ДЕРЖАВНЕ УПРАВЛІННЯ СПРАВАМИ

КЛІНІЧНА ЛІКАРНЯ «ФЕОФАНІЯ»

Н а п р а ва х р ук о п и с у

САФРОНОВА ОЛЕНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК: 616-006+ 616-08-039.76

ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ З МОДУЛЯЦІЄЮ ІНТЕНСИВНОСТІ ДОЗИ З РІЗНИМИ

РЕЖИМАМИ ФРАКЦІОНУВАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ РАКУ ПРОСТАТИ

14.01.23 — променева діагностика, променева терапія

Дисертація

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Науковий керівник:

кандидат медичних наук

Удатова Тетяна Вадимівна

Київ–2017

2

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ ................................................................. 4

ВСТУП .................................................................................................................... 6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ РАКУ

ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ (огляд літератури) ............................................. 14

1.1 Рак передміхурової залози (епідеміологія, класифікація, діагностика) 14

1.2 Методи лікування раку передміхурової залози ........................................ 21

1.2.1 Хірургічне лікування ................................................................................ 21

1.2.2 Консервативні непроменеві методи лікування ...................................... 22

1.3 Консервативні променеві методи лікування ............................................. 24

1.3.1 Лікування із застосуванням телекобальтових апаратів

(телегамматерапія) ............................................................................................... 25

1.3.2 Лікування із застосуванням лінійних прискорювачів ........................ 26

1.3.3 Адронна променева терапія .................................................................. 39

1.3.4 Брахітерапія та поєднано – променевий метод лікування ................ 41

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ .................................... 44

2.1 Загальна характеристика хворих ................................................................ 44

2.2 Протокол проведення передпроменевої підготовки у Центрі ядерної

медицини ............................................................................................................. 53

2.3 Обґрунтування використання різних режимів фракціонування

при застосуванні променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози ...... 55

2.4 Складання плану опромінення .................................................................... 59

2.5 Класифікація гострої та хронічної місцевої токсичності,

оцінка проявів токсичності ................................................................................ 61

2.6 Оцінка результатів ........................................................................................ 65

2.7 Методи статистичної обробки результатів ................................................ 68

РОЗДІЛ 3. ПІДГОТОВКА ТА ПРОВЕДЕННЯ ДИСТАНЦІЙНОЇ ПРОМЕНЕВОЇ

ТЕРАПІЇ .................................................................................................................. 72

3

3.1 Оптимізація передпроменевої підготовки у Всеукраїнському центрі

радіохірургії……………………………………………………………………...72

3.2 Індивідуальне планування та визначення дозового розподілу ................ 75

3.3 Аналіз дозового навантаження на здорові оточуючі тканини ................. 82

3.4 Безпосереднє лікування хворих з верифікацією положення

лікувальної укладки .......................................................................................... 88

РОЗДІЛ 4. ОЦІНКА ПРОЯВІВ ПРОМЕНЕВОЇ ТОКСИЧНОСТІ ................... 96

4.1 Оцінка проявів загальної токсичності ......................................................... 96

4.2 Оцінка проявів гострої місцевої токсичності ............................................. 99

4.3 Оцінка проявів хронічної місцевої токсичності ......................................... 111

РОЗДІЛ 5. ВИЖИВАНІСТЬ ПАЦІЄНТІВ .......................................................... 127

РОЗДІЛ 6. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ ........................................................................................................... 141

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ........................................................................... 143

Додакток А ............................................................................................................ 144

КЛІНІЧНІ ВИПАДКИ ........................................................................................... 144

Додаток Б ................................................................................................................ 165

Додаток В ............................................................................................................... 167

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ............................................................. 169

4

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

3D–КПТ — 3D–конформна променева терапія

ВЦРХ — Всеукраїнський центр радіохірургії

ГТ — гормональна терапія

ДПТ — дистанційна променева терапія

ДУС — Державне управління справами

ІГ — індекс гомогенності

ІК — індекс конформності

КСДП — комп’ютерна система дозиметричного планування

КТ — комп’ютерна томографія

ЛГРГ — лютеїнізуючий гормон рилізинг - гормону

МАБ — максимальна андрогенна блокада

МКРО — Міжнародна комісія з радіологічних одиниць і вимірювань

МРТ — магнітно-резонансна томографія

ПЕТ — позитронно- емісійна томографія

ПСА (PSA) — простатичний специфічний антиген

РОД — разова осередкова доза

РПЕ — радикальна простатектомія

РПЗ — рак передміхурової залози

СОД — сумарна осередкова доза

ТРУЗД — трансректальне ультразвукове дослідження

УЗД — ультразвукове дослідження

ЦЯМ — Центр ядерної медицини

ШОЕ — швидкість осідання еритроцитів

ASCO — Американське товариство клінічної онкології

CBCT — комп’ютерна томографія конусним пучком

CTV — клінічний об’єм опромінення

DVH — гістограма «доза – об’єм»

EAU — Європейська асоціація урологів

5

FACT— P–функціональна оцінка результатів лікування раку передміхурової залози

HDR — брахітерапія високої потужності дози

HIFU — фокусований ультразвук високої інтенсивності

IPSS — міжнародна система сумарної оцінки захворювань передміхурової залози

IMRT — променева терапія з модуляцією інтенсивністю дози

LDR — брахітерапія низької потужності дози

NCCN — Національна загальна мережа раку Сполучених Штатів Америки

PTV — запланований об’єм опромінення

6

ВСТУП

Актуальність теми. Захворюваність і смертність від онкологічних

захворювань неухильно зростає в усьому світі, незважаючи на впровадження нових

методів діагностики та лікування.

Щороку більше 500 млн. чоловіків у всьому світі захворюють на рак

передміхурової залози (РПЗ). Останніми роками сформувалася негативна тенденція

до зростання рівня захворюваності в середньому на 3,0 % в рік та збільшення

кількості хворих з поширеними стадіями [160, 78, 86].

При місцевопоширеному РПЗ та, при наявності протипоказань до

оперативного втручання, – при локалізованій формі, дистанційна променева терапія

(ДПТ) є основним методом лікування [148, 155, 174].

Для досягнення адекватного лікувального ефекту необхідно підведення

достатньо великої сумарної осередкової дози (СОД), що зумовлено високою

променевою резистентністю злоякісних пухлин передміхурової залози. Проте,

головною проблемою при цьому є побічні дії лікування у вигляді виникнення

проявів місцевої токсичності. При опроміненні пухлин передміхурової залози

виникають побічні ефекти, які включають ураження сечового міхура та прямої

кишки [26, 98, 111]. Ці ускладнення погіршують якість життя пацієнтів після

проведеного лікування, призводять до виникнення хронічних болів, вимагають

суворої профілактики виникнення загострень та негативно впливають на загальний

та психоемоційний стан пацієнта [101, 137]

Гостра проблема покращення показників якості життя пацієнтів вимагала

розвитку технологій з використанням нових методів опромінення, які могли б

удосконалити підведення лікувальної дози, створити максимальну конформність

опромінення та забезпечити контроль за якістю променевого лікування [20, 148,

156].

З появою високотехнологічної ДПТ стало можливим підведення максимальної

лікувальної дози на пухлинне вогнище при мінімальному опроміненні оточуючих

здорових тканин за рахунок конформності поля опромінення та гарантії підведення

7

дози при реалізації променевої терапії під контролем зображення [6, 162, 192]. Це

дало можливість зменшити прояви місцевої токсичності, мінімізувати ускладнення

при досягненні адекватного терапевтичного ефекту [18, 87].

До високотехнологічних методик відносяться 3D–конформна променева

терапія (методика 3D–КПТ) та променева терапія з модуляцією інтенсивності дози

(методика IMRT). При застосуванні методики IMRT використовується складна

конфігурація потужності та направлення пучків, які точно відповідають формі

пухлинного вогнища. Завдяки цьому досягається гомогенний дозовий розподіл,

який прицільно охоплює весь об’єм пухлини, суттєво зменшуючи дозові

навантаження на критичні органи [80, 110, 119].

Але незважаючи на адекватний клінічний ефект, достатній локальний

контроль, безпеку для пацієнтів можливостям застосування методики IMRT у

хворих на РПЗ в Україні приділяється недостатньо уваги через безліч факторів,

головним чином, через недостатнє оснащення лікувальних закладів сучасною

радіотерапевтичною апаратурою та високу вартість лікування. У доступній нам

вітчизняній літературі дані про показання до застосування та клінічну ефективність

методики IMRT у хворих на РПЗ носять лише фрагментарний характер. Відсутня

єдина концепція відносно застосування різних режимів фракціонування, відсутні

чіткі рекомендації щодо можливостей зниження дозового навантаження на оточуючі

«критичні» органи. Все це не дозволяє вважати підхід до лікування хворих на РПЗ

системним та адекватним. Актуальною проблемою залишається вдосконалення

методик ДПТ з метою підвищення ефективності лікування, локального контролю та

якості життя пацієнтів у хворих на РПЗ після проведеного лікування, що і визначило

мету нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота

виконана відповідно до наукової тематики договору співпраці КЛ «Феофанія» ДУС

та ДУ «Інститут ядерної медицини та променевої діагностики НАМН України» від

14 квітня 2014 року.

Мета і завдання дослідження. Підвищити ефективність радикальної

програми променевого лікування на лінійних прискорювачах у хворих на рак

8

передміхурової залози І–ІV (T1b–3bN0–1M0–1) стадій шляхом впровадження

методики IMRT з використанням різних режимів фракціонування (класичного та

гіпофракціонування) для зниження проявів місцевої токсичності та покращення

показників виживаності хворих.

Для досягнення мети були визначені наступні завдання:

1. Провести порівнювальний аналіз дозового покриття та гомогенності

розподілу дози при методиці 3D–КПТ та методиці IMRT із застосуванням різних

режимів фракціонування (класичного та гіпофракціонування).

2. Оцінити дозове навантаження на сечовий міхур та пряму кишку при

опроміненні методиками 3D–КПТ та IMRT із застосуванням різних режимів

фракціонування (класичного та гіпофракціонування).

3. Визначити межі відступу безпеки при реалізації променевої терапії під

контролем зображення за допомогою проведення верифікації положення

передміхурової залози.

4. Проаналізувати частоту виникнення та ступінь проявів гострої і хронічної

місцевої токсичності: генітоуринарної (променевого циститу) та

гастроінтестінальної (променевого ректиту) при застосуванні сучасних методик

променевої терапії.

5. Вивчити 3-и–річну загальну та безрецидивну виживаність при застосуванні

методики 3D–КПТ та методики IMRT із використанням різних режимів

фракціонування (класичного та гіпофракціонування).

6. Визначити критерії відбору пацієнтів до застосування IMRT із

використанням режиму гіпофракціонування дози.

Об’єкт дослідження: променева терапія у хворих на РПЗ І–ІV (T1b–3bN0–

1M0–1) стадій за допомогою сучасних методик опромінення: 3D–КПТ та методики

IMRT з різними режимами фракціонування.

Предмет дослідження: сучасні методики опромінення РПЗ, передпроменева

підготовка, режими фракціонування дози, частота виникнення проявів гострої та

хронічної місцевої токсичності, 3-и–річна загальна та безрецидивна виживаність.

9

Методи дослідження: клінічні (визначення рівня загального простатичного

специфічного антигену (ПСА) в сироватці крові, загальноклінічні, анкетування

пацієнтів із використанням адаптованих анкет міжнародної системи сумарної оцінки

захворювань передміхурової залози (IPSS) та функціональної оцінки результатів

лікування РПЗ (FACT–P), променеві (магнітно-резонансна томографія (МРТ) малого

таза, комп’ютерна томографія малого таза конусним пучком (CBCT), портальна

рентгенографія малого таза), непроменеві (визначення індексів конформності та

індексу гомогенності, гістограма «доза-об’єм» у плануючій системі, криві зміщення

положення передміхурової залози при проведенні комп’ютерної томографії

конусним пучком), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційному дослідженні

представлено нове рішення актуального завдання сучасної радіоонкології –

підвищення ефективності променевого лікування локалізованого та

місцевопоширеного раку передміхурової залози шляхом застосування променевої

терапії з модуляцією інтенсивності дози з різними режимами фракціонування для

зниження ступеня гострої та хронічної місцевої токсичності, поліпшення локального

контролю і виживаності пацієнтів.

В роботі вдосконалено протокол топометричної підготовки та проведення

променевої терапії у хворих на РПЗ із використанням методики IMRT з різними

режимами фракціонування, що дозволило знизити на 10,3 Гр променеве

навантаження на сечовий міхур, на 9,2 Гр – на пряму кишку та зменшити відступ

безпеки з 1,2 см до 0,8 см.

Вперше проведений аналіз дозового покриття та гомогенності дозового

розподілу при використанні різних методик опромінення – 3D–КПТ та IMRT з

різними режимами фракціонування у хворих на РПЗ. Встановлено, що перевагами

методики IMRT над 3D–КПТ є можливість досягнення кращої однорідності дози по

всьому запланованому об’єму опромінення (PTV) на 29,0 %.

Доповнено наукові дані щодо показання та критеріїв відбору пацієнтів з

використанням різних режимів фракціонування при лікуванні із застосуванням

10

гіпофракціонування дози залежно від об'єму передміхурової залози та наявності

супутньої доброякісної гіперплазії.

Розширені наукові поняття у вивченні проблеми виникнення явищ гострої та

хронічної місцевої токсичності при 3D–КПТ та IMRT у хворих на РПЗ.

Використання методики IMRT дозволяло провести курс лікування без проявів

гострої генітоуринарної токсичності у 20,0 % пацієнтів, без проявів гострої

гастроінтестинальної токсичності у – 29,0 % пацієнтів.

Уточнено наукові дані, що при використанні методики IMRT у хворих на РПЗ

трирічна безрецидивна виживаність вища на 23,62 % порівняно із застосуванням

3D–КПТ.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та впроваджено у

хворих на РПЗ протокол підготовки та проведення лікування із використанням

методики IMRT з різними режимами фракціонування.

Запропонований індивідуалізований підхід для визначення оптимального

режиму фракціонування залежно від об'єму передміхурової залози та наявності

супутньої доброякісної гіперплазії.

Розроблено рекомендації для визначення відступу безпеки при реалізації

променевої терапії під контролем зображення за допомогою верифікації положення

передміхурової залози.

