הקשר בין דינאמיקת תאי הדם לסיכויי החלמה

:מגישיםרועי יצחק

עדי שמידמן

:מנחהפרופ' פייר זינגר

בי"ח בילינסון

2

הקשר בין דינאמיקת תאי הדם לסיכויי החלמה

הרקע לפרוייקט – מצב קיים ומטרה•

שלבי העבודה והכלים בהם השתמשנו•

תוצאות והשימוש בהן•

משימות עתידיות•

3

מחלקת טיפול נמרץ כללימרכז רפואי רבין

מטופלים בשנה600המחלקה מטפלת בכ – •

במחלקה מטפלים בחולים קריטיים לאחר זיהום קשה, טראומה, •השתלה, ניתוח מורכב, חולים הנזקקים להנשמה מלאכותית ועוד...

אחראית בכל מחלקות ביה"ח לביצוע החייאה וייצוב חולים קשים•

4

MetaVisionSuite

משפחת מערכות מידע קליני•iMDsoft פותחה ע"י חברת• סט כלים מקיף שתומך בתהליך עבודתם של העובדים •

הקליניים והאדמיניסטרטיביים.איסוף, ניהול והצגת מידע•בארץ : מרכז רפואי רבין בפתח – תיקווה •

מרכז רפואי שיבא בתל – השומרבעולם : בריטניה, איטליה, יפן, הולנד, נורווגיה, שוויץ •

ועוד....

5

MetaVisionSuite

איסוף ניהול והצגת מידע•המערכת קוראת אוטומאטית מידע מהמוניטור ומכונת •

ההנשמה המחוברים לחולהמידע שמוכנס ידנית, פרמטרים המחושבים ע"י נוסחאות, נתוני •

מעבדה, נתונים ביוכימיים ועוד....מציגה את המידע בצורת גרפים •מרכזת את כל נתוני החולה לאורך כל תקופת האישפוז•בעזרתה ניתן להתחקות אחר מצב החולה•

6

הצורך במחקר

כמות המידע שנאסף•המערכת מספקת כלי עזר לניתוח המידע אך לא מנתחת את •

התוצאות והפעולות שיש לנקוט בהתאםיש צורך בכלי חישובי שיתן לרופאים הערכה לגבי מצבו של •

החולה ופרדיקציה לגבי סיכויי ההחלמה שלוחשיבות המחקר – כלי תומך החלטה•

7

הבעיה שנחקרהמתוך הפרמטרים הרבים •

שנאספים ע"י המערכת

בחרנו להתמקד בתאי הדם. קבוצות עיקריות:3•

- תאי דם לבנים - תאי דם אדומים

- טסיות

שלושת הפרמטרים האלו נלקחים • פעמים ביום.4 ל 3מכל חולה בין

8

תאי דם לבנים סוגי תאים לבנים, וכולם משתתפים במערך ההגנה 5קיימים •

של הגוף מפני פולשיםנויטרופילים – בולעים ומעכלים בעיקר חיידקים ע"י •

פאגוציטוזהאאוזנופילים – פעילים בתגובות אלרגיה ובתגובות נגד טפילים•באזופילים – קשורים בתגובות אלרגיה•מונוציטים – מתמיינים למקרופאגים, מגינים מפני פולשים ע"י •

פאגוציטוזהבעלי פעילות ספציפית בזכות קולטנים – לימפוציטים•

שנמצאים בקרום התא. בתגובה לקשירת אנטיגן, מתמיינים לתאים פעילים המסלקים את האנטיגן מהגוף

במ"ל WBC 10800 – 4800במצב תקין: •

9

תאי דם אדומים

מכילים המוגלובין המשנע •חמצן ופחמן דו חמצני בגוף

ג"ר 12-18במצב תקין: • מ"ל דם100המוגלובין ב

10

טסיות )תרומבוציטים(

המרכיב הקטן ביותר בין תאי הדם•משמשות את הגוף בתהליך קרישת דם ומניעת דימום•מופעלות במצב בו יש הפסקה ברציפות הרקמה•נצמדות אחת לשניה ליצירת תצמיד•משחררות חומרים המסייעים בהפעלת מערכת קרישת •

הדםמהוות משטח עבודה שעל פניו מתרחשות ריאקציות •

של תהליך הקרישה אלף טסיות במ"ל דם150-450במצב תקין: •

11

מטרת המחקר

לגלות האם יש קשר בין מגמות מתמטיות של כדוריות דם •לבנות, כדוריות דם אדומות וטסיות לבין סיכויי ההחלמה

