НовыеболезнилекарствапроблемыГлавный клинический фармаколог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга Хаджидис А.К.

Москва 2014

“Всегда будут войны, потому что изобрели столько лекарств, что люди скоро перестанут умирать”

Коко Шанель

Динамика

XVII-XVIII векЕдиницы лекарств в сто лет

Конец XIX векаЕдиницы лекарств в год

Середина XX векаДесятки лекарств в год

За последние 10 лет15 тысяч ЛС

СССР 1300 наименований

Сейчас18 тысяч

XX векФармакологическая революция

“Homo Medicamentosus” – человек медикаментозный

Kлиническая фармакология

1957 – талидомидная трагедия

«Крутые» лекарства

ЛС Открытие

Вакцина против натуральной оспы 1796 г.

Закись азота 1797 г.

Морфин 1806 г.

Эфир 1818 г.

Аспирин 1897 г.

Сальварсан 1907 г.

Инсулин 1922 г.

Пенициллин 1929 г.

Снижение смертности за период 1965-1996гг

Заболевание Эмфизема ИБС ЯзвеннаяБолезнь Атеросклероз

Ревматическиепоражения

сердца

Терапия Бронходи-лататоры

и АПФНитраты

В-блокаторы

H2-блокаторыИПП

и АПФНитраты

В-блокаторы

Антибиотики

57% 62% 72% 74% 83%

Эффект от внедрения инновационных

препаратов

ЗаболеваниеКол-во

смертей1920 г.

Кол-во смертей в

1997 г.

Кол-во спасенных

жизней в годПневмония 15 <1 37,500Сифилис 17 <1 42,500Коклюш 13 <1 32,500Дифтерия 15 <1 37,500Корь 8.5 <1 21,250Туберкулез 118 <1 295,000

Продолжительность жизни в разные исторические эпохи

Период Продолжительность жизни [лет]

Неандертальцы 20Верхний палеолит 30Неолит 20Бронзовый век 18Классический период в Греции 20-30Классический период в Риме 20-30Америка до Колумба 25-35Средневековая Англия 20-30Начало XX века 30-40Настоящее время 67

Инновационное ЛС

Новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению

EMEA, Евросоюз

Новое активное вещество [химическая субстанция], ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм

FDA, США

1900

Натуральные продукты и

производные[пенициллины,

сульфамиды, аспирин]

Изменение состояния сознания

[психотропные препараты]

Воздействие на рецепторы [негормональные

противовоспалительные средства]

Воздействие на ферменты

[гиполипидемические, ингибиторы АПФ]

1950 1970 1990 2010

Генная инженерия [биотехнологические ЛС]

2020

Молекулярная биология [Хронические

дегенеративные заболевания, рак]

Развитие

Разработка

Фаза IФаза II

Фаза IIIa

Фаза IIIbФаза IV

Постмаркетинговые исследования

Доклиническая стадия Клиническая стадия Маркетинг и продажи

Жизненный цикллекарственного средства

препарат поступает в широкую медицинскую практику

5проходит

клинические испытания

лекарств-кандидатов

препаратов проходят доклинические исследования

250

1

10,000

Количество разрешений на новые препараты, а также биологические

препараты, выданные FDA в 1993-2011 годах

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

2521

29

53

39

3035

2724

1721

31

18 18 1621 19

15

24

3 2 03

6 73 2

5 7 6 52 4 2 3

6 6 6

Традиционные препараты Биологические препараты

Nature Review Drug Discovery, 2012, v. 11, February, p. 92

Механизм действия разрабатываемых

препаратов

стимуляторы энзимов

антикоагулянты

иммуномодуляторы

антагонисты нейротрансмиттеров

агонисты прогестерона

антагонисты факторов роста

агонисты нейротрансмиттеров

антагонисты ионных каналов

агонисты эстрогена

0 5 10 15 20 25 30 35 40

36

31

24

16

14

13

11

10

10

Стоимость вывода препарата на рынок

Источник: JA DiMasi and HGGrabowsky [2007]

1975 1987 2001 20060

200

400

600

800

1000

1200

1400

138316

802

1318

Стоимость, млн $

Расходы на R&D [1997-2011 гг.]

