Αντιβιοτικά Αντιιικά - Αντιμυκητιασικά

Γ. Ντάιος

CASE 1

Παίρνουμε ΠΑΝΤΑ καλλιέργειες πριν την έναρξη αντιβιοτικής αγωγής

Trimethoprim-Sulphomethoxazole

-Απεκκρίνεται στα ούρα-Δραστικό έναντι πολλών gr- και gr+ βακτηρίων.-Δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με έλλειψη φυλικού οξέος ή σε εγκυμονούσες-Δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με έλλειψη της G-6-PD

Ποιο είναι το συχνότερο ουροπαθογόνο;

Penicillingram+ Some gram- (Neisseria)Treponema pallidum (ωχρό τρεπόνημα)

Beta-lactams: Penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, b-lactamase inhibitors.

Penicillins• Pneumococcus, enterococcus, N.

meningitidis, syphilis, listeria, leptospirosis, αναερόβια στόματος

• Penicillin G, penicillin V (p.o.), procaine penicillin, benzathine penicillin.

• Benzathine penicillin (Penadur): μακράς δράσης (κάθε 2-4 εβδομάδες) σε σύφιλη, λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, πρόληψη υποτροπής οξέος ρευματικού πυρετού

• Συνεργική δράση με τις αμινογλυκοσίδες

• Penicillin V (Ospen)

Aminopenicillins

• Αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη.• Υδρολύονται από τις β-λακταμάσες.• Σύνηθες φάσμα της πενικιλλίνης, και επίσης: E.coli,

Proteus, H. influenza, H. pylori, N. meningitidis, Shigella, Klebsiella

• Ιλαροειδές εξάνθημα σε ασθενείς με λοιμώδη μονοπυρήνωση

Tazobactam Sulbactam

Πενικιλλίνες σε συνδυασμό με αναστολείς των β-λακταμασών

-Αμοξυκιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ-Τικαρκιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ *-Αμπικιλλίνη + σουλμπακτάμη-Πιπερακιλλίνη + ταζομπακτάμη *

Αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες

-Μεθικιλλίνη-Οξακιλλίνη-Κλοξακιλλίνη-Δικλοξακιλλίνη-Φλούκλοξακιλλίνη-Ναφκιλλίνη

-Δραστικές έναντι των σταφυλοκοκκικών πενικιλλινασών

-MSSA: Methicillin-Sensitive Staphylococcus Aureus

-MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus

Κεφαλοσπορίνες (Α’, Β’, Γ’, Δ’ γενιάς)

-Προοδευτικά το φάσμα δραστικότητας μετακινείται από τα gr+ προς τα gr-.

-Προοδευτικά η αντοχή στις β-λακταμάσες αυξάνεται.

-Δραστικότητα έναντι της ψευδομονάδος: κεφταζιδίμη (Γ’), κεφεπίμη (Δ’)

-A’ πολύ καλή δράση έναντι gr+. Υδρολύονται από τις πενικιλλινάσες-B’ Αντοχή στις β-λακταμάσες- Γ’ Αντοχή στις β-λακταμάσες, αλλά υδρολύονται από τις ESBL (Extended Spectrum beta-lactamases)- Δ’ Αντοχή και στις ESBLs.

CASE 1 (cont)

VRE, VISA, VRSA

- Clostridium difficile- MRSA: Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus

Τα ελάχιστα επίπεδα πρέπει να είναι τουλάχιστον 10 mg/L και τα μέγιστα 30 mg/L.

Penicillin Penicillinase

Vancomycin

MRSAMethicillin/Oxacillin(MSSA)

Penicillin Penicillinase

Teicoplanin, Linezolid, Daptomycine, Tigecycline

VRSA, VISA, VREVancomycin

MRSAMethicillin/Oxacillin(MSSA)

Penicillin Penicillinase

Τεϊκοπλανίνη (Targocid)

• Η τεϊκοπλανίνη και η βανκομυκίνη έχουν το ίδιο αντιμικροβιακό φάσμα και την ίδια αποτελεσματικότητα

• Η τεϊκοπλανίνη έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και μπορεί να χορηγηθεί άπαξ ημερησίως