של החולה

פיתוח מודל על סמך ניתוח סטטיסטי של הנתונים •.MetaVisionהנאגרים במסד הנתונים של

12

העבודה חולקה לשני שלבים

שלב א' : מציאת מחזור יומי – התנהגות טיפוסית של •שלושת המדדים לאורך שעות היממה

שלב ב' : מציאת קשר בין דינאמיקת המדדים לסיכויי •החלמה

13

שלב א': מציאת מחזור יומי

שהבריאו31 חולים שנפטרו, 20מדגם של •

לאורך תקופת וטסיותRBC , WBC השוונו את רמת •האישפוז

מציאת התנהגות טיפוסית של המדדים לאורך שעות היממה•

חלוקה א': יום ולילה•חלוקה ב': בוקר, צהריים, לילה•

14

שלבי העבודה

ופירמוט שלהם MetaVision שליפת נתונים מ •

הוצאת שלושה גרפים עבור כל חולה – גרף עבור כל •פרמטר המציג את ערכיו לעומת הזמן ביממה

)יום/לילה או בוקר/צהריים/לילה(

SPSS ניתוח ע"י •

15

:גרפים לדוגמא

02

46

810

1214

1618

20

0 1 2 3

"ל מ

10ב-0

ין וב

גלמו

הג"ר

= לילה2יום, = 1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 1 2 3

"לבמ

WBC

פי אל

רמות המוגלובין

ביום לעומת בלילה

רמות כדוריות דם לבנות ביום לעומת

בלילה

16

SPSS ניתוח ע"י

כדי לוודא שאכן אין הבדל בין זמני היממה השתמשנו • פרמטרים:6 עבור test T ב -

- ערכים אבסולוטים של שלושת המדדים - היחסים בן כל זוג מדדים

T test קבוצות נתונות.2 – בודק האם יש הבדל מובהק בין

17

'תוצאות שלב א

אין הבדל מובהק בין ערכי כל אחד מהפרמטרים בזמני •היממה השונים

הסברים אפשריים:• רוב שעות היממהמורדמים - החולים

שמשפיעים על רמת עירויי דם - החולים מקבלים ההמוגלובין

שמשפיעות על המדדיםתרופות - החולים מקבלים

18

שלב ב': מציאת קשר בין דינאמיקת המדדים לסיכויי החלמה

שהבריאו31 חולים שנפטרו, 20מדגם של •

השוואה בין דינאמיקת המדדים אצל חולים שהבריאו •לעומת חולים שנפטרו

ניסיון למצוא כיצד מעידות מגמות המדדים על הטבה או •החמרה במצב החולה

19

שלבי העבודה

ופירמוט שלהם MetaVision שליפת נתונים מ • וטסיות כנגד זמן האישפוזWBCעבור כל חולה – הוצאת גרף •

מטרת הגרפים: נסיון לראות בצורה גסה הבדלים בין שתי האוכלוסיות

הכנת טבלאות עבור ההשערות מהשלב הקודם )הכנה •( SPSSל

SPSSבדיקת מובהקות ההשערות בעזרת •בדיקת יכולת ניבוי בעזרת מבחן ריגרסיה לוגיסטית•בניית רשת נוירונים המתבססת על ההשערות שאומתו•

20

dead1

020406080

100120140160

22/08/2003 0:00

27/08/2003 0:00

01/09/2003 0:00

06/09/2003 0:00

11/09/2003 0:00

024681012 dead

0

100

200

300

400

500

600

26/10/2003 0:00

31/10/2003 0:00

5/11/20030:00

10/11/2003 0:00

15/11/2003 0:00

051015202530354045

0

20

40

60

80

100

120

140

160

695.00 700.00 705.00 710.00 715.00 720.00 725.000

5

10

15

20

25

30

0

200

400

600

800

1000

1200

37845.00

37850.00

37855.00

37860.00

37865.00

37870.00

37875.00

0

5

10

15

20

25

30

35

ורוד - WBC , כחול - טסיות

חולה שהבריאחולה שהבריא

21

הטבלאות שהוכנו

עבור כל תקופת האישפוז:טבלת ערכי טסיות מקסימאליים1.טבלת ערכי טסיות מינימאליים2.טבלת ערכי כדוריות דם לבנות מקסימאליים3.טבלת ערכי כדוריות דם לבנות מינימאליים4.