Запропоновані можливості зниження відсотку виникнення та ступеня проявів

гострої та хронічної місцевої токсичності у пацієнтів хворих на РПЗ.

За матеріалами дисертаційних досліджень видано інформаційний лист (№265-

2014).

Сукупність здобутків наукового дослідження дозволила розробити локальний

протокол підготовки та проведення променевого лікування у хворих на рак

передміхурової залози з використанням методики IMRT з різними режимами

фракціонування, який затверджено Державним управлінням справами та

впроваджено в практичну діяльність відділення променевої терапії Всеукраїнського

центру радіохірургії КЛ «Феофанія» ДУС.

11

Методики, що застосовані у даній дисертаційній роботі, впроваджені в

лікувальну практику відділення променевої терапії Всеукраїнського центру

радіохірургії (ВЦРХ) КЛ «Феофанія» ДУС та Центру ядерної медицини (ЦЯМ)

Київського міського клінічного онкологічного центру для підвищення ефективності

лікування хворих на РПЗ та поліпшення якості життя пацієнтів після проведеного

лікування. Матеріали дисертації включені до лекційного курсу кафедри радіології

Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно визначено напрямок

дослідження, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури

за темою дисертації. Спільно з науковим керівником визначено актуальність

проблеми, сформульовано мету та завдання дослідження. Автор самостійно

запропонувала протокол підготовки та проведення променевого лікування з

використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування. Самостійно

здійснено відбір тематичних хворих, розподіл їх за групами, вивчено особливості

дозового розподілу при застосуванні різних методик ДПТ, проведено детальний

аналіз частоти виникнення та ступеня проявів гострої та хронічної місцевої

токсичності, здійснено аналіз 3-и–річної загальної та безрецидивної виживаності.

Узагальнення основних положень роботи проведені автором з урахуванням

рекомендацій наукового керівника. Здобувачем самостійно проаналізовано

дисертаційний матеріал, виконано його статистичну обробку, сформульовано

висновки до роботи та запропоновано практичні рекомендації.

Апробація результатів роботи. Результати дослідження було оприлюднено

та обговорено на: Національному форумі з міжнародною участю «Радіологія в

Україні» (м. Київ, 2013 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю

«Можливості променевої терапії злоякісних пухлин» (м. Донецьк, 2013 р.); VI з’їзді

Українського товариства радіаційних онкологів з міжнародною участю (м. Рівне,

2013 р.); ІІ Національному конгресі з міжнародною участю «Радіологія в Україні»

(м. Київ, 2014 р.); міжнародній науково-практичній конференції студентів та

молодих вчених «Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини»

(м. Одеса, 2014 р.); науково-практичній конференції Українського товариства

12

радіаційних онкологів «Актуальні питання радіаційної онкології в Україні»

(м. Харків, 2014 р.); V міжнародному медичному форумі (м. Київ, 2014 р),

ІІІ національному конгресі з міжнародною участю «Радіологія в Україні» (м. Київ,

2015 р.); VІ міжнародному медичному форумі (м. Київ, 2015 р.); науково-практичній

конференції молодих вчених «Сучасна онкологія: діагностика та лікування»

(м. Київ, 2015 р.); научно-практической конференции студентов и молодых ученых

«Актуальные проблемы современной медицины и фармации – 2015» (м. Мінськ,

Білорусь, 2015 р.), науково-практичній конференції Українського товариства

радіаційних онкологів (м. Львів, 2015 р.), на конференції «Сучасні методи

діагностики та лікуванні в урології, андрології та онкоурології»

(м. Дніпропетровськ, 2015 р.); науково-практичній конференції з міжнародною

участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування онкоурологічних

захворювань» (м. Київ, 2015 р.); IV національному конгресі з міжнародною участю

«Радіологія в Україні» (м. Київ, 2016 р.); науково-практичній конференції молодих

вчених «Перспективи діагностики та лікування онкологічної патології» (м. Київ,

2016 р.); міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених

«Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини» (м. Одеса, 2016 р.);

конгресі асоціації урологів України (м. Київ, 2016 р.); ХІІІ з’їзді онкологів та

радіологів України (м. Київ, 2016 р.); науково-практичній конференції Українського

товариства радіаційних онкологів «Актуальні питання радіаційної онкології в

Україні» (м. Ужгород, 2016 р.), обговоренні клінічного випадку «Treatment patient

for prostate cancer using IMRT simulated boost» (м. Прага, Чеська Республика,

2016 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових праць, у

тому числі: статті в наукових журналах та збірках наукових праць –14, матеріали і

тези конгресів, з'їздів та конференцій – 12; видано 1 інформаційний лист. У фахових

наукових виданнях ДАК України розміщено 9 публікацій, у зарубіжних

міжнародних виданнях – 1 публікація. У виданнях, що включені до міжнародних

наукометричних баз даних, опубліковано 6 наукових праць.

13

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 191 сторінках

друкованого тексту. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу

матеріалів та методів, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення

результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, 3 додатків і списку

джерел, що складається з 194 найменувань (22 сторінки): 70 кирилицею і 124

латиницею. Робота ілюстрована 45 рисунками та документована 48 таблицями.

14

РОЗДІЛ 1

СУЧАСНИЙ СТАН ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

(огляд літератури)

1.1. Рак передміхурової залози (епідеміологія, класифікація, діагностика)

За даними бюлетеня Національного канцер–реєстру рак передміхурової залози

(РПЗ) (код за МКХ–10 – С.61) в структурі онкологічних захворювань населення

чоловічої статі в Україні посідає третє місце [66]. За даними Всесвітньої організації

охорони здоров’я, кожен шостий чоловік хворіє на рак передміхурової залози, це

майже 500 млн чоловіків по всьому світу [67]. У 2014 році РПЗ займав перше місце

по захворюваності серед населення чоловічої статі у Великобританії та у

Сполучених Штатах Америки (77,0 на 100000 населення чоловічої статі), в той же

час в країнах Південної та Східної Азії – восьме місце [67, 160]. Найнижчій

показник захворюваності на РПЗ було зареєстровано в Японії (2,7 на

100000 населення чоловічої статі). У чоловіків африканського або карибського

походження частота виникнення раку передміхурової залози є вищою в 3 рази, ніж у

світлошкірих чоловіків [83]. Крім того, на даний час РПЗ займає друге місце серед

причин смертності від злоякісних новоутворень у чоловіків [51].

В структурі онкологічних захворювань за даними бюлетеня Національного

канцер – реєстру в 2014 році показник захворюваності на РПЗ склав

40,6 на 100 000 населення чоловічої статі. При цьому лідерами за даним показником

є Запорізька, Київська та Харківська області. У 2014 році з числа тих, які захворіли

вперше І–ІІ стадію мали 43,9 %, ІІІ – 24,7 %, IV – 18,1 % хворих. Смертність склала

18,5 на 100000 населення чоловічої статі. Та 16,3 % хворих не прожили першого

року з моменту встановлення діагнозу [66].

Існують три відомих чинника ризику розвитку РПЗ: літній вік, етнічне

походження та спадковість [52, 65]. Ймовірність виявлення раку передміхурової

15

залози у чоловіків у віці від 40 до 59 років становить 1:78, віком від 60 до 79 років–

1:6. При аутопсії після 50-річного віку клінічно недіагностований РПЗ виявляється

у 15–30 % випадків, після 70-ти років частота РПЗ – у 40–50 %, а після 80-ти –

досягає 80 % аутопсій [50]. Якщо у одного з найближчих родичів першої лінії був

діагностований РПЗ, то ризик розвитку збільшується вдвічі.

Діагностика раку передміхурової залози

Для діагностики раку передміхурової залози використовують клініко –

лабораторні та інструментальні методи досліджень: пальцеве ректальне обстеження,

визначення простат–специфічного антигену (ПСА) в сироватці крові,

трансректальну мультифокальну біопсію під контролем ультразвукового

дослідження (УЗД) та магнітно – резонансу томографію малого таза (МРТ) з

контрастним підсиленням [1, 67].

В країнах Європейського Союзу та Сполучених Штатах Америки все більшої

популярності набуває проведення позитронно – емісійної томографії (ПЕТ) з

холіном, що мітиться фтором–18 (18

F–холін) чи вуглецем–11 та (11

С холін) [91, 128].

Холін є субстратом для синтезу фосфатідилхолина, основного фосфоліпіду

клітинних мембран [75]. Збільшення активності ферментів холінкінази і

фосфоліпази в клітинах РПЗ призводить до інтенсифікації транспорту холіну в

клітину та його накопиченню в ліпідних комплексах мембран злоякісних клітин. За

даними різних авторів, діагностична точність, чутливість та специфічність цього

методу складають 88,0–95,0 %, 78,0–92,0 %, 80,0–94,0 % відповідно [7, 109, 168].

ПСА — це глікопротеїн з молекулярною масою 34 кДа, який синтезується

епітеліальними клітинами простати. За рахунок його органоспецифічності,

підвищення рівня ПСА може бути при будь–якій патології простати, але початковий

рівень маркеру, час його подвоєння та співвідношення вільного та зв’язаного ПСА в

сироватці крові - критерії, що більш точно вказують на злоякісний процес [40].

Традиційно діапазон нормального рівня загального ПСА (tPSA) складає до

4 нг/мл. Залежно від віку, нормативні значення ПСА можуть варіювати. Так для

16

чоловіків старше ніж 70 років верхня межа ПСА дорівнює 6,5 нг/мл, в той час, як

для чоловіка віком менше ніж 45 років – 2,5 нг/мл. Перевищення референтних

значень потребує проведення біопсії. Однак, тільки у, приблизно, 30-ти % чоловіків

буде виявлений рак передміхурової залози при біопсії з рівнями ПСА 4–10 нг/мл

[11, 28, 43].

Найчастішою ознакою РПЗ при проведенні трансректального ультразвукового

дослідження (ТРУЗД) є наявність гіпоехогенної ділянки в периферичній зоні.

Чутливість, специфічність та точність ТРУЗД, як правило, складають

76,0, 59,0, 72,0 % відповідно [60]. При наявності підозрілих вогнищ, проводять

трансректальну мультифокальну біопсію під контролем ультразвукового

дослідження. При об’ємі передміхурової залози 30,0–40,0 мл необхідно брати 8–

10 біопсійних стовпчиків [70].

Оцінка за шкалою Глісона — це сума двох найпоширеніших ступенів

диференціації (ступені 1–5), що представлені в пухлині. Оцінка за шкалою Глісона

варіює від 2 до 10 балів, де 2 бали – найменш агресивна, а 10 балів – найбільш

агресивна пухлина. При пункційній біопсії рекомендують обов'язково включати

найгіршу ступінь диференціювання пухлини, навіть якщо вона присутня в <5 %

біопсійного матеріалу [59].

У 1981 році J. McNeal описав зональну анатомію передміхурової залози, що

мало велике значення для діагностування патологічних процесів в цьому органі за

даними МРТ. При проведенні МРТ використовують як поверхневі, так і

ендоректальні катушки, які дозволяють отримати зображення з максимальним

розширення [53]. Зональну анатомію передміхурової залози аналізують на Т2-

зважених зображеннях, товщина зрізів не перевищує 2–3 мм. Т1-зважені зображення

використовують для виявлення збільшення реґіонарних лімфатичних вузлів і

вогнищ деструкції в кістках таза. Застосування програм подавлення жиру, а також

внутрішньовенних парамагнітних контрастних речовин, які містять гадоліній, за

даними Аляєва Ю. Г. та співавт. (2005 р.), підвищують діагностичну точність [4].

РПЗ зазвичай має низьку інтенсивність сигналу на Т2-зважених зображеннях і добре

диференціюється на тлі гіперінтенсивного сигналу периферичної зони. У

17

центральних відділах залози, що мають знижену інтенсивність сигналу, візуалізація

пухлини ускладнена, особливо при поєднанні з доброякісною гіперплазією.

Основними ознаками поширення пухлини за капсулу органу (сТ3а), крім виходу за

межі органу пухлини, є нерівність контуру краю залози, потовщення капсули залози,

асиметрія нейроваскулярного пучка, облітерація ректопростатичних кутів, асиметрія

сім’яних пухирців [12, 18]. Чутливість методу при виявленні локалізованого та

місцевопоширеного РПЗ складає 75,0 %, специфічність – 79,2 %, точність – 77,3 %

[69, 172].

Після проведення лікувальних заходів важливим є рання діагностика

виявлення рецидиву захворювання. За даними дослідження Sela та співавт. після

проведеної ДПТ показники чутливості, специфічності, позитивної прогностичної

цінності, негативною прогностичної цінності та точності склали відповідно

61,4, 82,1, 84,4, 57,5 і 69,4 % для МРТ без контрасту та 84,1, 89,3, 92,5, 78,1 і 86,1 %

для МРТ з болюсним підсиленням [158].

Останні дослідження показали ефективність застосування МРТ-спектроскопії

та МРТ з динамічним контрастом для виявлення місцевого рецидиву після ДПТ

[152, 156]. Ці дослідження продемонстрували, що місцевий рецидив можна

відрізнити від доброякісних утворень завдяки низької інтенсивності на Т2-

зваженому сигналі. МРТ спектроскопія виявилась більш чутливим методом

виявлення місцевого рецидиву, ніж ТРУЗД і біопсія передміхурової залози із

застосуванням ТРУЗД. МРТ також дозволяє виявити наявність екстракапсулярних

метастазів та ураження сім’яних міхурців з точністю і специфічністю 86,0 та 96,0 %

відповідно [178].

Міжнародна класифікація за системою ТNМ (7-е вид., 2009 р.)

Класифікація застосовується лише для аденокарциноми та її варіантів.

Перехідно-клітинну карциному передміхурової залози класифікують як пухлину

уретри [6].

Т – первинна пухлина.

Tх – первинну пухлину неможливо оцінити.

18

T0 – ознаки первинної пухлини відсутні.

T1 – клінічно безсимптомна пухлина, що не пальпується та не візуалізується:

T1a – при гістологічному дослідженні пухлина знайдена в ≤ 5 % видаленої

тканини;

T1b – при гістологічному дослідженні пухлина знайдена в > 5 % видаленої

тканини;

T1c – пухлина виявлена при аспіраційній тонкоголковій біопсії.