• Δοσολογία: – 6 mg/kg ( 400 mg) ∼ άπαξ την πρώτη ημέρα– 3 mg/kg ( 200 mg) ∼ στη συνέχεια

Λινεζολίδη (Zyvoxid)

• Συνθετική οξαζολιδινόνη.• Βακτηριοστατική δράση.• Συνδέεται στο 50S τμήμα του ριβοσώματος και

αναστέλει την βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση.• 1/3 των ασθενών που λαμβάνουν λινεζολίδη

παρουσιάζει θρομβοπενία• Δοσολογία: 600 mg X2 ημερησίως (IV ή p.o.) • Δεν χρειάζεται ρύθμιση σε νεφρική ή ηπατική

βλάβη

Δαπτομυκίνη (Cubicin)

• Κυκλικό λιποπεπτίδιο• Έντονη βακτηριοκτόνος δράση• Προκαλεί calcium-dependent εκπόλωση του

βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. • Αδρανοποιείται από την επιφανειοδραστική

ουσία στις κυψελίδες, και επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε πνευμονικές λοιμώξεις

• Μπορεί να προκαλέσει αύξηση της CPK και μυοπάθεια.

Τυγεκυκλίνη (Tygacil)• Βακτηριοστατικό, αναστέλει την πρωτεϊνοσύνθεση των μικροβίων• Ανήκει στις γλυκυλκυκλίνες (μοιάζει με τις τετρακυκλίνες)• Ευρύ φάσμα (gr+, gr-, αναερόβια, αλλά όχι pseudomonas)• Δοσολογία:

– Δόση εφόδου: 100 mg IV– 50 mg IV κάθε 12 ώρες.

• Μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται μέσω των χοληφόρων. Η δόση πρέπει να μειώνεται στο μισό σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C). Αντίθετα, δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

• Είναι γενικά καλά ανεκτή και δεν χρειάζεται παρακολούθηση των επιπέδων

CASE 2

Amoxicillin/Clavulanate για 7 ημέρες

MACROLIDE SPECTRUM

-erythromycin-sensitive S. pneumoniae-Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis

Atypical pneumonia pathogens-Legionella pneumophila-Chlamydia pneumoniae-Mycoplasma pneumoniae

Gram-negative bacteria-Escherichia coli-Salmonella spp-Yersinia enterocolitica-Shigella spp-Campylobacter jejuni-Vibrio cholerae-Neisseria gonorrhoeae-Helicobacter pylori.

Γιατί όχι μονοθεραπεία με μακρολίδες?Η αντοχή του S. pneumoniae στις μακρολίδες προσεγγίζει το 40%.

Γιατί όχι αμινογλυκοσίδες?Η δράση των αμινογλυκοσιδών είναι περιορισμένη σε περιβάλλον με χαμηλό (όξινο) pH (π.χ. πνεύμονες, βρογχικές εκκρίσεις)

Gentamicin

Tobramycin

Amikacin

Streptomycin

Neomycin

Kanamycin

Paromomycin

Netilmicin

Spectinomycin

-Βακτηριοκτόνος δράση έναντι gr- (κυρίως) αλλά και gr+ (ανεπαρκής δράση). Συγκαταλέγονται: pseudomonas aeruginosa, hemophilus influenza).

-Σημαντική συνέργεια με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (θα πρέπει να μεσολαβεί μεσοδιάστημα 3 ωρών επειδή οι πενικιλλίνες αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες)

-Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας των μικροβίων δεν είναι ιδιαίτερο πρόβλημα

-Χρησιμοποιούνται κυρίως σε σοβαρές λοιμώξεις (σήψη, επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις, οστεομυελίτιδες) - STOP όταν ταυτοποιηθεί ο μικροοργανισμός

-Η δράση των αμινογλυκοσιδών είναι περιορισμένη σε περιβάλλον με χαμηλό (όξινο) pH (π.χ. πνεύμονες, βρογχικές εκκρίσεις NOT per os.