Компания Расходы на R&D ,млрд. долл.США

Кол-во одобренных препаратов

Расходы на разработку одного препарата, млрд. долл. США

Astra Zeneka 58,96 5 11,70

GSK 81,71 10 8,17

Sanofi Aventis 63,27 8 7,91

Roche 85,84 11 7,80

Pfizer 108,17 14 7,28

Jonson & Jonson 88,28 15 5,88

Eli Lilly 50,35 11 4,58

Abbot Laboratories 35,97 8 4,50

Merck & Co 67,36 16 4,21

BMS 45,67 11 4,15

Novartis 85,65 21 3,98

Amgen 33,23 9 3,69

Inno Think Center for Research in Biomedical Innovation, Thomson Reuters

Создание инновационных препаратов

В прошлом

• Случайные находки [обратил внимание на подавление роста – открыл антибиотики] с различными [слепыми] модификациями молекул

• Аналоги собственных продуктов организма и их модификации [лекарство в поисках болезни]

Сейчас и в будущем

• Базовые дисциплины • Молекулы-мишени [таргет] • Дизайн или отбор молекул, взаимодействующих с

мишенью

Снижение эффективности научных исследованийПостоянное снижение числа лекарственных средств на каждый миллиард долларов, затраченных на научный поиск связано со снижением частоты вывода препаратов на рынок.

Возможные причины:

Для вывода на рынок лекарство должно быть значительно лучше имеющихся и действовать у большой группы пациентов [наличие эффективных препаратов для лечения ХНИЗ блокирует вывод новых препаратов]

Усиление жесткости контроля со стороны разрешительных органов

Экстенсивный путь развития научных подразделений компаний

Поиск лекарств путем «грубого скрининга» [скрининг библиотек химических соединений по способности связываться с целевыми молекулами]

Scannell J., Blanckley A., Boldon H., Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency//Nature Reviews Drug Discovery.- 2012.- v. 11.- p. 191-200

Метаморфозы

Найти эффективное лекарство для большой группы пациентов сложно

Большая часть «неудовлетворенных потребностей» находится в небольших группах пациентов с редкими заболеваниями

А для них искать лекарство сложно

• Мало пациентов – дорога разработка на одного

• Мало пациентов – сложно проводить исследования [большие группы пациентов набрать сложно]

Возможные решения Изменения в области научного поиска :

Изменение акцента в поиске лекарств с хронических неинфекционных заболеваний [ХНИЗ] на редкие заболевания, ревматологию и онкологию

“Время «блокбастеров» прошло” [T. Strüngmann, FAZ, 11/04/2012]

Изменения акцента с малых молекул на биологические препараты [в частности, моноклональные антитела]

«Дизайнерские лекарства»

Уход от препаратов рассчитанных на всех пациентов с данной нозологией к персонализации [одновременная разработка ЛС и теста на его активность]

Тенд

енци

и 21

век

аБиологические лекарства

• Объем мировых продаж биофармацевтического рынка за период 2003-2005г. увеличился с 52,6 до 70,8 млрд. долл., т.е. на 34%

• Положительная динамика рынка делает его привлекательным для многих фармацевтических компаний

2003 г. 2004 г. 2005 г.0

10

20

30

40

50

60

70

80

52.660.7

70.8

Объем прдаж, млрд. долл.

М. Ченцова. Анализ мирового биофармацевтического рынка на 2003-2006 гг. Ремедиум, №5, 2007.

