных антиконвульсантов

•политерапии в виде комбинации одного основного антиконвульсанта с антиконвульсантом последнего поколения (в России – с ламотриджином, топираматом или леветирацетамом)

Критерии резистентности эпилепсии согласно Kwan P. и Brodie M.J. (2000)

•отсутствие эффективности от первого примененного препарата заставляет врача задуматься о резистентном характере эпилепсии. При этом не играет роли, какой именно антиконвульсант применялся.

•отсутствие эффекта от второго варианта монотерапии делает диагноз резистентности практически абсолютным.

Aso et al, 2000 (169 детей c криптогенной или симптоматической эпилепсией)

56% интеллектуальные нарушения22 % двигательные нарушения54 % изменения на МРТ головногомозга

Вероятность достижения ремиссии после неудачи второго препарата составляла 11 %, после неэффективности третьего – еще 11 %, после … четвертого 3 %

Фармакорезистентная эпилепсия•Невозможность достижения стойкой

ремиссии по приступам при применении двух хорошо переносимых и правильно выбранных режимов АЭП ( в режиме моно- или политерапии)

Kwan P. et al, 2010

Это определение

•Является всего лишь гипотезой, которая требует дальнейшего подтверждения при его использовании

•Такой пациент может рассматриваться как кандидат для нейрохирургичексого вмешательства и должен быть отправлен в специализированный эпилептологический центр

Kwan P. et al, 2010

Если не эффективны 2-3 препаратаНеобходимо убедиться в том, что пациент• действительно страдает эпилепсией•действительно принимает АЭП•принимает АЭП в максимально переносимой

дозе•терапия адекватна имеющемуся синдрому•диагноз эпилептического синдрома правильный

Если резистентность подтвержден, терапия адекватна, Следует попытаться выяснить причины

резистентности:• Генетически детерминированные

резистентные эпилептические синдромы (синдром Драве)1.Определение наиболее частых мутаций,

характерных для конкретного синдрома2.Если нет конкретного синдрома –

исследование панелей на мутации ионных каналов и рецепторы нейротрансмиттеров

3.Полногеномное сиквенирование

Если диагноз подтвержден, терапия адекватна, Следует попытаться выяснить причины

резистентности:•Врожденные дефекты метаболизма•Пороки развития коры головного мозга•Склероз гиппокампа•Аутоиммунные состояния с эпилепсией

(лимбические энцефалиты, NMDA-энцефалиты, синдром Расмуссена и др.)

Отдельные синдромы, резистентные к АЭП

Эпилептические энцефалопатии:•Синдром Отахара•Синдром Веста (только 33 % выживших

через 20 – 30 лет не имеют приступов)•Синдром Драве•Синдром Леннокса-Гасто – менее 10 %

ремиссий•Электрический эпилептический статус

в фазу медленного сна

Отдельные синдромы, резистентные к АЭП•Синдром Ангельмана•Туберозный склероз•Синдром Расмуссена•Эпилепсия при хромосомных

нарушениях•Прогрессирующие миоклонус

эпилепсии•Эпилепсия при врожденных дефектах

метаболизма

Резистентность и этиология парциальной эпилепсииЧастота резистентности:•97% при склерозе гиппокампа в

сочетании с кортикальной дисплазией височной доли

•89 % при изолированном склерозе гиппокампа

•76 % при кортикальной дисплазии•65 % при других структурных

повреждениях мозга•50 % при сосудистых аномалиях•46 % с постинсультной эпилепсией Semah et al, 1998

Гипотезы формирования резистентности (1)

• Гипотеза нарушения функционирования транспортных систем, обеспечивающих перенос и всасывание препаратов в стенке кишечника и перенос через гематоэнцефалический барьер (множественная лекарственная резистентность) и их выведение

• Белки -“переносчики”, которые афинны к широкому спектру препаратов, связывают эти препараты и не пропускают их дальше

• P-гликопротеин (кодируется геном MDR1) имеет наибольшую представленность в кишечнике, печени и почках и гематоэнцефалическом барьере

W. Losher, 2005

% пациентов, которые классифицировались как резистентная эпилепсия, но вышли в ремиссию

•8 % в среднем через 14,3 лет (Wirrell et al, 2001)

• 18 % через 5 лет (Camfileld et al,1996)

Далеко не все пациенты, которые выглядят как «резистентные», являются таковыми в действительности

У детей

•Довольно сложно на ранних этапах эпилепсии определиться с ее резистентностью

Berg et al, 2001 показали, что

•Мы не можем предугадать прогноз течения эпилепсии у 40 % детей в течение первых двух лет лечения

•У 14 % детей в течение первых четырех лет

Частота резистентной эпилепсии у детей

составляет от 30 до 36 %Silanpaa et al, 1998Camfield et al, 1993Wirrel et al, 1996Arts et al, 1999

Что делать, если у ребенка резистентная эпилепсия?