T2 - пухлина, обмежена передміхуровою залозою*:

T2a – пухлина охоплює менше, ніж половину однієї долі;

T2b – пухлина охоплює більше, ніж половину однієї долі, але не дві долі;

T2c – пухлина охоплює обидві долі.

T3 – пухлина проростає простатичну капсулу**:

T3a – екстракапсулярний ріст (як одно- так і двосторонній);

T3b – інвазія пухлини в сім'яні міхурці (як одно- так і двостороння).

T4 – фіксована пухлина або проростання в навколишні тканини (крім сім'яних

міхурців): шийку міхура, зовнішній сфінктер, пряму кишку, м’язи - леватори та/чи

стінку таза.

N – реґіонарні лімфатичні вузли***:

Nx – наявність метастазів в реґіонарних лімфатичних вузлах неможливо оцінити;

N0 – реґіонарні лімфатичні вузли без метастатичного ураження;

N1 – метастази в реґіонарному (-их) лімфатичних вузлах.

M – віддалені метастази****:

Mx – наявність віддалених метастазів неможливо оцінити;

M0 – віддалені метастази відсутні;

M1 – віддалені метастази наявні:

M1a – метастази в лімфатичних вузлах, які не відносяться до реґіонарних;

M1b – метастази в кістки;

M1c – метастази іншої локалізації з кістковими метастазами чи без них.

Глісон (G) – гістопатологічний ступінь:

ГлісонХ – гістопатологічний ступінь оцінити неможливо;

19

Глісон ≤6 – високодиференційована пухлина (легка неоплазія);

Глісон 7 – помірнодиференційована пухлина (помірна неоплазія);

Глісон 8 – 10 – низькодиференційована чи недиференційована пухлина (виражена

анаплазія).

* Пухлина, виявлена в одній з двох долей при аспіраційній тонкоголковій біопсії,

але не пальпується та не візуалізується при скануванні, класифікується як T1c.

** Проростання верхівки простати чи в простатичну капсулу (але не за її межі)

класифікується як T2.

*** Реґіонарні лімфатичні вузли – лімфатичні вузли в порожнині малого таза

переважно нижче біфуркації загальної клубової артерії.

**** При наявності більше, ніж одного місця локалізації метастазів, повинна

використовуватися найвища класифікаційна категорія.

Групування за стадіями представлено в табл. 1.1

Таблиця 1.1

Групування за стадіями при злоякісній пухлині передміхурової залози

Стадія Критерії оцінки пухлинного процесу

Т N М ПСА Глісон

1 2 3 4 5 6

І

T1a–с N0 M0 <10 ≤6

Т2а N0 M0 <10 ≤6

Т1–Т2а N0 M0 <10 ≤6

*ІІА

T1a–с N0 M0 <20 7

T1a–с N0 M0 ≥10<20 ≤6

Т2а N0 M0 <20 ≤7

T2b N0 M0 <20 ≤7

T2b N0 M0 <20 будь–яке

ІІВ

Т2с N0 M0 будь–яке те саме

Т1–2 N0 M0 ≥20 ≥8

Т1–2 N0 M0 будь–яке будь–яке

20

Таблиця 1.1 (продовження)

1 2 3 4 5 6

ІІІ T3а–b N0 M0 те саме те саме

ІV

T4 N0 M0 «» «»

будь–яке N1 M0 «» «»

те саме будь–яке M1 «» «»

Для оцінки групи ризику прогресування, а також ймовірності виникнення

рецидиву після проведеного радикального лікування в клінічній практиці найбільш

найчастіше класифікація A. D'Amico з співавторами, яка була запропонована у

1998 році. Згідно цієї класифікації пацієнтів з РПЗ розподіляють на три групи

ризику з низьким, проміжним та високим ризиком виникнення рецидиву (табл. 1.2):

Таблиця 1.2

Групи ризику прогресування раку передміхурової залози за класифікацією

A. D'Amico

Група

ризику

Клінічна

стадія

Рівень ПСА,

нг/мл

Сума балів за

Глісоном

Вірогідність

метастазування в

лімфатичні вузли,

%*

Низький

ризик

(наявність

всіх

факторів)

сT1–Т2а < 10 < 6 <5

Проміжний

ризик

(наявність

одного з

факторів)

T2b–Т2с 10-20 7 5 – 15

Високий

ризик

(наявність

одного з

факторів)

сT3 та вище > 20 ≥ 8 16 – 49

Примітка. * - визначення відсотку вірогідності ураження лімфатичних вузлів

малого таза розраховується за формулою М. Roach та співавт. (1993).

21

1.2 Методи лікування раку передміхурової залози

На даний час існують наступні первинні тактики лікування РПЗ [34, 43]:

- обережне очікування;

- активне спостереження;

- оперативне втручання (радикальна простатектомія - відкрита, лапароскопічна

або роботасистована);

- гормональне лікування;

- фокусований ультразвук високої інтенсивності (HIFU);

- кріотерапія (кріоабляція);

- променева терапія (дистанційна променева терапія, низько- та високодозова

брахітерапія, поєднано – променевий метод).

1.2.1 Хірургічне лікування

Хірургічним лікуванням раку передміхурової залози є радикальна

простатектомія (РПЕ), яка полягає у видаленні всієї передміхурової залози між

уретрою і сечовим міхуром з резекцією обох сім’яних міхурців. РПЕ була вперше

виконана 7 квітня 1904 року американським хірургом H. H. Young [181] з

використанням промежинного доступу, тоді як J. Memmelaar і T. Millin вперше

здійснили РПЕ через позадулонний доступ [123]. P. Walsh і P. Donker у 1982 році

описали анатомію заднього венозного комплексу та судинно-нервових пучків. Це

призвело до значного зниження крововтрати, поліпшенню утримання сечі та

потенції [23]. Пацієнтам з нормальною статевою функцією до операції, з низьким

ризиком екстракапсулярної інвазії (T1c, сума балів по Глісону <7 і ПСА <10 нг/мл,

або на основі таблиць/номограм Партіна) можливо проводити нервозберігаючу

операцію [21]. На даний час все більшої популярності набувають проведення

лапароскопічної та роботасистованої простатектомії [13]. Ризики, пов'язані із

відкритим хірургічним втручанням, включають нетримання сечі, еректильну

дисфункцію, а також безпосередні наслідки хірургії [24, 150].

22

1.2.2 Консервативні непроменеві методи лікування

Обережне очікування та активне спостереження

Обережне очікування передбачає свідоме рішення про відмову від терапії,

якщо хвороба не прогресує. Такий підхід найчастіше пропонується чоловікам

старшого віку, або з тяжкою супутньою патологією, в яких малоймовірне

прогресування хвороби в термін їх природнього періоду життя.

За результатами проведених досліджень, активне спостереження є доцільним

у пацієнтів з локалізованим раком передміхурової залози, з клінічною стадією cT1,

сумою балів за шкалою Глісона ≤6, з рівнем ПСА <10,0 нг/мл, та в яких рак

виявлено менше ніж у 50-ти % біопсійних зразків від їх загальної кількості [98].

Оптимальний термін спостереження – щороку або один раз на два роки [126].

Гормональна терапія

У 1941 році C. Haggins та C. V. Hodges засвідчили основи антиандрогенної

терапії та естрогенотерапії для лікування метастатичного раку простати, за що

отримали Нобелівську премію з медицини. В своїх роботах вони підтвердили, що

зростання і розвиток як нормальних, так й злоякісних клітин у передміхуровій

залозі залежить від концентрації рівня тестостерону сироватки, а також

продемонстрували ефективність гормонального впливу у хворих на РПЗ [112].

Існують різні механізми проведення медикаментозної (фармакологічної) кастрації -

це використання агоністів рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону, при цьому

блокується постачання ендогенного тестостерону, блокада рецепторів андрогенів

(призначення антиандрогенів), які знижують ефект ендогених гормонів та

застосування антагоністів ЛГРГ, які зупиняють вироблення лютеїнізуючого та

фолікулостимулюючого гормонів [15]. Ефективність застосування доказали обидва

терапевтичні підходи при різних формах РПЗ [48].

23

Основними варіантами андрогенної депривації є:

- хірургічна кастрація;

- медикаментозна кастрація (монотерапія аналогами – агоністами ЛГРГ,

монотерапія антагоністами ЛГРГ, монотерапія антиандрогенами, антиандрогени +

інгібітори 5-альфаредуктази, комбінована андрогенна деривація з використанням

агоністів ЛГРГ і антиандрогенів – максимальна андрогенна блокада (МАБ),

монотерапія естрогенами [87. 117].

У 2008 році в США схвалили застосування антагоніста ЛГРГ (Degarelix) у

пацієнтів з поширеним РПЗ. У травні 2011 року в клінічній практиці було

запроваджено абіратерон (Abiraterone acetate) - інгібітор біосінтезу андрогенів, що

діє за допомогою пригнічення ферментного комплексу CYP17, необхідного для

утворення андрогенів. В якості другої лінії гормональної терапії в США на початку

вересня 2012 року схвалили застосування нового антагоніста андрогенних

рецепторів MDV3100 (Enzalutamide). На даний час в дослідженні II фази клінічних

випробувань знаходиться вакцина Sipuleucel – T (Provenge) [10, 121].

На даний час хірургічна орхідектомія стає менш загальноприйнятим засобом

лікування раку передміхурової залози. В більшості випадків орхідектомію заміняє

медична кастрація з використанням гормональної терапії [86].

В 60–80-ти % випадків ізольовано гормональна терапія не може надати

достатнього локального контролю у пацієнтів, у зв’язку з гетерогенністю пухлинної

клітинної популяції. Але після позитивного начального ефекту починається

зростання андрогеннезалежних пухлинних клітин [27]. При застосуванні

гормонотерапії виникають побічні ефекти. Частота виникнення побічних ефектів

гормонотерапії коливається і складає: еректильна дисфункція – 70–80 %, гарячі

приливи крові – 50–60 %, гінекомастія – 40–50 %, зростання ваги [35]. В

довгостроковій перспективі знижується густина кісткових мінералів, що призводить

до виникнення остеопорозу з ризиком виникнення переломів.

24

Фокусований ультразвук високої інтенсивності та кріотерапія

В основі HIFU лежить ультразвуковий вплив на тканину передміхурової

залози, що призводить до термічного та механічного пошкодження клітин за

рахунок ефекту кавітації. Основною метою цього методу є деструкція клітин

пухлини за допомогою досягнення коагуляційного некрозу в зоні впливу шляхом

нагрівання тканин до температур, що перевищують 65 °С. Найбільш частим

ускладненням HIFU є затримка сечі, яка виникає практично у всіх хворих та вимагає

накладення епіцистостоми на період від 12-ти до 35-ти днів. Другим за частотою

виникнення ускладненням є імпотенція, яка спостерігається приблизно у 55-70-ти %

хворих.

В основі кріотерапії (кріоабляції) лежить використання низьких температур,

що призводить до загибелі клітин за рахунок їх дегідратації, денатурації білків,

пошкодження та розриву клітинних мембран, порушення мікроциркуляції у вигляді

стазу та мікротромбозів.

Найбільш частим ускладненням даного методу незалежно від покоління

апаратури є еректильна дисфункція, відзначена у 80-ти % хворих [38].

Лікування з використанням HIFU та кріотерапії застосовуються відносно

недавно та потребують оцінки [97].

1.3 Консервативні променеві методи лікування

Променеву терапію для лікування РПЗ вперше застосував Х. X. Young в

1915 році. Він використовував внутрішньопорожнинне (інтрауретрально)

опромінення джерелами радію. Дистанційну променеву терапії почали

використовувати з 50-х років ХХ століття [42].

Згідно консенсусу, прийнятому Національним інститутом раку Сполучених

Штатів Америки в 1988 році, висунуто припущення, що ДПТ забезпечує

25

виживаність, порівняну з РПЕ; крім того, якість життя після ДПТ щонайменше не

гірше, ніж після РПЕ [150].

За даними Mayo Clinical Study (2011 р.) 10-ти річна загальна виживаність

пацієнтів з РПЗ високого ризику при проведенні ДПТ за радикальною програмо та

РПЕ є співставною [88].

У променевій терапії виділяють два основні методи лікування РПЗ [2, 86]:

1. Дистанційний метод:

- лікування із застосуванням телекобальтових апаратів (телегамматерапія);

- лікування із застосуванням лінійних прискорювачів;

- томотерапія;

- адронна променева терапія (протонна променева терапія, променева

терапія з використанням важких іонів - іонів вуглецю);

- радіохірургія.

2. Контактний (брахітерапія):

- перманентна (низькодозна) брахітерапія: LDR (Lower Dose Rate) –

імплантація в передміхурову залозу зерен з джерелом низької потужності дози

(наприклад, 125

I чи 103

Pd) на постійній основі;

- тимчасова (високодозна) брахітерапія: HDR (Hight Dose Rate) – введення в

передміхурову залозу джерел високої потужності дози (наприклад, 192

Ir) на 15–

20 хвилин.

Також застосовується поєднано–променевий метод – поєднання

дистанційного та контактного методів лікування [14, 36].

1.3.1 Лікування із застосуванням телекобальтових апаратів

(телегамматерапія)

Незважаючи на виражену місцеву токсичність, застосування телегамматерапії

(джерелом 60

Со, енергією 1,25 МеВ) – конвенційної променевої терапії широко

використовується для променевого лікування РПЗ [16, 141]. За рекомендаціями

Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) у 2000 році «золотим стандартом»

26

є застосування «box» - методики в статичному режимі. Перевага надається

класичному режиму фракціонування з разовою осередковою дозою (РОД) по 2,0 Гр

до підведення сумарної осередкової дози (СОД) 60,0–66,0 Гр на передміхурову

залозу та СОД 44,0–50,0 Гр і на лімфатичні вузли малого таза (загальні здухвинні,

внутрішні та зовнішні здухвинні, пресакральні та обтураторні) [3, 61].

При опроміненні РПЗ на гамматерапевтичних апаратах із застосуванням 2D

планування при забезпеченні адекватної лікувальної дози, здорові оточуючі тканини

отримують значне дозове навантаження, тому під час лікування виникають гострі

променеві реакції ІІІ – ІV ступенів токсичності. Це призводить до шкоди на

морфологічному рівні, тому після лікування відсоток виникнення хронічних

циститів та ректитів, за даними різних авторів, коливається від 40,0 до 80,0 % [60,

112].

