ШИЗОФРЕНИЯ,ШИЗОФРЕНИЯ,НЕВРОПЛАСТИЧНОСТНЕВРОПЛАСТИЧНОСТ И АНТИПСИХОТИЦИ И АНТИПСИХОТИЦИ

Проф. д-р Р. Шишков, дмн

Шизофрения - в контекста на теорията Шизофрения - в контекста на теорията за невропластичносттаза невропластичността

Механизъм и топици с най-изразена Механизъм и топици с най-изразена мозъчна атрофия при шизофрениямозъчна атрофия при шизофрения

ХипокампусАмигдала

Фронтална кора

Таламус

Темпорална кора

Апоптоза или специфична невродегенерация на базата на невротоксичност със загуба на неврони в сивото мозъчно вещество.

Апоптоза с редукция в дължината на невропилите, включително намаляване дължината на дендрите и намаляване броя и размера на дендритните разклонения.

При шизофрения в детска възраст, кортикалната загуба на обема е около 1% - 3% годишно, през първите 5 години.

Намерено е, че хората с висок риск от развитие на шизофрения показват загуба на мозъчната тъкан още по време на прехода от продромална фаза до разгръщане на болестта.Здрави контроли Шизофрения

Шизофрения – темпове и срокове Шизофрения – темпове и срокове на мозъчна атрофияна мозъчна атрофия

НЕВРОПЛАСТИЧНОСТ

• Способността на мозъка да се реорганизира през целия живот;

• McEachern и Shaw – “процес, който отразява възможността на мозъка и нервната система във всички аспекти да се променя структурно и функционално в резултат на определени въздействия”.

Аспекти на невропластичността: • Функционална - в основата на заучаването и паметта;• Структурно-компенсаторна (регенеративна) - в отговор

на невронално и глиално увреждане.

Предпоставки за неврогенеза (1)

1. Наличие на стволови клетки в мозъка (разположение)

Steindler and Pincus,Steindler and Pincus, The Lancet, 2002The Lancet, 2002

2. Невротрофични фактори

Предпоставки за неврогенеза (2)

((Okano H, Keio Med J, 2002)Okano H, Keio Med J, 2002)

Невронални стволови клетки във “възрастен мозък“

BDNF, NGF, NT-3 BDNF, NGF, NT-3

Пресинаптичен терминал

Постсинаптичен терминал

Синаптична ефикасност& ремоделиране

Удължаванена неврона

Клетъчно деление & неврогенеза

Структурни елементи на пластичността

Синаптогенеза

Зони на неврогенеза

c) Хипокампус1. Локализацията на невроналните стволови клетки и мигрирането им от субгранулатна (sgz) в гранулатна зона (gz), блискостояща до дентатния гирус (DC).

2. Новосъздадените синапси с дендритите и аксoните контактуват с САЗ пирамидните клетки (pc). NC -neocortex ; CB-cerebellum; CC-corpus callosum; mf-mossy fibres(мъхести фибри)E.Fuch 2004

a) Вентрикуларната субепиндемална зона (SZ), където мултипотентните стволови клетки съществуват и пролиферират спонтанно. Младите клетки мигрират по посока рострума - близко до булбус олфакториус (OB), в който остават.

b) Субепендимална (вентрикуларна) зона в близост до стената на страничния вентрикул.

НЕВРОГЕНЕЗАТА В ХИПОКАМПА

GCL

SGZ

c AMP- cАМР протеиновотговор

Пролиферация и повишена преживяемост, т.е. увеличена

пластичност - адаптивност

Невротрансмитерии/или невротрофични

фактори

Невротрофични фактори

R.Duman 2004

Тежко нарушение на невропластичността при шизофрения доведе до промяна в концептуализация на шизофренията и разглеждането и в дезонтогенетичен и невродегенеративен модел, а тези модели се свързват с:

• Допаминергична хиперстимулация, водеща до клетъчна смърт;Допаминергична хиперстимулация, водеща до клетъчна смърт;• Глутамат възбудна токсичност;Глутамат възбудна токсичност;• GABA дисфункция;GABA дисфункция;• Увредена антиапоптотична сигнализация;Увредена антиапоптотична сигнализация;• Понижено ниво на трофнични фактори (Понижено ниво на трофнични фактори (BDNF, NGFBDNF, NGF и пр.); и пр.);• Смутена прогениторна миграция;Смутена прогениторна миграция;• Глиално възпаление и пр.Глиално възпаление и пр.

Предпоставки за концептуализация на Предпоставки за концептуализация на шизофренията и развитие на шизофренията и развитие на

антипсихотичните медикаменти (1)антипсихотичните медикаменти (1)

Dopamine: D3 рецепторната стимулация повлиява неврогенезата. Данните за D2 рецепторите са противоречиви, но има доказателства, че стимулираните D2 рецептори имат цитотоксичен ефект.

Серотонин: 5НТ-1A 5НТ-2А и на 5НТ-2С рецептори, свързани със селективно инхибиране на обратнния захват на серотонина като активират неврогенезата.