-Monitor levels (Trough and Peak levels)

-Nephro toxicity-Oto toxicity (ίλιγγος, αταξία)-Neuro toxicity (νευρομυική σύναψη – αιμωδίες, σπασμούς)

Γιατί όχι μονοθεραπεία με μακρολίδες?Η αντοχή του S. pneumoniae στις μακρολίδες προσεγγίζει το 40%.

Γιατί όχι αμινογλυκοσίδες?Η δράση των αμινογλυκοσιδών είναι περιορισμένη σε περιβάλλον με χαμηλό (όξινο) pH (π.χ. πνεύμονες, βρογχικές εκκρίσεις)

Γιατί όχι τετρακυκλίνες?

Τετρακυκλίνη

Δοξυκυκλίνη

Μινοκυκλίνη

-Δράση έναντι gr- , gr+ και σε άτυπα.

-Αυξημένα ποσοστά αντοχής των βακτηρίων

-Μόνιμη εναπόθεση στα δόντια κίτρινη χροιά αντένδειξη <12 έτη και σε έγκυες

CASE 2 (modified)

Πρόσφατη λοίμωξη υπό Amoxicillin/clavulanate πριν 2 μήνες

-Αναστέλλουν δύο ένζυμα που εμπλέκονται στη σύνθεση του DNA: DNA γυράση και τοποϊσομεράση IV

-Βακτηριοκτόνος δράση

-Δραστικότητα έναντι Pseudomonas (cipro-, levo-, moxi-)

-Καλή διεισδυτικότητα σε νεφρούς, προστάτη, πνεύμονες

-Ευρεία δράση κυρίως έναντι gr- μικροβίων (οι γ’ γενιάς έχουν επίσης πολύ καλή δράση και έναντι των gr+, της ψευδομονάδος και πολυανθεκτικών gr-).

-Τενοντίτιδα (Αχίλλειος τένοντας)

-Αυξανόμενη ανάπτυξη ανθεκτικότητας που σχετίζεται με τη δόση/διάρκεια θεραπείας.

Ciprofloxacin

Norfloxacin

Ofloxacin

Prulifloxacin

-----------------

Levofloxacin

Moxifloxacin

CASE 3

Νοσοκομειακή πνευμονία [hospital-acquired (or nosocomial) pneumonia (HAP)]: Ξεκινά τουλάχιστον 48 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο

Πνευμονία σχετιζόμενη με αναπνευστήρα [Ventilator-associated pneumonia (VAP)]: Ξεκινά τουλάχιστον 48-72 ώρες μετά από διασωλήνωση

Healthcare-associated pneumonia (HCAP):Συμβαίνει σε μη νοσηλευόμενο ασθενή ο οποίος έχει σημαντική επαφή με μονάδες υγείας, δηλαδή: - έλαβε ενδοφλέβια αγωγή, περιποίηση τραύματος, χημειοθεραπεία τις προηγούμενες 30 ημέρες - διαμένει σε ίδρυμα (οίκο ευγηρίας, μονάδα αποκατάστασης) - πρόσφατη νοσηλεία σε νοσοκομείο για τουλάχιστον 2 ημέρες τις προηγούμενες 90 ημέρες - Προσέλευση στο νοσοκομείο ή σε μονάδα αιμοκάθαρσης τις προηγούμενες 30 ημέρες

Πολυανθεκτικότητα - Μultidrug resistance (MDR)

Πανανθεκτικότητα - Panresistance

Enterococcus faeciumStaphylococcus aureus (MRSA)Klebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaEnterobacteriaceae (Salmonella, Escherichia coli, Yersinia, Shigella)

Tygecycline, Colistin, Aztreonam

Carbapenemase (KPC)

Carbapenemes: Meropenem, Imipenem, ertapenem

Extended Spectrum Beta Lactamases (ESBL)

Cephalosporins III: Ceftriaxone, Ceftazidime, Cefotaxime

Aminopenicillins, cephalosporins

Β-lactamase

Καρβαπενέμες• β-λακταμικά αντιβιοτικά• Πολύ ευρύ φάσμα (gr+, gr-, αναερόβια, αλλά όχι

άτυπα και όχι MRSA)• Η Cilastatin αναστέλλει τη νεφρική

δεϋδροπεπτιδάση 1 (η οποία αδρανοποιεί την ιμιπενέμη)

• Υδρολύονται από τις καρβαπενεμάσες.• Οι καρβαπενεμάσες δεν αναστέλλονται από τους

αναστολείς των β-λακταμικών (κλαβουλανικό, etc.)• Πρέπει να φυλάσσονται ως εφεδρικά αντιβιοτικά.• Μπορούν να συνδυαστούν με αμινογλυκοσίδες σε

σοβαρές λοιμώξεις από ψευδομονάδα ή Enterococcus faecalis.