•Добавить альтернативные методы лечения

Альтернативное лечение эпилепсии•Хирургическое лечение•Гормональная терапия и высокие дозы

иммуноглобулинов•Кетогенная диета

Хирургическое лечение фармакорезистентной эпилепсии•Доступно в нашей стране•Ранее хирургическое вмешательство

способно предотвратить тяжелые нарушения нервно-психического развития, которые возникают у детей с неконтролируемой эпилепсией

Несмотря на достигнутый прогресс•Нейрохирургическое лечение

проводится позже, чем необходимо, или не проводится вовсе

•Причины: страх врачей и пациентов, необоснованные надежды на новые антиэпилептические препараты, кетогенную диету и стимуляцию блуждающего нерва

Хирургическое лечение эпилепсии не должно быть терапией отчаяния

Panayiotopoulos C.P.,2010

Хирургическое лечение эпилепсии Если оно проводится поздно, то даже

при исчезновении приступов у ребенка остается интеллектуальная недостаточность и нарушения поведения

В отличии от взрослых пациентов• Фокальные эпилепсии у детей часто

ассоциированы с мальформациями развития или со специфической этиологией (синдром Штурге-Вебера)

• Судороги у детей иногда сопровождаются задержкой или регрессом развития – нарушения психоречевого развития не являются противопоказанием к операции

Концепция хирургически «курабельных» эпилептических синдромов

•Известны эпилептические синдромы, при которых есть четко очерченный патоморфологический субстрат, плохая реакция на несколько АЭП и «превосходный» результат нейрохирургического вмешательства

Хирургически «курабельные» эпилептические синдромы• Медиальная височная эпилепсия со склерозом

гиппокампа (гиппокампальная эпилепсия)• Часть височных и вневисочных

неокортикальных симптоматических фокальных эпилепсий с четко определенными и легко удалимыми структурными повреждениями

• Эпилепсии у младенцев и детей, при которых можно сделать гемисферэктомию

• Эпилепсия при туберозном склерозе• Эпилепсия при опухолях

Предхирургическое обследование пациентов с резистентной эпилепсией

•Должно проводится в специализированных центрах (разных для детей и взрослых)

Предхирургическое обследование пациентов с резистентной эпилепсией включает

• Точный диагноз эпилепсии, основанный на тщательном изучении приступных и межприступных явлений

• Нейрорадиологическое обследование – МРТ высокого разрешения, часто дополняемое функциональной МРТ

• Нейропсихологическая локализация эпилептогенной зоны

• Нейропсихологическое тестирование для определения возможных познавательных и речевых осложнений после вмешательства

• Определение качества жизни и психиатрической коморбидности

Хирургическое вмешательство будет наиболее успешным, если•Данные по локализации

эпилептогенной зоны самыми разными методами будут совпадать

Пациентов нужно предупредить, что•Иногда нужно ждать

нейрохирургического вмешательства •Исследования иногда продолжаются

долго (месяцы)•Пациент может оказаться

неподходящим для нейрохирургического вмешательства

Основная сложность нейрохирургического вмешательства•Необходимо полностью определить

зону, которая продуцирует приступы•Она может шире, чем зона

структурного поражения на МРТ и зона, генерирующая межприступные разряды.

Миф о том, что хирургическое лечение – «панацея» для всех резистентных пациентов •Хирургическое лечение показано

далеко не всем пациентам с резистентной эпилепсией

•Даже при наличии показаний, успешность хирургического лечения далеко не 100% (многие пациенты дают рецидив и не могут избавиться от АЭП)

Гормональная терапия

•Синдром Веста•Начало синдрома Леннокса –Гасто•Синдром Ландау-Клеффнера•Синдром Расмуссена•Эпилептическая энцефалопатия с

продолженной спайк-волновой активностью во сне

Тяжелые фокальные эпилепсии без CSWS?

Immunoglobulin treatment for severe childhood epilepsy( Geva-Dayan et al, 2012)• 64 пациента с эпилептическими энцефалопатиями или

резистентными эпилепсиями • Полное или частичное улучшение:• 3/4 пациентов с идиопатическим синдромом Веста• 5 /12 пациентов с CWSW• 8/19 пациентов с неклассфицированным

эпилептическим синдромом• 1 / 3 пациентов с синдромом Ландау-Клеффнера• 1/ 2 пациентов с синдромом Расмуссена

•14 % дали ремиссию, 15,6 % - улучшение

Кетогенной называется• диета с повышенным содержанием жиров и

пониженным - белков и углеводов, которая используется для лечения эпилептических приступов.

• По разным данным, приблизительно в 60-80% случаев применение кетогенной диеты снижает количество приступов более, чем на 50%, из них у 40% больных отмечено уменьшение числа приступов более, чем на 90%.

• Айвазян С.О. (2012) – 55 пациентов в возрасте от 2-х до 18 лет

47% - позитивный результат, в 20 % - полная ремиссия

53 % - отмена диеты в связи с отсутствием эффекта и побочными явлениями

Стимуляция блуждающего нерва

• Один из самых широко используемых в мире немедикаментозных методов и самый первый из официально разрешенных к применению.

• Первая имплантация стимулятора блуждающего нерва была проведена пациенту в 1988 году.

• Затем последовали двойные слепые рандомизированные исследования, на основании полученных данных стимуляция блуждающего нерва был зарегистрирована FDA (Food and Drug Administration) в США в 1997 году у взрослых и подростков старше 12 лет с резистентной эпилепсией.

• В настоящее время насчитывается более 70 000 пациентов с имплантированным стимулятором блуждающего нерва

Имплантация стимулятора блуждающего нерва в МНИИ педиатрии и детской хирургии(д.м.н. Зиненко Д.Ю., к.м.н. Ермаков А.Ю., 2012)•Стимулятор имплантирован 14 пациентамРезультаты:•1 пациент – нагноение операционной раны с

распространением инфекции•1 пациент некомплаентен (невозможно

оценить результаты)•У 3-х пациентов результаты расценены как

очень хорошие•У 7 – урежение и облегчение течения

приступов•У 2-х – без эффекта

•Итог: «осторожный оптимизм» в отношении перспектив этого метода

Имплантация стимулятора блуждающего нерва в МНИИ педиатрии и детской хирургии(д.м.н. Зиненко Д.Ю., к.м.н. Ермаков А.Ю., 2012)

Рациональная политерапия эпилепсии

Спасибо за внимание!