טבלאות הוכנו גם עבור הרבע האחרון של האישפוז 4אותן

22

טבלת ערכי טסיות מקסימאלייםזיהוי *

חולהסטטוס ערך

טסיות גבוה

**תק' אשפוז שעברה

**ימים לפני הסוף

**טסיות ביום

האחרון

שינוי בין PLT

גבוה לאחרון

1 0 645 19 50 258 60-2 0 482 27 8 154 56.26-

3 1 352 33 20 7 8.37-4 0 772 8 12 215 39.38-

5 1 549 59 1 416 34.6-6 1 379 31 18 60 76.9-

מספר רשומות לדוגמא * בניבוי: ערך יום אחרון ותק' האישפוז עד כה **

23

SPSS בעזרת T test

•T test למציאת הבדלים מובהקים בין שתי האוכלוסיות

Levene’s Testבטבלה תוצאות•for Equality of Variance

•F= מדד של מובהקות

קיים הבדל מובהק בין תוצאות :•חיים למתים בכל הפרמטרים

שנבדקו בטבלה זו

F Sig.HOSPLTM 8.967 0.004

DBEPLTM 7.296 0.009

PLTMPEND 3.593 0.064

DAYBE 0.001 0.973

TOTHOSPL 4.991 0.030

PLTMIN 6.375 0.015

24

תוצאות

אצל החולים •שהבריאו הערך

המקסימאלי מתקבל בד"כ

בסוףאצל החולים •

שנפטרו לא.

אחוז מתק' האישפוז עד כה שעבר עד קבלת ערך טסיות מקסימאלי

0

20

40

60

80

100

120

נפטרוהבריאו

25

תוצאותבאותה הצורה ניתן לראות את ההבדל גם עבור מספר הימים בין סוף •

האשפוז ליום בו התקבל ערך מקסימאלי לטסיות:

0

5

10

15

20

25

30

נפטרוהבריאו

26

תוצאות

השינוי באחוזים בין הערך המקסימאלי לערך האחרון•

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

נפטרוהבריאו

27

תוצאותאצל החיים ערך המקסימום של הטסיות מתקבל בד"כ בסוף, •

אצל המתים אין זמן בולטאצל החיים ניכרת ירידה קטנה יחסית בין הערך המקסימאלי •

של הטסיות לערך האחרון מהמתים ערך הטסיות המינימאלי התקבל בסוף100%אצל •אצל החיים היה שינוי גדול יותר מהערך המינימאלי לערך •

האחרון

תוצאות אלו אוששו את ההנחה הראשונית שלנו לגבי הטסיות•

28

תוצאות עבור הרבע האחרון של :האישפוז

גם כאן התקבלו תוצאות שהראו על הבדלים מובהקים בין •החולים שהבריאו לחולים שנפטרו

אצל חולים שנפטרו: הערך המקסימאלי של כדוריות דם •לבנות התקבל מספר ימים לפני המוות

לעומת זאת: בערך המינימום של כדוריות דם לבנות לא •נמצא הבדל מובהק בין המתים לחיים

29

* טבלת מגמות

זיהוי חולה

סטטוס

2^Rטסיו

ת

שיפוע

טסיות

2^RWCC

שיפוע WCC

1 0 0.26 -3.2 0.32 0.172 1 0.9 -15 0.05 3.433 0 0.75 -7.1 0.67 1.184 1 0.99 -1.5 0.83 0.905 1 0.16 -44 0.73 0.78

נמצאו קווי מגמה )ריגרסיה( עבור הטסיות ועבור כדוריות הדםהלבנות מנקודת המקסימום של הטסיות

= R^2עד כמה קו

המגמה מייצג באמת את הגרף

מספר רשומות לדוגמא *

30

טבלת מגמות

אותה טבלה הוכנה גם עבור:• - ערכי טסיות מינימאלים

- ערכי כדוריות דם מקסימאליים - ערכי כדוריות דם מינימאליים

31

דוגמאותy = -0.8491x + 615.29

R2 = 0.4915

y = 22.765x - 15760R2 = 0.8229

0

100

200

300

400

500

600

696.00 698.00 700.00 702.00 704.00 706.00 708.00 710.00 712.00 714.00 716.000

5

10

15

20

25

30

35

Series1Series2Linear )Series2(Linear )Series1(

y = 0.3294x - 278.51R2 = 0.3235

y = -9.9828x + 8700.6R2 = 0.7448

0

50

100

150

200

250

300

854.00 856.00 858.00 860.00 862.00 864.00 866.00 868.00 870.00 872.000

2

4

6

8

10

12

9.98השיפוע הוא -R^2 = 0.74 : מימין עבור טסיות 0.33השיפוע הוא R^2 = 0.32 WCC עבור

22.76השיפוע הוא R^2 = 0.82 : משמאל עבור טסיות 0.84השיפוע הוא -R^2 = 0.49 WCC עבור