Биологические лекарства

ПрочиеПротивовирусные ЛС

ВЭФРАнтикоагулянты

Г-КСФРассеянный склероз

ЭритропоэтиныМАТ в окологии

Анти-ФНОИнсулины

16.5

1.5

2

3.1

5

7.3

7.6

12.5

15.8

15.9

Объем рынка БП, млрд $

IMS Health, 2011

Изменения в распределении ведущих классов препаратов

Среднегодовой темп роста 2011-2015

Ср

едн

его

до

во

й т

емп

ро

ста

2006

-201

0

Астма/ХОБЛ

ИАПФ

Аутоиммунные

Диабет

АльцгеймерСДВГ

IMS Institute of Healthcare Informatics; Therapy forecaster, May 2013

Рассеянный склероз

Онкология

ВИЧ

Антиагреганты

Остеопороз

Противовирусные

Антиэпилептические

Противоязвенные

Антидепрессанты

Антипсихотики

Гиполипидемические

Глаукома

Анальгетики нарк.

Стимуляторы эритропоэза

БЛС

ЛС

млрд

млрд

млрд

затраты

Препараты кальцияН

овы

е ле

карс

тва

Ингибитор резорбции костной ткани:

• Золедроновая кислота [Акласта]

Гормональные препараты:

• Миакальцик [Кальцитонин]

Миакальцик [Кальцитонин]

Нов

ые

лека

рств

а

20 июля 2012 года Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] при Европейском медицинском агентстве [EMA] объявил о завершении анализа имеющихся данных [оценка пользы и риска], связанных с применением препаратов, содержащих кальцитонин. Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] пришел к выводу, что применение препаратов, содержащих кальцитонин, в течение длительного времени связано с небольшим увеличением риска развития злокачественных новообразований.

Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] EMA рекомендовал врачам более не назначать кальцитонин-содержащие препараты в форме назального спрея для лечения остеопороза

http://medspecial.ru/news/1/1512/

Золедроновая кислота [Акласта]

Нов

ые

лека

рств

а

01 сентября 2011 года FDA обязало производителей золедроновой кислоты писать в аннотации, что этот препарат повышает риск почечной недостаточности. В соответствии с новым предупреждением, золендроновая кислота также может привести к тяжелому обезвоживанию пациентов. Пожилые пациенты с почечными нарушениями подвержены повышенному риску почечной недостаточности.Предупреждение FDA говорит, что почечная недостаточность является редким, но серьезным осложнением при приеме золендроновой кислоты. FDA рекомендует мониторинг уровня креатинина в крови.

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm270199.htm

ЭндокринологияН

овы

е ле

карс

тва

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4:

• Ситаглиптин [Янувия]• Линаглиптин [Тражента]• Вилдаглиптин [Галвус]• Саксаглиптин [Онглиза]

Инкретиномиметики:

• Лираглутид [Виктоза]• Эксенатид [Баета]

КардиологияН

овы

е ле

карс

тва

Антикоагулянты прямого действия:

• Ривароксабан [Ксарелто]• Дабигатрана этексилат [Прадакса]• Апиксабан [Эликвис]• Бивалирудин [Ангиокс]

Антиагреганты:

• Клопидогрел [Плавикс, Зилт, Агрегаль, …] • Прасугрел [Эффиент]• Тикагрелор [Брилинта]

НеврологияН

овы

е ле

карс

тва

Препараты для лечения рассеянного склероза

• Интерферон бета 1b [Бетаферон, Ронбетал, Инфибета]

• Интерферон бета 1а [Ребиф, Генфаксон]• Глатирамера ацетат [Копаксон-тева]• Натализумаб [Тизабри]• Финголимод [Гилениа]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В 2004 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США проанализировало клинические исследования на детях с большим депрессивным расстройством и выявило статистически значимое увеличение риска «возможных суицидальных мыслей и суицидального поведения» у приблизительно 80 %

Hammad TA. Review and evaluation of clinical data. Relationship between psychiatric drugs and pediatric suicidal behavior. 42; 115. FDA [2004-08-116]

Нов

ые

лека

рств

а

FDA: противоэпилептические препараты и повышенный риск суицидального поведения

FDA информирует медицинскую общественность о результатах анализа сообщений о суицидах и суицидальных мыслях у больных, участвующих в плацебо контролируемых клинических исследованиях с применением 11 препаратов, используемых для лечения эпилепсии и других психических нарушений. Оказалось, что риск возникновения этих аномалий поведения был в 2 раза выше в группе больных, получавших препараты [0,43 %] при сравнении с плацебо-группой [0,22 %].Эти явления появлялись через 1–23 недели от начала терапии. Относительный риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с пациентами, страдающими другими психическиминарушениями.FDA рекомендует тщательно контролировать психическое состояние больных, которые начали принимать противосудорожные средства, с целью раннего выявления нарушений поведения, которые могут быть предвестниками суицидальных мыслей и поступков.