Через виникнення явищ місцевої токсичності ІІІ ступеня, лікування

проводиться розщепленим (спліт) курсом (в два етапи) [25, 174, 20]. В середньому

термін перерви складає 2–3 тижні [41, 85].

В масштабному дослідженні J. Overgaard та співавторами (1988 р.) було

доведено, що продовження терміну опромінення в днях (враховуючи вихідні та

перерви), проведення перерви в лікуванні значно знижують ефективність терапії,

зменшують відсоток загальної виживаності та збільшують частоту виникнення

рецидивів. За три тижні перерви можливе 100-кратне збільшення числа клітин

пухлинних клонів [142].

За даними рандомізованих досліджень доведено, що більш ефективний і

економічно вигідніший скорочений курс променевої терапії із збільшенням РОД

(гіпофракціонування дози). Ці курси еквівалентні по ефективності або навіть

перевищують тривалий стандартний режим [32, 62].

1.3.2 Лікування із застосуванням лінійних прискорювачів

Технічне удосконалення радіотерапевтичного обладнання з появою лінійних

прискорювачів, використання топометричної підготовки за допомогою інтегрованих

27

комп’ютерних засобів візуалізації, застосування спеціальних фіксуючих пристроїв,

тривимірного планування променевої терапії, індивідуального формування дозового

поля та можливість високоточного підведення дози створюють полі опромінення,

яке максимально наближене до форми пухлини, що мінімізує опромінення

оточуючих пухлину здорових тканин [33, 40].

Високотехнологічна дистанційна променева терапія це [94]:

- 3D–конформна променева терапія (3D–conformal radiotherapy) — таке

опромінення, при якому форма об’єму опромінення максимально наближена до

форми пухлини, що мінімізує опромінення оточуючих пухлину здорових тканин. За

даними авторів, при конформному опроміненні, кількість пізніх променевих

ушкоджень скорочується з 35,0 до 15,0 % [108, 2012, 191];

- IMRT (іntensity modulated radiotherapy) – променева терапія з модульованою

інтенсивністю дози — методика, при якій використовується складна конфігурація

потужності та направлення пучків, які точно відповідають формі пухлинного

осередку, що передбачає опромінення пухлини з оптимальною потужністю дози за

рахунок великої кількості полів опромінення з різною інтенсивністю дози [8, 10].

Завдяки цьому досягається гомогенний дозовий розподіл, який прицільно охоплює

весь об’єм пухлини, суттєво зменшуючи дозові навантаження на критичні органи.

[190, 110]. Принцип методики полягає в створенні нерівномірного дозового

розподілу шляхом модуляції інтенсивності в кожному окремому полі, створеному

багатопелюстковим коліматором в трьохмірному просторі, відповідно до розмірів та

конфігурації пухлини. Таким чином, методика IMRT є найбільш оптимальною для

лікування місцевопоширеного та локалізованого РПЗ через два основних фактори:

можливість прицільного підведення лікувальної дози на запланований об’єм

опромінення та максимальне збереження здорових оточуючих тканин, що

перешкоджає виникненню променевих реакцій ІІІ–IV ступенів токсичності та

значно покращує якість життя пацієнтів після лікування;

- RapydArc чи VMAT (volumetric arc therapy) – об’ємно–модульоване

опромінення — променева терапія з можливістю одночасної зміни форми,

інтенсивності пучка, а також кутової швидкості обертання коліматора лінійного

28

прискорювача. Основною перевагою цією технології є значне прискорення сеансу

опромінення порівняно зі стандартною реалізацією методики IMRT;

- IGRT (image-guided radiation therapy) – променева терапія під контролем

зображення — верифікація положення пацієнта за допомогою портальної системи

для проведення рентгенівських кіловольтних чи мегавольтних знімків у двох

взаємно перпендикулярних проекціях (прямій та боковій) чи комп’ютерної

томографії конусним пучком (CBCT), що здійснюється за допомогою рентгенівської

трубки та детектора, вмонтованих в апарат [44, 55, 56, 134];

Європейська організація по дослідженню та лікуванню раку (EORTC) з 2001

по 2008 рр. проводила дослідження за номером 2991 та порівнювала методику 3D–

КПТ та методику IMRT з вибором трьох рівнів доз на передміхурову

залозу (70,0, 74,0 та 78,0 Гр), з або без супутньої гормональної терапії [175, 186]. За

результатами цього дослідження, при підведенні дози 74,0 та 78,0 Гр 5-ти річний

локальний та біохімічний контроль у пацієнтів двох груп був зіставним, але частота

виникнення проявів хронічної генітоуринарної та гастроінтестинальної токсичності

при застосування методики IMRT у порівнянні з 3D–КПT знижується в 3,4 та

6,5 разів відповідно. У 2011 році група з Меморіального центру Слоун – Кеттерінга

представила роботу по оцінці виникнення пізніх ускладнень у пацієнтів з РПЗ І –

ІІІ стадій, які отримували ДПТ із використанням методики 3D–КПT та методики

IMRT залозу при медіані спостереження 10-ть років. За результатами дослідження,

частота виникнення хронічної генітоуринарної токсичності при застосуванні

методики 3D–КПТ склала 20,0 %, при IMRT – 12,0 %, частота проявів

гастроінтестинальної токсичності при використанні 3D–КПТ склала 13,0 %, при

IMRT – 5,0 %.

Після проведення лікування дистанційним методом променевої терапії за

радикальною програмою при застосуванні конвенційної променевої терапії

виживаність пацієнтів хворих на РПЗ складає: 5-річна у хворих з локалізованими

формами рака – 75,0–85,0 %, 10-річна досягає – 55,0–70,0 % [17, 39]. Аналіз

результатів конформного опромінення та методики IMRT показав, що збільшення

СОД на пухлину на 10,0–15,0 % дозволило зменшити ризик виникнення локальних

29

рецидивів на 20,0–30,0 % без збільшення частоти місцевих променевих уражень.

При використанні методики IMRT 5-річна виживаність у хворих локалізованими

формами рака складає 80,0–95,0 %,7-річна досягає 80,0–90,0 % [37, 132]. За даними

різних авторів при застосуванні методики 3D–КПТ 5-річна виживаність у хворих

локалізованими формами рака складає 80,0–90,0 %, 10-річна досягає 70,0–80,0 %

[64, 108, 182, 185, 187].

Підвищенню рівня сумарної осередкової дози при лікуванні раку

передміхурової залози із застосуванням конформної променевої терапії було

присвячено ряд рандомізованих досліджень [101, 144, 147]. За даними

Голландського рандомізованого дослідження III фази продемонстровано збільшення

показника 5-річної виживаності без клінічного або біохімічного рецидивів у хворих

групи проміжного ризику. Kuban та співавт. (2004 р.) оцінювали підведення СОД

70,0 та 78,0 Гр на передміхурову залозу. За результатом дослідження 10-ти річна

безрецидивна виживаність склала 60,0 та 85,0 % відповідно (р=0,042) [129].

A. Zietman та співавт. (2010 р.) оцінювали підведення СОД 70,2 та 79,2 Гр на

передміхурову залозу. Результати дослідження показали, що 5-ти річна

безрецидивна виживаність склала 67,0 та 83,0 % відповідно (р<0,0001) [194]. A. Al-

Mamgani та співавт. (2008 р.) оцінювали результати при підведенні СОД 68,0 та

78,0 Гр на передміхурову залозу. За результатом їх дослідження 5-ти річна

безрецидивна виживаність склала 54,0 та 64,0 % відповідно (р<0,04). Відоме

дослідження MD Anderson (2008 р.) включало підведення на передміхурову залозу

СОД 70,0 та 76,0 Гр. Безрецидивна 5-ти річна виживаність склала 62,0 та 74,0 %

відповідно (р<0,04). 5-ти річна безрецидивна виживаність за результатом

дослідження D. Dearnaley та співавт. (2007 р.) при підведення СОД 64,0 та 74,0 Гр на

передміхурову залозу склала 60,0 та 71,0 % відповідно (р<0,0007) [102]. При

узагальненні отриманих результатів досліджень можна зробити висновок, що в

середньому безрецидивна виживаність (локальний контроль) на 26,0 % більша при

ескалації дози [72, 105]. Вірогідність виникнення біохімічного рецидиву вірогідно

нижча при підведенні СОД на передміхурову залозу більше ніж 70,0 Гр. P. Kupelian

(2008 р.) у своїй роботі оцінював три рівні доз при лікуванні місцевопоширеного

30

РПЗ: менше ніж 72,0, 72,0–82,0 Гр та більше ніж 82,0 Гр. При оцінці результатів

дослідження (медіана спостереження 7-м років) виникнення біохімічного рецидиву

склало відповідно 50,0, 22,0 та 10,0 %. Віддалені результати вказують на

покращення показників виживаності без біохімічних ускладнень у групах з вищою

дозою опромінення, але відмічається підвищення токсичності з боку кишківника.

В роботі S. Vora та співавт. (2007 р.) доказав, що при використанні методики

IMRT збільшення 5-ти річної безрецидивної виживаності було на 14,0 %. В роботах

M. Zalefsky та співавт. (2001 р., 2006 р.) у пацієнтів високого ризику із

сприятливими та несприятливими факторами прогнозу було проведене порівняння

методики IMRT із застосуванням СОД на передміхурову залозу від 64,8 до 86,4 Гр.

За результатами дослідження при 3D–КПТ в діапазоні СОД 64,8–70,2 Гр та

методики IMRT в діапазоні СОД 75,6–86,4 Гр, 5-ти річний біохімічний контроль

склав 50,0 % проти 70,0 %, p=0,001 (у пацієнтів із сприятливими факторами

прогнозу) та 21,0 % проти 47,0 %, p=0,002 (у пацієнтів із несприятливими

факторами прогнозу) [190, 192].

Таким чином, автори припускали, що у пацієнтів, які отримували IMRT,

вірогідність біохімічного рецидиву кожен рік була на 2 % менша, порівняно з

хворими, які отримували тривимірну конформну променеву терапію [103].

У надрукованому SEER-Medicare аналізі (2009 р.) по використанню методики

IMRT при лікуванні РПЗ в країнах Європейського Союзу було зазначено, що 3D–

КПТ застосовується у 18,0 %, а IMRT – у 82,0 % пацієнтів.

Великий вплив на тактику ведення пацієнтів хворих на РПЗ надало

дослідження RTOG 9413 III фази, в якому ретельно вивчалась доцільність залучення

лімфатичних вузлів малого тазу [149]. В цьому дослідженні вивчалась 13-ти річна

безрецидивна виживаність 1292 пацієнтів. В це дослідження були включені пацієнти

з ризиком ураження лімфатичних вузлів малого таза за формулою M. Roach та

співавт. (1993 р.) >15 % чи сT2c–4 та Глісон >6. ДПТ проводилась РОД по 1,8 Гр до

СОД на передміхурову залозу 70,2 Гр та на лімфатичні вузли малого таза – 50,4 Гр.

За результатами дослідження у пацієнтів, які отримували ДПТ на весь малий таз

(передміхурова залоза та лімфатичні вузли малого таза) та ад’ювантне гормональне

31

лікування 13-ти річна безрецидивна виживаність була вдвічі більшою, ніж в інших

групах – 25,0 проти 12,5 % (р=0,0307).

Також в дослідженнях RTOG 77–06, 94–13 та GETUG–01 вивчалась

необхідність опромінення лімфатичних вузлів малого таза. F. Pan (2002 р.) провів

ретроспективний аналіз лікування 1832 пацієнтів із застосуванням 3D–КПТ. Ризик

ураження лімфатичних вузлів малого таза оцінювали за формулою M. Roach та

співавт. (1993 р.): низький: 0–5 %, середній >5–15 %, високий > 15 %. За

результатами проведеного аналізу у пацієнтів при опроміненні лімфатичних вузлів

малого таза із середньої групи ризику, 2-х річний біохімічний контроль склав 90,0 %

проти 81 % (p=0,02) [130]. A. Aizer (2009 р.) вивчав результати лікування

277 пацієнтів, з ризиком ураження лімфатичних вузлів малого таза >15 % чи N1, при

опроміненні лише простати у 75,5 % та опроміненні малого таза у – 24,5 %. При

оцінці отриманих результатів лікування опромінення лімфатичних вузлів малого

таза вірогідно збільшувало 4-х річний біохімічний контроль (69,4 проти 86,3 %).

P. Milecki (2009 р.) оцінював результати лікування 162 пацієнтів високого ризику з

чи без опромінення лімфатичних вузлів малого таза. За його результатами 5-річна

загальна виживаність склала 90,0 проти 79,0 % (р=0,01), безрецидивна виживаність

52,0 проти 40,0 % (р=0,07) [31, 71, 158].

Багато уваги при лікуванні РПЗ надають вивченню ролі гормональної терапії в

поєднанні з променевою терапією [177, 179]. У ряді досліджень показане вірогідне

поліпшення показників ефективності лікування при проведенні послідовного чи

одночасного комплексного лікування [93]. Наприклад, у дослідженні RTOG 86–10

простежені результати гормоно-променевого лікування 471 пацієнта хворих на РПЗ

з Т2–4N0М0. У 91 % хворих, гормонотерапія починалась за 2 місяці до опромінення

і далі прийом препаратів тривав протягом курсу променевої терапії. В контрольній

групі гормональне лікування призначалося тільки у разі рецидиву захворювання.

Восьмирічне спостереження показало, що андрогенна блокада сприяє збільшенню

рівня місцевого контролю захворювання (42,0 проти 30,0 %), загальної виживаності

(33,0 проти 21,0 %, р=0,004), безрецидивної виживаності (24,0 проти 10,0 %, р

<0,0001). Однак, значно більша загальна виживаність відзначена у пацієнтів з

32

показником Глісона 2–6 – 70,0 проти 52,0 % (р=0,015) [139]. У дослідженні EORTC

(2009 р.) у 970 пацієнтів порівнювали загальну та безрецидивну виживаність та

канцер–специфічну смертність при застосуванні лише гормонального лікування та

гормоно–променевого лікування. За результатами дослідження у групі

комплексного лікування 7-ми річний біохімічний контроль склав 74,0 %, в групі

лише гормонального лікування – 66,0 % (р=0,03). Безрецидивна 7-ми річна

виживаність дорівнювала 91,0 % в групі комплексного лікування та 81,0 % в групі

гормонального лікування (р=0,001), відповідно 10-ти річна безрецидивна

виживаність склала 88,0 та 76,0 % (p<0,001). Загальна 7-ми річна виживаність у

групі комплексного лікування дорівнювала 74,0 та 64,0 % в групі гормонального

лікування (р=0,03); відповідно 10-ти річна загальна виживаність склала 70,0 та

61,0 % (p=0,04). Канцер–специфічна 10-ти річна смертність склала 12,0 % у групі

комплексного лікування та 24,0 % у групі гормонального лікування (р=0,03) [146].