חולה שהבריאחולה שניפטר

32

מבחן ריגרסיה לוגיסטיתמשמש לניבוי•הסיכוי להשתייך לקבוצה מסויימת הוא קומבינציה לינארית •

של מספר תכונותהמשוואה הליניארית המתקבלת:•

log)p(=A+B*X1+C*X2 …•B, A – ו Cהם מקדמים שמתקבלים ע"י הריגרסיה – ים הם תכונות נבחרותXה • שמתקבל עובר סף מסויים - הפרט שייך לקבוצה Pאם •

אחת ואם לא - יהיה שייך לקבוצה שניה

33

מבחן ריגרסיה לוגיסטיתביצענו שני מבחני •

ריגרסיה לוגיסטית:באחד השתמשנו •

R^2בטבלת המגמות ), שיפועים...(

בשני צעדים הגענו •לאחוזי ניחוש של

89.7%הערכים: שיפוע •

WCC בקו מגמה המתחיל בטסיות מקסימליות ושיפוע טסיות בקו

מגמה שמתחיל בטסיות מינימאליות

34

מבחן ריגרסיה לוגיסטיתבמבחן השני הוספנו שני פרמטרים המציינים האם ערכי •

המינימום או המקסימום של הטסיות התקבלו בסוף ניבוי נכון92.3%התוצאה: •הערכים שנתנו את הניבוי:•האם מינימום הטסיות בסוף• מנקודת התחלה של טסיות WCCשיפוע קו המגמה של •

מינימאליות.מסקנה: ניתן לנבא ע"פ פרמטרים אלה •

35

נוירוןתא המסוגל להעביר אותות עיצביים• דנטריטיםמורכב מגוף התא המכיל גרעין, אליו נכנס עץ •

שקולטים אותות חשמליים המבטא את מידת ההשפעה שלו על משקללכל קלט יש •

הפלט הסופיכל קלט מוכפל במשקל שלו, אם סכום הקלטים •

מסויים ייצא סיגנל של פלטערך סףהמשוקללים עולה על אקסוןהפלט עובר מגוף התא דרך סיב ארוך הקרוי •הנוירונים מסודרים כרשת: הפלט של נוירון אחד הוא פלט •

של נוירון אחר

36

רשת נוירונים

תחום מחקר העוסק בחקר מערכות מורכבות בעלות יכולת •חישובית גבוהה

ככל שמסלול מסויים יותר בשימוש – חוזק הקשר הלמידה:•גדל ומקבל משקל גדול יותר.

קשרים אחרים שנתנו קלט רנדומאלי שלא תרם לנו יחלשו.• מריצים דוגמא מקבלים פלט הלמידה במודל הממוחשב:•

כלשהו, אם זה לא הפלט הרצוי מתחילים לשנות את המשקולות. התהל' מתכנס אל הפלט והמשקולות הרצויים.

37

NuExpertמערכת הבנויה סביב מנוע של רשת נוירונים•Technology Exponentנבנתה ע"י חברה בשם •לומדת דוגמאות ובעזרתן עוזרת בקבלת החלטות • שלבי עבודה:2•. קונפיגורציה ולימוד:1•

הגדרת הקלטים יצירת הדוגמאות ללימוד

לימוד. שלב ההערכה:2•

הכנסת קלטים שלא שימשו בשלב הלמידה ובדיקת התשובות המתקבלות ע"י המערכת

38

ניבוי ע"פ מגמות מטסיות מקסימאליות ומינימאליותneuronMax plt R^2

Max plt slop

Max plt wcc R^2Max plt wcc slop

Min plt R^2Min plt slop

Min plt wcc R^2Min plt wcc slop

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron

neuron survival

Iterations=431245Training Error=0.0009999999

39

שלב הלימוד

רשומות אימון42••Iterations = 431245•Training Error = 0.0009999999

40

בדיקת הרשתנתונים אלו נלקחו מחולה שהבריא

ואכן התוצאה שהתקבלה היא0.9999

2.38* 10-^5שזוהי טעות של

פרטים10נבדקו 5.94* 10-^4הטעות הממוצעת:

41

המשך העבודה

בדיקת רשתות נוירונים נוספות שנבנו:• מינימאליות ומקסימאליותWCC - ניבוי ע"פ מגמות מ

, plato - ניבוי ע"פ מגמת הערך האחרון )לפניו ירידה/עליה/ עבור על פרמטר, גלובאלית ולוקאלית(

שילוב רישתות הנוירונים לרשת אחת•לימוד ובדיקה הרשת ע"י מדגם גדול יותר•

42

תודות

פרופ' פייר זינגר•ד"ר אלעד גרוזובסקי•גב' רחל לוי דרומר •