Нов

ые

лека

рств

а

Ревматология

Моноклональные антитела:

• Инфликсимаб [Ремикейд]• Адалимумаб [Хумира]• Ритуксимаб [Мабтера] • Тоцилизумаб [Актемра] • Цертолизумаб пэгол [Симзия]• Этанерцепт [Энбрел]• Абатацепт [Оренсия]• Голимумаб [Симпони]

Нов

ые

лека

рств

а

Онкология

• Алемтузумаб [Кэмпас]• Бевацизумаб [Авастин]• Офатумумаб [Арзерра]• Панитумумаб [Вектибикс]• Ритуксимаб [Мабтера]• Трастузумаб [Герцептин]• Цетуксимаб [Эрбитукс]

• Нилотиниб [Тасигна]• Сунитиниб [Сутент]• Дазатиниб [Спрайсел]• Сорафениб [Нексавар]• Пазопаниб [Вотриент]• Иматиниб [Гливек]

Нов

ые

лека

рств

а

Моноклональные антитела:

Ингибиторы протеинкиназ:

ОнкологияСт

оим

ость

[P. Bach, 2009]

1965-1969 1970-1974 1975-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-20090$

1,000$

2,000$

3,000$

4,000$

5,000$

6,000$

7,000$

8,000$

$97 $267 $112 $377$962 $1,052

$1,553

$4,137

$7,112

Стоимость лечения в месяц

СтоимостьЭффективность

С 2001 по 2004 гг. расходы на лечение онкологических заболеваний увеличились на 9%

За это же время эффективность лечения повысилась только на 3,6%

С 2004 по 2008 гг. в США зарегистрированы 59 новых ЛС для лечения онкологических заболеваний

Стои

мос

ть

Malin J.L. et al., 2010

В этой ситуации политика экономической целесообразности больше отвечает задачам медицины, чем попытка игнорировать фармакоэкономику

“Рост расходов на здравоохранение переводит фармакоэкономику из области академических курьезов в основной инструмент принятия решений в данной области”

[A.Garber, 2004]

• В США страховые компании отказались частично или полностью оплачивать затраты на сунитиниб.

• В конце 2008 NICE, Великобритания, отказался одобрить сунитиниб для лечения поздних стадий рака почек ввиду его высокой стоимости с поправкой на качество жизни, которая оценена NICE в £72,000/QALY, в то время как оценка компании Пфайзер составила £29,000/QALY.

• Этот отказ был пересмотрен в феврале 2009 после переговоров по стоимости первого курса лечения.

Онкология

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Нов

ые

лека

рств

а

По итогам 2009 г. Солирис занял первое место в рэнкинге самых дорогих лекарств мира, составленном в феврале 2010 г. американским журналом Forbes: годовой курс лечения этим препаратом обходится в $409 500

http://www.remedium.ru/news/company/news/detail.php?ID=43010

Экулизумаб [Солирис]

Стоимость

http://motherjones.com/politics/2004/09/truth-about-drug-companies

5025

205

лобби и маркетинг затраты на разработкуторговая нацека стоимость вещества

Бесполезные лекарстваИммуномодуляторы

Пробиотики

Ноотропы

Гепатопротекторы

Противогриппозные

Витамины

Антиоксиданты

Хондропротекторы

И другие:

«Чем лучше врач, тем больше он знает бесполезных лекарств»

Б. Франклин

АТФ, Рибоксин, Валидол, Винпоцетин, Пирацетам, Семакс, Фезам, Пантогам, Мексидол, Милдронат, Вобэнзим, Кокарбоксилаза, Валокордин, Эриспал, ЦитохромС, Танакан, Предуктал, Инстенон, Циннаризин, Пропротен100, Тромбовазим,Глюкозамин, Хондроитин, Фенотропин…

Лекарства

В мире: 8 000 МНН

Основные ЛС ВОЗ: 400 МНН

В России ПЖНВЛС включает 563 МНН

Лекарства

По данным международных экспертов только 5 -7% ЛС обладают реальной [доказанной] эффективностью и лишь 1% уникальным действием.!