Рядом авторів також були проведені рандомізовані дослідження про тривале

призначення ад’ювантного гормонального лікування [47]. M. Bolla вивчав у

415 пацієнтів безрецидивну та загальну виживаність при застосуванні гозереліну

протягом 3-х років порівняно з лише ДПТ. За результатами дослідження

безрецидивна виживаність склала 79,0 % у групі лише з ДПТ та 94,0 % у групі з

комплексним лікуванням та тривалою гормональною терапією, загальна

виживаність склала відповідно – 62,0 та 78,0 %. M Roach вивчав у 456 пацієнтів

безрецидивну та загальну виживаність при застосуванні гозереліну у

неоад’ювантному режимі протягом 2-х місяців до проведення ДПТ та в

ад’ювантному режимі протягом 2-х років після проведення ДПТ порівняно з лише

ДПТ. За результатами дослідження безрецидивна виживаність у групі лише з ДПТ

склала 64,0 та 76,0 % у групі з комплексним лікуванням та тривалою гормональною

терапією (в неоад’ювантному та ад’ювантному режимах), загальна виживаність

склала відповідно – 34,0 та 43,0 %. A D’Amico вивчав у 205 пацієнтів загальну

виживаність при застосуванні агоністів рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону

та антиандрогенів (флутаміду) протягом 6-ти місяців порівняно лише із

застосуванням ДПТ. За результатами дослідження загальна виживаність у групі

33

лише з ДПТ склала 61,0 та 74,0 % у групі з комплексним лікуванням [100].

J. Denham вивчав у 818 пацієнтів безрецидивну виживаність при застосуванні

гозереліну у ад’ювантному режимі протягом 2-х років у поєднанні з

антиандрогенами (флутамід) протягом 6-ти місяців після проведення ДПТ порівняно

із застосуванням лише ДПТ. За результатами дослідження безрецидивна

виживаність склала 81,0 % в групі лише з ДПТ та 94,0 % у групі із проведенням

комплексного методу лікування із тривалою гормональною терапією.

Дія променевої терапії направлена а девіталізацію клітин пухлини. При цьому

здорові клітини також можуть зазнати шкоди. В результаті променевої терапії у

великій кількості утворюються вільні радикали, які негативно впливають на

поновлення пошкоджених клітин. Крім того, з часом зростають явища порушення

мікроциркуляції в опроміненому органі, що призводить до виникненню тромбозів

мілких судин та ішемії. Що в свою чергу призводить до виникнення фіброзу як на

місці пухлини, так у здорових клітинах простати. Через явища фіброзу може

виникати стриктури уретри, затруднене сечовипускання та еректильна дисфункція

[155].

Згідно з результатами анкетування хворих, променеве лікування значно рідше

викликає порушення статевої функції, ніж хірургічне втручання. Результати

останнього метааналізу показали, що ймовірність збереження статевої функції

складає 76,0 % після брахітерапії; 60,0 % після брахітерапії в комбінації з

променевою терапією; 55,0 % після ДПТ; 34,0 % після нервозберігаючої РПЕ і

0,25 % після стандартної РПЕ. При включенні в аналіз досліджень тільки з періодом

спостереження більше 2-х років (тобто без брахітерапії) ймовірність збереження

статевої функції склала 60,0, 52,0, 25,0 % відповідно зі збереженням істотної та

вірогідної різниці між хірургічним та променевим методами лікування [30, 183].

В сучасній онкології лікувальні заходи направлені не тільки на досягнення

протипухлинного ефекту, але й на максимальне забезпечення адекватної якості

життя. На спільній конференції Національного інституту раку США (NCI) та

Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у 1990 році було зазначено,

34

що якість життя є другим за значимістю (після виживаності) критерієм результатів

оцінки протипухлинної терапії [45].

Побічні ефекти лікування проявляються у вигляді проявів гострої чи хронічної

місцевої токсичності. Гостра променева токсичність (гострі променеві реакції) -

ураження органів і тканин, які виникають в процесі променевої терапії та протягом

90 днів після проведеного лікування. Патогенез ранніх променевих реакцій

визначається гострим розладом мікроциркуляції в опромінених тканинах, аж до

ішемічного некрозу. Радіобіологічні дослідження свідчать про завершення

відновлення сублетальних уражень опромінених тканин, головним чином протягом

100 днів. Тобто ранні променеві ураження – це зворотні зміни. Хронічна променева

токсичність (променеві пошкодження) - променеві зміни, які розвиваються в

тканинах в строки понад 3 міс після променевого лікування і мають незворотній

характер [5, 8].

При променевому лікуванні пацієнтів хворих на РПЗ місцева токсичність

проявляється у вигляді гастроінтестінальної токсичності (променевого ентеріту,

ректиту) та генітоуринарної токсичності (променевого циститу). Гострий

променевий ректит проявляється болями, відчуттям печіння в прямій кишці,

виділенням слизу, наявності крові, частими позивами до дефекації, різями. Гострий

променевий цистит проявляється частим, болісним сечовиспусканням,

послабленням струму сечі [74].

Механізми розвитку пізніх променевих ускладнень більш складний.

Провідними є порушення тканинної мікроциркуляції, вже як наслідок виражених

органічних (склеротичних) змін структурних елементів опромінених тканин,

насамперед судин. Ураження судинної стінки спричиняє порушення проникності і

мікроциркуляції, що призводить до фібриноїдного некрозу стінок судин, їх

облітерації, розвитку гіпоксії. Вказані зміни супроводжуються порушенням трофіки,

розвитком дистрофічних та деструктивних процесів у тканинах, що закінчується

фіброзом або трофічною променевою виразкою [120, 155].

Збільшення СОД призводить до збільшення токсичності [81]. S. Peeters (2006

р.) у своїй роботі порівнював два рівні доз – СОД на передміхурову залозу 68,0 та

35

78,0 Гр та відмітив, що при збільшенні СОД збільшується кількість випадків

ректальної кровотечі (р=0,07) [92, 144]. У дослідженні G. De Meerleer (2007 р.)

порівнювались два рівні доз – СОД на передміхурову залозу 74,0 та 76,0 Гр. При

аналізі отриманих результатів було зазначено, що гастроінтестінальна та

генітоурирарна токсичність ІІ ступеня складала 17,0 та 19,0 % відповідно [104]. У

дослідженні MD Anderson (2008 р.) порівнювались два рівні доз на передміхурову

залозу – 70,0 та 78, Гр. Отримані результати довели, що гастроінтестінальна

токсичність ІІ ступеня склала 13,0 та 23,0 % відповідно. D Dearnaley (2007 р.),

D. Kuban (2008 р.) та A. Zietman (2010 р.) відмітили збільшення ректальної

токсичності на 15–35 % при СОД більше ніж 70,0 Гр [77, 102, 129, 194].

Також в дослідженні MD Anderson (2008 р.) проведено порівняння гострої

місцевої токсичності ІІ та ІІІ ступенів при застосуванні двох видів СОД на

передміхурову залозу – 70,0 та 80,0 Гр при використанні методики IMRT [189,

2011]. Гостра гастроінтестінальна токсичність ІІ ступеня токсичності при дозі

70,0 Гр складала 13,0 %, при дозі 80,0 Гр – 26,0 %. Гостра генітоуринарна

токсичність ІІ ступеня складала відповідно – 8,0 та 13,0 %. Гостра

гастроінтестінальна токсичність ІІІ ступеня токсичності при дозі 70,0 Гр складала

1,0 %, при дозі 80,0 Гр – 7,0 %; гостра генітоуринарна токсичність ІІ ступеня

складала відповідно – 2,0 та 4,0 % [119].

V. Murthy (2012 р.) порівнював виникнення пізньої генітоуринарної місцевої

токсичності при використанні та без використання IGRT у 124 пацієнтів високого

ризику при СОД 84,0 Гр на передміхурову залозу. За даними аналізу вірогідність

проявів явищ пізньої генітоуринарної місцевої токсичності через 12 місяців після

лікування склала 84,0 % при IGRT та 92,0 % без реалізації променевої терапії під

контролем зображення; через 24 місяці — відповідно 78,0 та 86,0 %, через

36 місяців — відповідно 75,0 та 85,0 % (р=0,024) [138].

Велике значення при проведенні IGRT надається визначенню відступу від

CTV до PTV [90, 95]. H. Lukka (2005 р.) рекомендував відступ PTV на

передміхурову залозу по 15,0 мм в усі сторони, крім 10,0 мм – в бік прямої кишки.

За даними дослідження PROG 96–09 проведеного во главі A. Zietman (2005 р.)

36

адекватним відступом слід вважати відступ по 10,0 мм на передміхурову залозу в усі

сторони, крім 7,0 мм – в бік прямої кишки [89]. A. Pollak (2006 р.) рекомендував

відступ PTV в 8,0 мм в усі сторони на передміхурову залозу, а 5,0 мм – в бік прямої

кишки. Дослідження MRC RT01 (D. Deamaley) (2007 р.) визначило безпечним

відступ по 10,0 мм на передміхурову залозу та 5,0 мм в бік прямої кишки.

Дослідження MD Anderson (D. Kuban, 2008 р.) запропонувало диференційований

підхід: передній та нижній відступи 12,5–15,0 мм, задній та верхній відступи – 7,5–

10,0 мм. D. Norkus (2009 р.) вважав адекватним відступ по 10 мм від передміхурової

залози, в бік прямої кишки – 8,0 мм. За результатами дослідження GETUG 06

(2011 р.) вираховували відступ PTV в 10,0 мм в усі сторони на передміхурову

залозу, а 5,0 мм – в бік прямої кишки [83]. В дослідженні Dutch-trial (A. Al-Mamgani)

(2011 р.) рекомендували відступ PTV в 10,0 мм в усі сторони.

Головним проривом вирахування відступу безпеки треба вважати рівняння

M. van Herk (2.5Σ + .7σ), де Σ – це систематична похибка лікувальної укладки та σ –

це випадкова похибка лікувальної укладка, визначається як стандартне квадратичне

відхилення.

Ряд авторів M. Enmark (2006 р.), Y. Song (2006, 2007 р.), O. Gayou and

M. Miften (2008 р.), O. Nairz (2008 р.), Y. Zhu (2009 р.), B. Barney (2011 р.) провели

цікаве дослідження по реалізації променевої терапії під контролем зображення на

підставі 11000 вимірів зміщення передміхурової залози при проведенні

комп’ютерної томографії конусним пучком. За даними дослідження невідповідність

лікувальної укладки положенню передміхурової залози в режимі реального часу

складала в середньому 7,5 мм (похибка складала – по боках – 97,2 %, краніо-

каудально – 72,7 %, передньо-задньо – 72,4 %) [193, 82].

Оцінка проведеного лікування проводилась за допомогою динамічного

контролю рівня ПСА в сироватці крові та МРТ малого таза. Метааналіз результатів

обстежень пацієнтів використовувався для перевірки 102 визначень біохімічних

показників рецидиву після дистанційної променевої терапії (D. Kuban, 2005 р.,

A. Horwitz, 2005 р.). Було встановлено, що найбільш чутливим та специфічним

фактором для клінічного та віддаленого прогнозу перебігу захворювання було

37

фіксоване підвищення рівня ПСА на 2,0 або 3,0 нг/мл від самого низького базового

рівня (ПСА nadir - надир).

Для кількісного ранжування планів опромінення використовують доза-об'ємні

коефіцієнти, які характеризують дозовий розподіл і корелюють з результатом

опромінення:

- конформність дози;

- градієнт дози;

- гомогенність дозового розподілу.

Конформність дозового розподілу визначається по відношенню об’єму

мішені, де створюється зазначена доза, до загального об’єму мішені. Ідеальна

конформність дозового розподілу дорівнює 1, що, як правило, не досягається.

Що стосується гомогенності дозового розподілу при різних методиках

опромінення, то існують різні точки зору [29]. Деякі дослідники (наприклад, Shirani)

при оцінці плану опромінення розглядають гомогенність дози як найважливішу

фінальну міру. Вони вважають, що гетерогенність дози (відношення максимальної

дози до дози на периферії), що перевищує 2, веде до підвищеного ризику

ускладнень. Інші автори не поділяють цю точку зору, припускаючи, що статистично

вірогідна кореляція між дозовою негомогенністю і ризиком ускладнень може бути

пов'язана з відносно неконформним дозовим розподілом при багатоцентровому

опроміненні пацієнтів, у яких спостерігалися ускладнення. За однією з теорій

екстремальні гарячі точки можуть бути прийнятними, якщо дозовий розподіл має

високу конформність щодо обсягу мішені, і гаряча точка знаходиться всередині

цього об’єму. Неконформний дозовий розподіл може легко створити гарячі точки

поза об’єму мішені, що призводить до високого ризику виникнення ускладнень

[163]. Таким чином, гомогенність дозового розподілу є істотним, але не таким

важливим фактором, як конформність області опромінення.

Томотерапія у лікуванні раку передміхурової залози

Томотерапія — методика дистанційної променевої терапії, що використовує

поєднання спірального комп'ютерного томографа кругового охоплення з бінарним

38

багатопелюстковим коліматором лінійного прискорювача. В світі цей метод з

2002 року застосовується при лікуванні злоякісних пухлин. Поєднання можливостей

променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози і одночасною спіральною

комп’ютерною томографією дає можливість лікувати один полем великі фігурні

поля та проводити променеву терапію під контролем зображення [132, 148].

Методика є перспективною для лікування РПЗ за рахунок реалізації IGRT з оцінкою

положення передміхурової залози в режимі реального часу перед кожним сеансом

опромінення [122]. Однак, за даними досліджень, вірогідної переваги застосування

томотерапії перед променевою терапією на лінійному прискорювачі із

застосуванням сучасних методик опромінення (IMRT, RapydArc, VMAT) при

проведенні комп’ютерної томографії конусним пучком не виявлено [173]. Дані

загальної та безрецидивної виживаності, відсоток виникнення проявів місцевої та

хронічної токсичності є зіставними.