GABA: ключова роля при „възрастна“ неврогенеза. GABA е прекурсор на всички други невротрансмитери. Тя „активира“ функционално „новосъздадените“неврони в резултат на неврогенезата.

NMDA или АМРА рецептори: Стимулирането им води до намаляване на неврогенезата. (NMDA са с повишена активност при шизофрения)

Глутамат: Група I метаботропни глутаматни рецептори стимулират „възрастната“ неврогенеза.

Предпоставки за развитие на антипсихоточните медикаменти (2)

Първо поколение антипсихотици

Dawirs и сътр. докладват за нарастване на гирус дентатус и субвентрикуларната зона след прилагане на haloperidol. Посреством имунихистохимично изследване не се доказва наличие на диференциращи се прогенитори.

Проучвания намират, че haloperidol не повлиява неврогенезата. Констатирано е, че вероятно има невротоксичен ефект по пътя на повишаване апоптозната клетъчна смърт. Счита се, че това е резултат от понижения BDNF, какъвто се констатира и при останалите FGAs.

АпоптозаАпоптоза

Пролифериращи, de novo образувани клетки, BrdU

Второ поколение антипсихотици (SGAs)Второ поколение антипсихотици (SGAs)

За някои SGAs е установено, че стимулират неврогенезата в зони на мозъка, свързани с шизофрения.

Оlanzapine показват повишена неврогенеза в хипокампуса, но по-подчертано наличие на млади клетки се регистрира в SVZ.

Risperidone и Paliperidone показват стимулиране на неврогенезата в SVZ.

Fluoxetine - сигнификантно повишава неврогенезата в хипокампа.

Quetiapine и Venlafaxine- повишават неврогенезата в хипокампа чрез повишаване на невропротективните пептиди.

NB! Сlozapine - при неговото прилагане не се регистрира невронална пролиферация,а само глиална и пролиферация на ендотелните клетки в префронталния кортекс.

Обобщени резултати по отношение невропластичност и антипсихотици

( изследвания при хора)

Невропластичния ефект на FGAs е ограничен по отношение пролиферацията на рецепторите на базалните ганглии ,стриатума и промяна в морфологията и броя на синапсите . Същите промени се наблюдават в субстанция нигра.

SGAs повлияват невропластичността - по-малко в стриатума и повече в мозъчни региони, свързани с шизофренията в префронталната и лимбична зони. SGAs могат да увеличат синаптичната свързаност, която би довела до възстановяване на намалените невропили при хора с шизофрения.

Ефект на антипсихотиците върху невротрофичните фактори

FGAs and SGAs имат различен ефект върху невротрофините при шизофрения.

Malberg et al. J.Neurosci.Malberg et al. J.Neurosci. 20002000

ПОВИШАВАНЕ НА НЕВРОГЕНЕЗАТА В ХИПОКАМПА ПОВИШАВАНЕ НА НЕВРОГЕНЕЗАТА В ХИПОКАМПА СЛЕД ХРОНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ СЛЕД ХРОНИЧНО ЛЕЧЕНИЕ

Ross и Margolis Ross и Margolis

Механизъм на медикаментозно въздействие върху Механизъм на медикаментозно въздействие върху млада и диференцирана мозъчна клеткамлада и диференцирана мозъчна клетка

Каква е разликата между лечение с медикаменти от първа и втора генерация антипсихотици?

Kога трябва да започне лечението?• при наличие на продроми;• при „пълна клинична манифестация на

болестта”.

С какъв антипсихотик трябва да започне лечението?

• първа или втора генерация;

Кога може и трябва да се използват медикаменти без доказан невропластичен ефект?

Колко време трябва да продължи лечението при настъпила вече ремисия?

ВъпросиВъпроси

1. Аномалиите в бионаличността на BDNF и структурните мозъчни аномалии при първи шизофренен епизод, започват преди клиничното манифестиране на заболяването, т.е. в продромалния период.

2. Динамиката на невронална некроза и апоптоза 2. Динамиката на невронална некроза и апоптоза при шизофрения започва в продромалния период при шизофрения започва в продромалния период

Процеси на апоптоза и некроза в хода на шизофренното заболяване

ОтговориОтговори

• Първа генерация антипсихотици са с предимно симптоматичен ефект, докато втора – с по-изразен патогенетичен ефект;

• Лечението би следвало да започне във възможно най-ранния момент от диагностициране на болестта;

• Лечението в продромалния период поставя деонтологични проблеми;

• Лечението би следвало да започне с антипсихотик от втора генерация;

• Медикамент от първа генерация би могъл да бъде използван за кратък период в острата фаза на болестта, след което да бъде заменен с такъв от втора генерация;

• Медикамент от първа генерация би могъл да бъде използван за “подържащо лечение” в напреднала фаза на болестта;

• След първи пристъп лечението трябва да продължи не по-малко от 2 г., при втори – не по-малко от 5 или до живот;

• При редукция на дозата на антипсихотика и настъпило обостряне на болестта, терапията би следвало да продължи до живот.

Благодаря за вниманието!Благодаря за вниманието!