Meropenem

Ertapenem

Imipenem /cilastatin

Τυγεκυκλίνη (Tygacil)• Βακτηριοστατικό, αναστέλει την πρωτεϊνοσύνθεση των μικροβίων• Ανήκει στις γλυκυλκυκλίνες (μοιάζει με τις τετρακυκλίνες)• Ευρύ φάσμα (gr+, gr-, αναερόβια, αλλά όχι pseudomonas). Κυρίως

έναντι Acinetobacter Baumannii.• Δοσολογία:

– Δόση εφόδου: 100 mg IV– 50 mg IV κάθε 12 ώρες.

• Μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται μέσω των χοληφόρων. Η δόση πρέπει να μειώνεται στο μισό σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh C). Αντίθετα, δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

• Είναι γενικά καλά ανεκτή και δεν χρειάζεται παρακολούθηση των επιπέδων

Colistin (Polymyxin E)• Απομονώθηκε αρχικά το 1949 και χρησιμοποιήθηκε για gr- λοιμώξεις• «Νικήθηκε» από τις αμινογλυκοσίδες• Βακτηριοκτόνος δράση• Συνδέεται με λιποπολυσακχαρίτες και φωσφολιπίδια στην εξωτερική

μεμβράνη των gr- βακτηρίων.• Στενό αντιβακτηριακό φάσμα (κυρίως για Pseudomonas, Klebsiella

και Acinetobacter)• Νεφροτοξικότητα (διάμεση νεφρίτιδα), νευροτοξικότητα• Δοσολογία

– Δόση εφόδου: 9,000,000 iu– Στη συνέχεια: 4.500.000 iu Χ 2

Αντιψευδομοναδικά• Aminoglycosides (gentamicin, amikacin, tobramycin)• Quinolones (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin)• Cephalosporins (ceftazidime, cefepime, αλλά όχι cefuroxime,

ceftriaxone, cefotaxime)• Antipseudomonal penicillins: carboxypenicillins

(piperacillin, ticarcillin)• Carbapenems (meropenem, imipenem, αλλά όχι ertapenem)• Polymyxins (colistin)• Monobactams (aztreonam)

-Πάντα παίρνουμε καλλιέργειες πριν την αντιβίωση

-Τα αντιβιοτικά που επιλέγονται πρέπει να είναι δραστικά σε όλα τα πιθανά παθογόνα

-Να τροποποιούνται ανάλογα με τα αποτελέσματα των καλλιεργειών (de-escalation/αποκλιμάκωση)

-Να έχουν επαρκή διείσδυση στην εστία λοίμωξης

-Να χορηγούνται αρχικά στη μέγιστη επιτρεπτή δοσολογία

-Να τροποποιούνται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

-Να μην είναι της ίδιας ομάδας με αντιμικροβιακά που χορηγήθηκαν το τελευταίο τρίμηνο

Αμανταδίνη• Αναστολέας της πρωτεϊνης Μ2 του ιού της γρίπης Α.• Ο ιός της γρίπης Β δεν έχει Μ2.