Радіохірургія раку передміхурової залози

Радіохірургія (стереотаксична радіохірургія) — методика дистанційної

променевої терапії, яка полягає в опроміненні патологічного вогнища високою

дозою іонізуючого випромінювання. Термін «радіохірургія» був введений

Лекселлом, засновником апарату «Гамма ніж» («The Gamma Knife®»). Особливість

цієї методики полягає в високоточному підведенні дози (через з’єднання численних

пучків в одній точці) у запланованому об’ємі опромінення та крутому спаді дози, що

зберігає оточуючі здорові тканини та критичні органи від надмірного опромінення

[176]. Для досягнення лікувального ефекту така методика передбачає від одного до

п’яти сеансів опромінення. Застосування радіохірургії лікування раку

передміхурової залози обмежено через жорсткі критерії відбору пацієнтів.

Показанням є лише локалізований рак передміхурової залози T1b-Т2аN0M0. Для

покращення якості навігації дози, до початку лікування під контролем

трансректального ультразвукового дослідження, в тканину передміхурової залози

вводять від трьох до п’яти рентгенконтрастних золотих міток. Лікування

39

проводиться під контролем зображення, при цьому за рахунок імплантованих міток

досягається гарантія доставки дози. Застосовуються різні режими фракціонування,

але найпоширенішим є з РОД 7,0 Гр до досягнення СОД 35,0 Гр на пухлинне

вогнище за п’ять фракцій [58]. Результати лікування РПЗ із застосуванням

радіохірургічного лікування та високотехнологічної дистанційної променевої терапії

є зіставними. C. King із співавт. (2011 р.) провели аналіз результатів лікування 41-

го пацієнта з локалізованим РПЗ низького ризику, яким проведено радіохірургічне

лікування з СОД 35–36,25 Гр за 5-ть фракцій без супутньої гормональної терапії. За

результатами даного дослідження 5-ти річна безрецидивна виживаність склала

93,0 %, явища гострої місцевої токсичності пройшли через 1–3 місяці після

завершення лікування, у 1-го пацієнта було виявлено явища пізньої генітоуринарної

токсичності ІІІ ступеня. Тобто вірогідною перевагою радіохірургічного методу є

тільки короткий термін лікування [124].

1.3.3 Адронна променева терапія

У 1932 році Ернст Лоуренс розробив перший протонний циклотрон (Берклі,

США), а у 1938 році провів успішне лікування першої пацієнтки своєї матері [180].

Вперше задокументовано застосування протонів – для опромінення гіпофіза у

1954 році в Упсаллі (Швеція).

На даний час для адронної променевої терапії застосовують протони, іони

вуглецю, нейтрони. Пучки протонів і іонів вуглецю слабо розсіюються в тканинах і

мають чітко визначений пробіг, а їх лінійні передачі енергії (ЛПЕ) досягають

максимуму на певній глибині, утворюючи пік Брегга. Завдяки цьому доза в пухлині

перевищує дозу на поверхні в декілька разів навіть при опроміненні з одного

напрямку, при цьому доза за піком Брегга різко спадає. Ці властивості дозволяють у

2–3 рази зменшити променеве навантаження на оточуючі пухлину нормальні

тканини при підведенні максимальної дози опромінення до патологічного вогнища

[107, 169].

40

Високі значення ЛПЕ у нейтронів та іонів вуглецю визначають їх велику

відносну біологічну ефективність у порівнянні з традиційними видами опромінення.

Як відомо, випромінювання з низькими значеннями ЛПЕ в основному викликає

загибель клітин в результаті накопичення сублетальльних ушкоджень.

Випромінювання з високим значенням ЛПЕ викликає переважно летальні

ушкодження клітин. [63, 140].

У клінічному дослідженні ІІ фази C. Vargas та співав. (2008 р.) вивчав дозовий

розподіл на органи малого таза у 10-х пацієнтів при лікуванні РПЗ із застосуванням

протонної терапії та методики IMRT. Пацієнти були проліковані із однаковими

алгоритмами лікувального процесу з підведенням СОД 78,0 Гр на передміхурову

залозу. Об’єм прямої кишки, що отримав дозу 50,0 Гр був 31,3 ±4,1 % при IMRT та

14,6 ±3,0 % – при протонній терапії. Середня доза на пряму кишку була на 59,0 %

нижче при застосуванні протонної терапії. Об’єм сечового міхура і стінки сечового

міхура, що отримували дозу 60,0 Гр був на 35,3 % меншим при застосуванні

протонної терапії. За результатами дослідження автори прийшли до висновку, що в

порівнянні з IMRT, протонна терапія зменшує дозу на оточуючі здорові структури.

У своєму дослідженні N. Sheets із співавт. (2012 р.) порівнював прояви

гастроінтестинальної токсичності у 12976 пацієнтів, які були проліковані із

застосуванням методики IMRT та 1368 пацієнтів, яких було проліковано при

використанні протонної променевої терапії [159]. За результатами дослідження не

виявлено істотних відмінностей в показниках проявів токсичності з боку

кишківника між IMRT і протонною терапією. За даними Американського товариства

радіаційних онкологів (ASTRO) порівняльна ефективність протонної променевої

терапії з іншими методиками ДПТ при лікуванні хворих на РПЗ до сих пір в стадії

обговорювання. Таким чином, роль протонної променевої терапії локалізованого

РПЗ залишається неясною (ASTRO, 2013 р.).

Так, за даними Агентства з охорони здоров'я і якості досліджень (Agency for

Healthcare Research and Quality) зараз продовжують розвиватися дослідження при

лікуванні раку передміхурової залози, але на даний час достовірних доказів

переваги застосування протонної терапії перед фотонною недостатньо [165].

41

Національна загальна мережа раку Сполучених Штатів Америки (NCCN) заявляє,

що немає ніяких чітких доказів, що підтверджують перевагу протонної терапії над

променевою терапією з модуляцією інтенсивності по ефективності лікування або

довгостроковій токсичності (NCCN, 2015).

Цей метод відрізняється високою вартістю та малою доступністю, навіть у

розвинутих країнах.

1.3.4 Брахітерапія та поєднано – променевий метод лікування

Внутрішньотанинна (інтерстіциальна) брахітерапія — метод променевої

терапії, при якому опромінення проводиться з використанням радіоактивних

джерел, які імплантуються в передміхурову залозу на тривалий термін (LDR–

брахітерапія низької потужності дози), або тимчасово вводяться безпосередньо в

передміхурову залозу (HDR–брахітерапія високої потужності дози) [26, 54].

Процедура проводиться через промеженний доступ під загальною чи епідуральною

анестезією під контролем трансректального ультразвукового дослідження в режимі

реального часу. Брахітерапія є ефективним методом лікування локалізованого РПЗ,

що вимагає не більше двох днів госпіталізації [151]. Але для проведення

брахітерапії як самостійного методу лікування потрібні дуже жорсткі критерії

відбору пацієнтів. Це - клінічна стадія Т1b-Т2аN0M0, сума балів за шкалою Глісона

≤6 (оцінка повинна бути проведена на достатній кількості біоптатів), первинний

рівень ПСА ≤10 нг/мл, ≤50 % позитивних біоптатів, об’єм передміхурової залози

<50 см3, задовільні результати якості життя за опитувальником IPSS стосовно

сечовипускання.

Але, на жаль, можливі побічні ефекти цієї терапії, які включають: альтерацію

сечовивідних та кишкових функцій, еректильну дисфункцію. За даними різних

авторів (C. Jayet, 2004 р., A. Horwich, 2013 р.), після брахітерапії, у 85,0 % пацієнтів

молодше 70-ти років та 50,0 % старше 70-ти років після проведення брахітерапії

зберігається потенція, а частота випадків нетримання сечі коливається в межах 5–

18 % [167].

42

Поєднано – променевий метод лікування

При лікуванні багатьох пухлинних локалізацій, в тому числі і при раку

передміхурової залози, застосовується поєднання дистанційного та контактного

методів опромінення [49].

При лікуванні місцевопоширеного раку передміхурової залози

застосовується HDR–брахітерапія у поєднанні із дистанційною променевою

терапією [188]. ДПТ проводиться на лінійному прискорювачі із використанням

конформної променевої терапії до досягнення СОД 40,0 Гр на передміхурову залозу

та 46,0–50,0 Гр на лімфатичні вузли малого таза (залежно від стану ураження

лімфатичних вузлів) [161, 170]. Контактна променева терапія проводиться джерелом

високої потужності (як правило, 192

Ir) під загальною чи епідуральною анестезією в

режимі реального часу під контролем ТРУЗД до досягнення СОД 16,0 Гр за

дві фракції (РОД 8,0 Гр) [22, 116].

Перевагами цієї методики лікування є можливість підведення більшої

сумарної осередкової дози на передміхурову залозу, суттєво знижуючи дозове

навантаження на сечовий міхур та пряму кишку через спад дози за рахунок

контактного опромінення [127, 114]. А для країн із страховою медициною є

актуальним питання економічної вартості через зменшення терміну лікування

пацієнтів [19].

Таким чином, після вивчення вітчизняної та зарубіжної літератури, можна

зробити висновок, що на сьогодні дистанційна променева терапія є основним

методом лікування місцевопоширенного та, при наявності протипоказань до

оперативного втручання, – при локалізованому РПЗ. Однак, в доступній нам

вітчизняній літературі дані про можливості і алгоритм застосування

високотехнологічної дистанційної променевої терапії носять лише фрагментарний

характер. Відсутні систематизовані дані про використання сучасних методик

опромінення, способи зниження дозового навантаження на оточуючі здорові органи

та зменшення проявів місцевої токсичності. Також не розроблені рекомендації

43

щодо застосування різних режимів фракціонування, немає чітких критеріїв відбору

пацієнтів для використання класичного та середнього режимів фракціонування. На

даний час не проведена оцінка показників якості життя пацієнтів під час лікування

та після проведеної променевої терапії.

Актуальною проблемою є вдосконалення існуючих методик дистанційної

променевої терапії для підвищення якості лікування пацієнтів хворих на рак

передміхурової залози; розробка систематизованих протоколів лікування із

застосуванням середнього режиму фракціонування для зниження економічної

вартості лікування, зменшення перебування пацієнтів у стаціонарі та збільшення

пропускної здатності обладнання.

44

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ:

2.1 Загальна характеристика хворих

У відділенні променевої терапії Всеукраїнського центру радіохірургії (ВЦРХ)

(із застосуванням ПЕТ–технологій) Клінічної лікарні «Феофанія» Державного

управління справами (ДУС) в період з жовтня 2011 року по вересень 2014 року

проліковано 73 пацієнти хворих на РПЗ І–IV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій.

У відділенні променевої терапії Центру ядерної медицини (ЦЯМ) Київського

міського клінічного онкологічного центру в період з травня 2012 по березень

2014 року проліковано 29 пацієнтів хворих на РПЗ І–IV(Т1b–3bN0–1M0–1) стадій.

Таким чином, всього проліковано 102 пацієнти хворих на РПЗ.

Розподіл хворих за групами:

І група (порівняння) – 33 пацієнти хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1)

стадій, які отримували 3D – конформну променеву терапію. З них – 29 пацієнтів, які

проходили променеву терапію в ЦЯМ: 20 – розщепленим курсом з вимушеною

перервою, 9 – в два етапи без вимушеної перерви в лікуванні. На першому етапі

РОД становила по 2,0 та 2,2 Гр, СОД на передміхурову залозу та на лімфатичні

вузли малого таза становила 40,0–46,0 Гр, на другому етапі – проводили локальне

опромінення (boost) простати до підведення СОД 70,0–76,0 Гр. При ритмі

опромінення 5 разів на тиждень. У ВЦРХ за цією методикою проліковано 4 пацієнти

хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій: 3 – до впровадження методики IMRT

та 1 – із двома штучними металевими кульшовими суглобами. У ВЦРХ лікування

проводили в два етапи без перерви РОД 2,0 Гр до СОД 46,0–50,0 Гр на

передміхурову залозу та лімфатичні вузли малого таза (залежно від стану ураження

лімфатичних вузлів), потім проводили опромінення простати до СОД 72,0–76,0 Гр.

45

ІІ група (основна №1) – 34 пацієнти хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1)

стадій, які отримували дистанційну променеву терапію із застосуванням методики

IMRT класичним режимом фракціонування РОД по 2,0 Гр до досягнення СОД 72,0–

76,0 Гр на передміхурову залозу та СОД 46,0–50,0 Гр на лімфатичні вузли малого

таза (залежно від стану ураження лімфатичних вузлів). Ритм опромінення – 5 разів

на тиждень.

ІІІ група (основна №2) – 35 пацієнтів хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1)

стадій, які отримували дистанційну променеву терапію із застосуванням методики

IMRT з використанням гіпофракціонування за методикою інтегрованого бусту.

РОД становила 2,5 Гр, підведена СОД на передміхурову залозу становила 67,5 Гр за

27 фракцій (ізоефективно 76,0 Гр стандартного фракціонування). Одночасно

проводилось опромінення лімфатичних вузлів малого таза РОД 1,75–1,85 Гр, СОД

за 27 фракцій становила 46,0–50,0 Гр. Ритм опромінення становив 5 разів на

тиждень.

Середній вік хворих склав – 65,5 ±7,02 років. Розподіл пацієнтів залежно від

віку представлений у табл. 2.1. Вік самого молодшого пацієнта на момент лікування

серед наших пацієнтів склав 52 роки, самого похилого – 84 роки.

Таблиця 2.1

Розподіл пацієнтів залежно від віку

Вік пацієнтів, роки Число хворих, абс Відсоток до загального

числа хворих, %

50-59 n=10 9,8

60-69 n=41 40,2

70-79 n=47 46,1

>80 n=4 3,9

Всього 102 100,0

Cередній вік пацієнтів залежно від застосованої методики та груп ризику

представлений в табл. 2.2 та в табл. 2.3 відповідно.