Концепция основных [жизненно важных] лекарственных средств ВОЗ

• Лекарственные средства, которые удовлетворяют потребности населения в медицинской помощи

• Выбор основных лекарственных средств осуществляется на основании их важности для государственного здравоохранения, доказанной эффективности и безопасности, экономической целесообразности.

• Основные лекарственные средства должны иметься в наличии в любое время в достаточных количествах; в соответствующих лекарственных формах; гарантированного качества и с достаточной информацией; по доступной цене для каждого пациента и для населения в целом.

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных

препаратов

Ежегодно утверждаемый Правительством Российской Федерации перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения в целях профилактики и лечения заболеваний, в том числе преобладающих в структуре заболеваемости в Российской Федерации

ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОТ 12 АПРЕЛЯ 2010 Г. N 61-ФЗ "ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»

[вступил в силу с 01.09.2010 г.]статья 4

Надлежащее показание

Надлежащее лекарство

Надлежащие схема, дозировка, длительность применения

Надлежащий пациент

Надлежащее информирование пациента

Надлежащая оценка эффекта лечения

Надлежащая цена

Рациональная фармакотерапия

Цель конгресса – формирование у врачей идеологии клинико-фармакологического мышления

WWW.CLINICPHARM.RU

Рациональная фармакотерапия 2014

IX международный конгресс

Санкт-Петербург, 16-18 Октября

Генно-инженерные лекарства

Нанолекарства

Биологические лекарства

Таргетная терапия

Тенд

енци

и 21

век

аПерсонифицированная медицина

Тенд

енци

и 21

век

аПерсонифицированная медицина

В настоящий момент основной акцент на фармакогенетике и фармакогеномике.

Очевидную важность будут приобретать особенности функционирования белковых ансамблей [протеомика]

А также суммарное метаболическое действие [метаболомика]

Тенд

енци

и 21

век

аГенно-инженерные технологии

Применение генно-инженерных технологий позволяет сократить время отбора молекулы с необходимыми свойствами с 10 лет до 3 месяцев. Однако, перед тем как новое ЛС выходит на рынок, его воздействие изучается всего лишь на 500 из 30 тыс генов

Тенд

енци

и 21

век

аЛекарства и нанотехнологии

• К настоящему времени невозможно предсказать каким будет генетический и биологический ответ только на основании их уникальных необычных свойств

• Поэтому требуется тщательное изучение безопасности нанотехнологического ЛС в каждом конкретном случае его назначения

Ситуация в мире• Из 190 государств – членов этой организации лишь

около 30 имеют достаточно развитую систему контроля в сфере производства и обращения фармацевтических препаратов

• Группу стран с эффективной контрольно-разрешительной системой составляют 15 членов Евросоюза, США, Япония, Сингапур, Канада и Австралия

• Препараты, поступающие на рынок из стран, не входящих в тридцатку лучших, нуждаются в проведении дополнительных исследований, а документы по качеству [например, регистрационные удостоверения и сертификаты GMP ] – в дополнительном подтверждении.

Структура смертности [на 100 000]

0

100

200

300

400

500

600

700

800Сердечно-сосудистые заболеванияОнкологические заболеванияЦереброваскулярные заболеванияВнешние причины

2009 год

Смертность [на 1000]

2009 год

Продолжительность жизни

Япония

США

Бразилия

Индия

Китай

Россия

Финляндия

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

83

78

72

63

73

66

79

Продолжительность жизни, лет

Эта страна больна.Этой стране нужно лечение. Этой стране нужно лекарство. На самом деле, я рискну сказать, что действительно нужно этой стране прямо сейчас — это Доктор.