NUCLEOSIDE/NUCLEOTIDE ANALOGUES

Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors Zidovudine Didanosine Zalcitabine Stavudine Lamivudine (Zeffix) (HBV)Abacavir Emtricitabine Entecavir (Baraclude)Apricitabine Acyclovir / Valacyclovir / famcyclovir * (δραστικότητα έναντι HSV1, HSV2, VZV)

Nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitorsTenofovir (Viread)Adefovir (Hepsera)

Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitorsEfavirenz Nevirapine Delavirdine Etravirine Rilpivirine

Integrase inhibitor: Raltegravir

Protease inhibitors

Protease inhibitors HIV/AIDS: Saquinavir, rotnavir, indinavir, nelfinavir, etc.)Hepatitis C: BoceprevirHepatitis C: Telaprevir

Neuraminidase inhibitors Oseltamivir (Tamiflu) – per osZanamivir (Relenza) – εισπνεόμενη ή ενδορρινική χορήγησηLaninamivir (Inavir)Peramivir

•Η Νευραμινιδάση υπάρχει και στον ιό της γρίπης Α και στον Β, και παραμένει αναλλοίωτη παρά τις μεταλλαγές του ιού. •μειώνουν τη διάρκεια των συμπτωμάτων κατά περίπου 1 ημέρα • Δοσολογία: 75 mg Χ2 ημερησίως • Η χημειοπροφύλαξη μειώνει, αλλά δεν εξαλείφει τον κίνδυνο της γρίπης• Η πιθανότητα γρίπης επανέρχεται σε συνήθη επίπεδα όταν σταματήσει η λήψη τους• Θα πρέπει να χορηγείται παράλληλα και αντιγριπικός εμβολιασμός

-Interferon α HBV, HCV- +polyethyleneglycol (PEG) peginterferon

Polyenes

Amphotericin BNystatin

Azoles

ImidazolesBifonazoleButoconazoleClotrimazoleEconazoleFenticonazoleIsoconazoleKetoconazoleMiconazoleOmoconazoleOxiconazoleSertaconazoleSulconazoleTioconazole TriazolesAlbaconazoleFluconazoleIsavuconazoleItraconazolePosaconazoleRavuconazoleTerconazoleVoriconazole ThiazolesAbafungin

Echinocandines

AnidulafunginCaspofunginMicafungin

Polyenes

Amphotericin BNystatin

-Η Amphotericin B παραμένει η κλασσική θεραπεία για πολλές βαριές μυκητιάσεις. Ωστόσο, λόγω της τοξικότητας που συνδέεται με την IV χρήση της και το πιο ασφαλές προφίλ άλλων αντιμυκητιασικών, φυλάσσεται για περιπτώσεις απειλητικών για τη ζωή μυκητιάσεων ή όταν οι εναλλακτικές επιλογές δεν είναι ανεκτές.

- Πτωχή per os απορρόφηση (<5%), επομένως απαιτεί IV χορήγηση

-Ο συνδυασμός με λίπίδια (λιποσωμική) μειώνει την τοξικότητα

Azoles

ImidazolesBifonazoleButoconazoleClotrimazoleEconazoleFenticonazoleIsoconazoleKetoconazoleMiconazoleOmoconazoleOxiconazoleSertaconazoleSulconazoleTioconazole TriazolesAlbaconazoleFluconazole (Fungustatin)IsavuconazoleItraconazolePosaconazoleRavuconazoleTerconazoleVoriconazole (V-fend) ThiazolesAbafungin

Γενικά η βιοδιαθεσιμότητά τους δεν είναι ιδιαίτερα πρoβλέψιμη και απαιτείται παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων

Echinocandines

AnidulafunginCaspofungin (Cancidas)Micafungin (Mycamin)

-Η πρώτη τάξη αντιμυκητιασικών που δρα στο κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων. Μπλοκάρουν την συνθετάση των β-glucans, οι οποίες δεν υπάρχουν στα ανθρώπινα κύτταρα, για αυτό και είναι πιο ασφαλής έναντι της αμφοτερικίνης και των αζολών.

-Περιορισμένη per os βιοδιαθεσιμότητα πρέπει να χορηγείται IV

-Καλά ανεκτά και ασφαλή

-Χρησιμοποιούνται ευρύτατα στη καντιντίαση, είδικά σε ουδετεροπενικούς ασθενείς

-Τα κυριότερα πλεονεκτήματα έναντι των άλλων αντιμυκητιασικών είναι η δράση έναντι της κάντιντας, και το προφίλ ασφάλειας (δεν προκαλεί νεφρο- ηπατοτοξικότητα, μη σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα)

-Πολύ σπάνια η ανθεκτικότητα