46

Таблиця 2.2

Середній вік хворих залежно від застосованої методики

Методика Середній вік пацієнтів, років

3D – КПТ, n=33 69,37±6,56

IMRT з класичним режимом

фракціонування, n=34 71,15±6,18

IMRT з гіпофракціонуванням, n=35 67,54±5,78

Таблиця 2.3

Розподіл пацієнтів та середній вік хворих залежно від груп ризику

Ризик виникнення

рецидиву

Середній вік

пацієнтів, років

Кількість

абс, пацієнти відн., %

Низький 70,67±5,89 n=21 20,6

Проміжний 69,33±6,54 n=25 24,5

Високий 69,67±7,46 n=52 51,0

Неможливо оцінити* - n=4 3,9

Примітка. * – неможливо оцінити ступінь диференціації пухлини,

гістопатологічний індекс за Глісоном чи вхідний рівень ПСА.

Середні значення віку пацієнтів залежно від застосованої методики та від груп

ризику статистично не відрізнялись (критерій Краскела–Уолліса, p>0,05).

У всіх пацієнтів – морфологічно верифікований діагноз аденокарциноми

різного ступеня диференціації з уточненням гістопатологічного індексу за Глісоном.

Більшості пацієнтам 76,5 % (n=78) перед проведенням променевої терапії протягом

3–6 місяців призначали гормональне лікування, як правило, у вигляді максимальної

андрогенної блокади. Також 5,8 % (n=6) пацієнтам в різні строки до початку

лікування (від 6 тижнів до 18 місяців) була проведена трансуретральна резекція

передміхурової залози. Інші 17,6 % (n=18) пацієнтів не отримували ніяких

неоад’ювантних методів лікування Супутні соматичні хвороби були зіставними у

47

пацієнтів всіх груп. Узагальнені відомості про супутні захворювання хворих на РПЗ

представлені в табл 2.4.

Таблиця 2.4

Супутні соматичні захворювання пацієнтів хворих на РПЗ

Супутні захворювання Число хворих, абс

Відсоток до

загального числа

хворих, %

серцево-судинні захворювання n=79 77,4

остеохондроз хребта n=56 54,9

захворювання шлунко-кишкового

тракту n=38 37,3

хронічні запалення сечостатевої

системи n=23 21,6

захворювання дихальної системи n=21 50,5

цукровий діабет n=12 11,7

злоякісні пухлини іншої локалізації n=4 3,9

гепатити В, С n=3 2,9

Найбільш поширеними були захворювання серцево-судинної системи. Серед

цієї групи переважали різні форми гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця,

стану після вогнищевих інфарктів. Обтяжений соматичний статус хворих створював

труднощі в проведенні комплексної програми радикального лікування, зокрема, в

призначенні гормональної терапії. Поширений остеохондроз хребта, який

супроводжувався больовим синдромом, потребував ретельного диференціального

аналізу з метастатичним ураженням кісток і вимагав проведення додаткових

діагностичних заходів. У 1-го пацієнта, який лікувався з використанням 3D–КПТ

через обидва штучних кульшових суглоба, був супутній субкомпенсований

гепатит С.

Вивчення анамнестичних даних хворих на РПЗ у нашому дослідженні

показало, що 80,4 % (n=82) хворих в термін від 8-ми місяців до декількох років

48

отримували терапію (найчастіше блокаторами α2-редуктази) з приводу доброякісної

гіперплазії простати, 13,8 % (n=14) пацієнтів раніше до фахівців не зверталися, і

лише 5,8 % (n=6) пацієнтів вважали, що у них відсутні будь-які порушення

сечовипускання.

У нашому дослідженні переважали пацієнти із критерієм T2a–cN0M0 – 39,2 %

(n=40). Пацієнти з критерієм T3a–bN0M0 та T1–T3N1M0 склали 35,3 % (n=36).

Вірогідних розбіжностей в розподілі пацієнтів залежно від ступеня поширеності

місцевого процесу не виявлено (критерій Краскела–Уолліса, p>0,05). Однак, при

оцінці загального розподілу відмічається перевага пацієнтів з категорією Т2 та Т3 –

74,5 % (n=76) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05). Це означає, що виявлено суттєву

закономірність та вірогідну значимість у переваженні місцевопоширених форм рака

у пацієнтів (табл. 2.5).

Таблиця 2.5

Розподіл пацієнтів по групах лікування залежно від ступеня поширеності місцевого

процесу

Методика

лікування

Стадія захворювання

T1b–cN0M0 T2a–

cN0M0

T3a–

bN0M0 T1–T3N1M0 T1–3N0M1

1 2 3 4 5 6

3D–КПТ n=3 n=13 n=7 n=4 n=6

IMRT з

РОД 2,0 Гр n=3 n=13 n=7 n=5 n=5

IMRT з

РОД 2,5 Гр n=4 n=14 n=8 n=5 n=5

Всього,

пацієнти,

абс

n=10 n=40 n=22 n=14 n=16

Відсоток до

загального

числа

хворих, %

9,8 39,2 21,6* 13,7* 15,7*

Примітка. * – відмінності у розподілі пацієнтів з переважанням

високого ризику за D’Amico порівняно (p<0,05).

49

У нашому дослідженні переважали пацієнти високого ризику 51,0 % (Т–

критерій, p<0,05). Розподіл пацієнтів залежно від груп ризику представлений в табл.

2.6.

Таблиця 2.6

Розподіл пацієнтів по групах ризику залежно від методики опромінення

Методика лікування

Група ризику

Низький

ризик, абс

Середній

ризик, абс

Високий

ризик, абс

Неможливо

оцінити**,

абс

3D–КПТ n=7 n=9 n=17 n=2

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

n=7 n=8 n=17 n=1

IMRT з

гіпофракціонуванням n=7 n=8 n=18 n=1

Всього, абс n=21 n=25 n=52* n=4

Примітки:

1. * різниця у розподілі пацієнтів з переважанням пацієнтів групи високого

ризику за D’Amico (p<0,05);

2. ** – неможливо оцінити ступінь диференціації пухлини, гістопатологічний

індекс за Глісоном чи вхідний рівень ПСА.

При оцінки кількості пацієнтів залежно від методики опромінення виявлено

гомогенний розподіл по групах ризику, статистичної різниці не виявлено (критерій

Краскела–Уолліса, р>0,05).

За даними вихідного рівня загального ПСА в сироватці крові,

гістопатологічного індексу за Глісоном та поширення первинної пухлини за

категорією Т пацієнтів розподіляли по групах ризику. Також для прогнозу мав

значення рівень ПСА до проведення променевої терапії. На рис.2.1 наведений

відсоток пацієнтів з визначенням значення вихідного рівня загального ПСА крові до

початку будь–якому лікування. Найбільші значення ПСА спостерігались у пацієнтів

з метастатичними ураженнями кісток (більше ніж 100,0 нг/мл).

50

Рис. 2.1. Відсоток пацієнтів з визначенням вихідного рівня загального ПСА крові до

початку будь–якого лікування

На рис. 2.2 наведений відсоток пацієнтів з визначенням рівня загального ПСА

крові до початку проведення променевої терапії залежно від методики опромінення.

Слід зазначити, що у більшості хворих цей показник знаходився в інтервалі від 5,0

до 40,0 нг/мл.

Рис. 2.2. Відсоток пацієнтів з визначенням рівня загального ПСА крові до початку

променевої терапії

За даними МРТ встановлювали ступінь місцевого поширення процесу та

категорію Т. МРТ проведено 86,5 % (n=88) пацієнтам до проведення лікування.

Іншим пацієнтам МРТ не робили по різних причинах: наявність штучних металевих

суглобів – 3,9 % пацієнтів (n=4), наявність кардіостимулятору та водію ритму – у

5,8 % пацієнтів (n=6), відмова пацієнтів – в 1,9 % (n=2), 1,9 % (n=2) пацієнтам

0

10

20

30

40

503D-КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з середнім

режимом

фракціонування

Значення рівня загального ПСА крові до променевої терапії, нг/мл

Від

сото

к п

аціє

нті

в, %

Значення вихідного рівня загального ПСА крові до початку

будь-якого лікування, нг/мл

0

20

40

60

80

до

10

10

-20

20

-30

30

-40

40

-50

50

-60

60

-70

70

-80

80

-90

90

-10

0

3D-КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування IMRT з середнім

режимом

фракціонування

Від

сото

к п

аціє

нті

в, %

IMRT з

гіпфракціону-

ванням

IMRT з

гіпфракціону-

ванням

51

зроблено ПЕТ. У 74,5 % (n=76) спостерігалось збільшення передміхурової залози

(нормальні розміри передньо-задній – 25–30 мм, латеральний – 30–50 мм, краніо-

каудальний – 30–50 мм) (табл. 2.7).

Таблиця 2.7

Розмір передміхурової залози за даними МРТ залежно від методики

Примітка. * де – ПЗ – передньо-задній розмір, ЛЛ – латеральний (боковий)

розмір, КК – краніо-каудальний розмір

Основною ознакою пухлини вважали наявність вогнища в периферичній зоні

зі зниженою інтенсивністю сигналу на Т2 неправильної форми, з нечіткими

контурами, обмеженою дифузією, чи з низьким коефіцієнтом дифузії, що активно

акумулювало контрастну речовину. Основним критерієм місцевої поширеності

процесу був вихід за межі капсули, залучення сім’яних міхурців. Також МРТ

дозволяла виявити метастатичне ураження кісток малого таза та інвазію в сечовий

міхур та пряму кишку. Ознаки злоякісного процесу за даними МРТ представлені в

таблиці 2.8.

Методика

лікування

Розмір передміхурової залози, мм Середній

об’єм,

см3

ПЗ* похибка,

± ЛЛ*

похибка,

± КК*

похибка,

±

1 2 3 4 5 6 7 8

3D–КПТ 45,2 3,49 42,6 10,2 43,5 7,7 87,1

IMRT з

класичним

режимом

фракціо-

нування

47,4 12,1 45,1 7,9 47,9 10,2 101,52

IMRT з

гіпофрак-

ціону-

ванням

39,1 8,1 37,9 9,6 39,6 8,3 57,7

52

Таблиця 2.8

Ознаки злоякісного процесу малого таза за даними МРТ

Ознака Число хворих, абс

Відсоток до

загального числа

хворих, %

1 2 3

вогнище зі зниженою інтенсивністю

сигналу на Т2, з нечіткими

контурами, обмеженою дифузією,

що активно кумулює контраст

n=84 82,3

наявність аденоматозної

трансформації, гіперплазії n=36 35,2

відсутність чи порушення зональної

диференціації n=17 16,7

вихід за межу капсули простати n=21 20,5

залучення в процес cім’яних

міхурців n=19 18,6

залучення в процес двох часток

передміхурової залози n=11 10,7

інтимне прилягання до стінки

сечового міхура чи вдавання в його

просвіт

n=24 23,5

інфільтрація парапростатичної

клітковини n=8 7,8

збільшення лімфатичних вузлів n=18 17,6

наявність метастазів в кістки n=12 11,7

Для підготовки та проведення високотехнологічної дистанційної променевої

терапії всім пацієнтам хворим на РПЗ проводився однаковий алгоритм лікувального

процесу: ретельне обстеження, передпроменева топометрична підготовка, контурінг

патологічного вогнища та основних структур малого таза, індивідуальне планування

та лікування.

Перед плануванням лікування проводилось ретельне обстеження для

визначення ступеня поширеності пухлинного процесу:

- аналіз медичної документації (оцінка представленої медичної документації,

анкетування пацієнтів із використанням анкети IPSS (міжнародна система сумарної

53

оцінки захворювань передміхурової залози) та FACT–P (функціональна оцінка

результатів лікування РПЗ);

- лабораторні методи дослідження (загальний аналіз крові, біохімічне

обстеження крові: печінкові проби, ниркові проби, коагулограма; загальний аналіз

сечі, аналіз рівнів загального ПСА та тестостерону в сироватці крові);

- інструментальні методи дослідження (МРТ малого таза з контрастним

підсиленням, оглядова рентгенографія органів грудної порожнини в прямій та

боковій проекціях чи КТ органів грудної порожнини, УЗД черевної порожнини з

допплерографічним дослідженням печінки та заочеревинного простору чи КТ

черевної порожнини, остеосцинтиграфія, електрокардіографія).

2.2 Протокол проведення передпроменевої підготовки у Центрі ядерної

медицини

У ЦЯМ передпроменева топометрична підготовка пацієнтів проводилась на

мультиспіральному комп’ютерному томографі Somоtom Spirit Siemens з

віртуальним симулятором Emotion Duo на плоскій деці з використанням фіксуючих

засобів (підставка під коліна та фіксатор стоп) (рис. 2.3). Положення рук – за

головою чи на грудній клітині (при травмах плечового суглоба в анамнезі).

Топограмма проводилась з реконструкцією кроку 2 мм від L3 до середини стегнових

кісток. При проведенні топометрії особливостям наповнення сечового міхура не

надавалось уваги. Далі дані отриманої комп’ютерної томографії імпортовували у

плануючу систему.

54

Рис. 2.3. Аксіальний зріз при проведенні комп’ютерної томографії на

мультиспіральному комп’ютерному томографі Somоtom Spirit Siemens з

віртуальним симулятором Emotion Duo на плоскій деці з використанням фіксуючих

засобів пацієнта при передпроменевій топометричній підготовці у ЦЯМ

пацієнта С., 1944 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St II T2bN0M0.

Оконтурювання запланованого об’єму опромінення та здорових оточуючих

структур проводився з використанням автоматизованих програм на комп’ютерній

системі ХіО® (CMS). Запланований об’єм опромінення охоплював передміхурову

залозу, сім’яні міхурці та лімфатичні вузли малого таза (загальні здухвинні,

зовнішні здухвинні, внутрішні здухвинні, пресакральні та обтураторні) (рис. 2.4).

Здорові оточуючі структури (критичні органи) включали сечовий міхур, пряму

кишку, кишківник, голівки стегнових кісток та спинний мозок. При неможливості

автоматичного оконтурювання структур малого таза через анатомічні особливості

пацієнта використовували методику суміщення зображень (fusion) КТ, отриманої

при проведенні топометрії з даними інструментальних методів дослідження (КТ з

болюсним підсиленням чи МРТ малого таза). КТ–зображення давали можливість

оцінити анатомічні структури зони сканування. МРТ–зображення створювали

можливість чіткого розмежування пухлинного вогнища та оцінки місцевого

поширення процесу. Відступ від клінічного об’єму опромінення (CTV) до

запланованого об’єму опромінення (PTV) складав по 0,8 см з усіх сторін.

55

Рис. 2.4. Приклад оконтурювання передміхурової залози у плануючій системі

ХіО®

(CMS).

У ЦЯМ всім пацієнтам проведене лікування із використанням 3D–конформної

променевої терапії. РОД складала по 2,0 Гр до досягнення СОД на передміхурову

залозу 70,0–74,0 Гр, на лімфатичні вузли малого таза, залежно від стану (ураження)

лімфатичних вузлів, СОД підводилась від 46,0 до 50,0 Гр.

2.3 Обґрунтування використання різних режимів фракціонування при

застосуванні променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози

У ВЦРХ при використанні 3D–конформної променевої терапії лікування

проводилось з РОД по 2,0 Гр до досягнення СОД на передміхурову залозу 74,0–

76,0 Гр, на лімфатичні вузли малого таза, залежно від стану (ураження) лімфатичних

вузлів, СОД підводилась від 46,0 до 50,0 Гр.

При застосуванні методики IMRT використовується інверсне планування.

Алгоритм оптимізації в плануючій системі дозволяє змінювати параметри пучка

опромінення залежно від клінічних вимог, підбирати оптимальну кількість та

56

розташування полів опромінення, оптимізувати радіаційний вихід та внесок полів,

виставляти в режимі реально часу пріоритети на структури та жорсткі ліміти доз на

критичні органи та запланований об’єм опромінення. Всі ці допоміжні функції

дають можливість отримувати значні дозові градієнти (перепади доз), при цьому не

знижуючи дозове навантаження на запланований об’єм опромінення.

Слід зазначити, що тривалість лікування раку передміхурової залози із

використанням класичного режиму фракціонування (РОД 2,0) в середньому складає

7,5 тижнів (59 календарних днів).

Виходячи з сучасних уявлень про швидкість клітинної репопуляціі в пухлині,

введення запланованих перерв недоцільно, так як в цей період відбувається кілька

подвоєнь клонів пухлинних клітин. Так, J. Parsons провів порівняння розщепленого

курсу променевої терапії з безперервним (зі стандартними дозами) і підтвердив, що

результати терапії при спліт-курсі гірше як в плані локорегіонального контролю, так

і за показниками виживаності [143]. У 2000 р. були надруковані висновки III фази

початого в 1991 р. рандомізованого дослідження (RTOG-9003), що для отримання

максимального терапевтичного результату при променевій терапії величина

сумарної осередкової дози повинна бути більшою, ніж загальна тривалість

опромінення.

Класичне фракціонування 1,8–2,0 Гр в день базується на тезі, що

терапевтичний індекс, який визначається як ймовірність ерадикації пухлинних

клітин поділений на ризик розвитку ушкоджень нормальних тканин, оптимізується з

використанням малих доз за фракцію. Причина в тому, що відповідь пухлинних

клітин пропорційна біологічній ефективності дози та мало залежить від дози за

фракцію, на відміну від пізно реагуючих тканин, якими оточена пухлина. [135].

Відомі дослідження, в яких проводили вивчення можливостей скорочення

терміну лікування шляхом збільшення разової осередкової дози та зменшення

кількості фракцій. Цей режим лікування має назву гіпофракціонування.

Радіобіологічна основа гіпофракціонування передбачає, що клітини РПЗ

відповідають на променеву терапію за математичним відображенням класичного

лінійно-квадратичного рівняння:

57

(2.1);

Де S – виживаність клітин після променевої терапії;

Soе – початкова клітинна популяція;

D – підведена доза;

α і β – сталі лінійно-квадратичні компоненти рівняння.

Для того, щоб надати оцінку відносної біологічної активності (біологічної

ефективної дози ) рівняння може бути змінено наступним чином:

( ⁄) (2.2);

Де БЕД – біологічна ефективна доза;

n – кількість сеансів лікування (кількість фракцій);

D – підведена доза;

α і β – сталі лінійно-квадратичні компоненти рівняння.

Співвідношення α/β відповідає радіочутливості конкретного типу клітин,

вимірюється в Гр. Це співвідношення становить приблизно 10,0 Гр для більшості

пухлин і нормальних тканин, які швидко реагують та менше 5,0 Гр – для тканин, які

пізно реагують [32].

Однак пухлинні клітини РПЗ мають більш низьке α/β співвідношення, ніж

оточуючі тканини. При РПЗ α/β співвідношення становить 1,0–4,0 Гр. У зв'язку з

цим була висунута гіпотеза про те, що терапевтичний індекс може бути збільшений

шляхом підвищення разової осередкової дози за фракцію вище стандартного

(класичного) значення.

За рекомендацією ASCO та згідно дослідження U. Wisconsin, найбільш

поширеною методикою лікування РПЗ з використанням гіпофракціонування при

РПЗ є з РОД 2,6 Гр за 25 фракцій до підведення СОД 65,0 Гр.

58

Нами удосконалено використання оптимізованої методики IMRT з

гіпофракціонуванням із застосуванням методики інтегрованого бусту, що дало

можливість одночасного опромінення передміхурової залози та лімфатичних вузлів

малого таза. Особливість цієї методики також полягає у тому, що закінчується

опромінення вищеназваних зон в один день. Ми припустили, що без одночасне

опромінення простати та лімфатичних вузлів малого таза сприяє покращенню

дозового розподілу та знижує вірогідність наявності зон максимумів дози. Ми

розробили протокол планування лікування, за яким підводили РОД 2,5 Гр до

досягнення СОД 67,5 Гр на передміхурову залозу (що ізоефективно 76,0 Гр

стандартного фракціонування), одночасно проводилось опромінення лімфатичних

вузлів малого таза РОД 1,75–1,89 Гр (залежно від стану ураження), що відповідало

за 27 фракцій – 46,0–50,0 Гр стандартного фракціонування.

Однак, через збільшення номінальної (фактичної) дози протягом курсу

опромінення на критичні органи, особливо на сечовий міхур, ми вирішили

розробити критерії відбору пацієнтів для застосування гіпофракціонування.

Зокрема, у пацієнтів із наявністю супутньої аденоми через вдавлення

передміхурової залозу в сечовий міхур збільшується ризик виникнення зон

максимумів («гарячих точок») в сечовому міхурі. Для розрахунку еквівалентних доз

використовували лінійно–квадратичну модель, що співпадає з рекомендаціями

Європейської школи радіаційних терапевтичних онкологів до застосування

гіпофракціонування. Основою показань був невеликий розмір передміхурової

залози.

Тому при використанні методики IMRT планування лікування проводилось за

двома методиками залежно від розміру передміхурової залози (наявності супутньої

аденоми):

1. При великих розмірах, коли передміхурова залоза вдавалась в просвіт

сечового міхура більш ніж на 0,8 см, а її об’єм перевищував 80 см3 лікування

проводилось класичним фракціонуванням. РОД складала по 2,0 Гр, СОД досягала на

передміхурову залозу 74,0–76,0 Гр, СОД на лімфатичні вузли малого таза, залежно

від стану (ураження) лімфатичних вузлів, підводилась від 46,0 до 50,0 Гр.

59

2. При невеликих розмірах, коли передміхурова залоза вдавалась в просвіт

сечового міхура менш ніж на 0,8 см, а її об’єм не перевищував 80 см3 – лікування

проводилось з гіпофракціонуванням за методикою інтегрованого бусту з РОД на

передміхурову залозу 2,5 Гр до досягнення СОД 67,5 Гр (що ізоефективно 76,0 Гр

стандартного фракціонування). Одночасно проводилось опромінення лімфатичних

вузлів малого таза РОД 1,75–1,89 Гр, що відповідало за 27 фракцій – 46,0–50,0 Гр

стандартного фракціонування.

2.4 Складання плану опромінення

Наступний етап лікувального процесу – створення плану опромінення.

Процедура планування проводилась інженером–радіофізик (медичним фізиком) у

комп’ютерній системі дозиметричного планування (КСДП) та складалась з підбору

енергії пучків опромінення, кількості та розташування полів, створення оптимальної

форми кожного поля опромінення за допомогою багатопелюсткового коліматору

(multileaf collimator – MLC), та клиноподібних фільтрів, підбору вкладу кожного

поля.

Якість та відповідність вимогам плану опромінення оцінювали за гістограмою

«доза – об'єм» (DVH – dose-volume histogram), що являла собою графік розподілу

дози в опромінюємому об’ємі. За допомогою DVH було можливим оцінка якісного

(пошарового) аналізу розподілу дози на кожному скані КТ. Для ідеального

розподілу дози по відношенню до запланованого об’єму опромінення кумулятивна

гістограма «доза - об'єм» повинна мати форму прямокутника. За допомогою

гістограми оцінювались наступні характеристики дозового розподілу: дозове

покриття, стандартні відхилення дози, мінімальні та максимальні дози, медіанні

(середні) дози на критичні органи. Оптимізація дозового розподілу в мішені: D95 %

≥95 % об’єму PTV, але Dmax PTV≤105 %. Оптимальним вважався план з

мінімальними дозами на критичні органи.

Згідно кількісного аналізу впливу на нормальні тканини в клінічній практиці

(Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC)) при

60

підтримки Американського товариства терапевтичних радіаційних онкологів

(ASTRO) та доповіді Міжнародної комісії по радіологічним одиницям – (МКРО -

ICRU) – МКРО 62 (доповнення до рекомендацій МКРО 50) – «Призначення,

реєстрація та звітність терапевтичних процедур з пучками фотонів», променеве

навантаження на критичні органи повинно відповідати наступним умовам: дозу

опромінення 50,0 Гр може отримати не більше, ніж 60,0 % об’єму прямої кишки,

дозу опромінення 60,0 Гр може отримати не більше, ніж 50,0 % об’єму прямої

кишки; дозу опромінення 50,0 Гр повинно отримати менше 50,0 % об’єму сечового

міхура, дозу опромінення 65,0 Гр повинно отримати менше 25,0 % об’єму сечового

міхура. Максимальна доза на частину сечового міхура не повинна перевищувати

78,0 Гр (<5,0 % об’єму сечового міхура). Максимальна доза в будь–якій точці

спинного мозку повинна бути меншою за 50,0 Гр. Дозове навантаження на голівки

стегнових кісток в 50,0 Гр повинно отримувати не більше ніж 50 % об’єму

структури.

При використанні методики IMRT перед початком сеансу лікування необхідна

обов’язкова верифікація плану опромінення на лінійному прискорювачі. За

допомогою КДСП для перевірки плану створювався верифікаційний план

опромінення. Існує кілька методів перевірки плану: портальна дозиметрія, перевірка

з використанням 2D матриці детекторів та перевірка абсолютної дози. При

портальній дозиметрії та для 2D матриці детекторів радіаційний вихід (fluence)

полів, розрахованих у КСДП та отриманих на матриці, повинен бути ≤1. При

перевірці абсолютної дози допустимі значення відхилення повинні бути у межах

±3 %.

Безпосереднє лікування проводилось на лінійних прискорювачах. У ВЦРХ

лікування проводилось на лінійних прискорювачах Clinac iX та Novalis Tx (Varian,

США). У ЦЯМ лікування проводилось на лінійному прискорювачі Oncor Impression

Plus (Siemens, Німеччина). Укладка хворого і контроль його положення на

процедурному столі проводились по осьовому та ортогональному лазерам при

збереженні положення лікувальної укладки за допомогою фіксуючих засобів.

61

У ВЦРХ збереження положення пацієнта при лікуванні забезпечувалось за

допомогою фіксуючих засобів (підставка під коліна та фіксатори стоп), а також

адекватного наповнення порожнистих органів малого таза (за 30 хвилин до

проведення кожного сеансу опромінення рекомендували випивати 300 мл рідини та

дотримуватись щоденного опорожніння прямої кишки). Для оцінки точності

лікувальної укладки кожному пацієнту перед проведенням сеансу опромінення

проводилась комп’ютерна томографія конусним пучком (CBCT) для перевірки

положення передміхурової залози. За даними CBCT зміщення пацієнта проводилось

по положенню м’яких тканин залежно від наповненості сечового міхура та прямої

кишки.

У ЦЯМ перед проведенням сеансу опромінення 2 рази на тиждень кожному

пацієнту для оцінки точності укладки робили портальні кіловольтні чи мегавольтні

знімки у двох взаємно перпендикулярних проекціях (прямій та боковій). Зміщення

пацієнта проводили по положенню кісткових орієнтирів.

Ритм опромінення складав 5 разів на тиждень. Всім пацієнтам призначалась

щоденна терапія супроводу у вигляді пробіотиків, уросептиків та свічок у пряму

кишку на ніч щоденно.

2.5 Класифікація гострої та хронічної місцевої токсичності, оцінка проявів

токсичності

Токсичні прояви консервативного лікування оцінювали за класифікацією

Радіотерапевтичної онкологічної групи разом з Європейською організацією з

вивчення та лікування раку (RTOG/EORTC, 1995 р.) [155].

Згідно цієї класифікації, переважна більшість реакцій може оцінюватися за

шестибальною шкалою (від 0 до 5-ти) з урахуванням ступеня важкості проявів

ураження (від 1-го до 5-ти), при цьому, символу «0» відповідають відсутність змін, а

«5» - смерть пацієнта в результаті променевих ушкоджень. Згідно з наведеною

класифікацією, прояви від 1-го до 3-го ступеня токсичності можливо вважати

62

променевими реакціями, а 4-го ступеня – ускладненнями (ушкодженнями)

(табл. 2.9).

Таблиця 2.9

Класифікації токсичних проявів консервативного лікування,

IV видання, 1995 рік

Ступінь Клінічні прояви

0 відсутність змін

І

безсимптомний перебіг або легкі симптоми, що потребують

тільки клінічного або діагностичного спостереження;

втручання не потребують

ІІ потрібні помірні, локальні або неінвазивні втручання;

обмеження діяльності в повсякденному житті

ІІІ

важкі або з медичної точки зору значні клінічні прояви, але

не небезпечні для життя; необхідна госпіталізація або

продовження госпіталізації; обмеження самообслуговування

ІV небезпечні для життя наслідки

V смерть

Хронічну місцеву токсичність оцінювали за шкалою LENT-SOMA (Late

Effects in Normal Tissue subjective, objective, management and analytic) (пізні ефекти в

нормальних тканинах: суб’єктивні, об’єктивні, діагностовані та проаналізовані)

розробленою Європейською організацією з вивчення та лікування раку [145].

Явища гострої гастроінтестинальної токсичності з боку товстого кишківника

виникають через ушкодження клітин слизової оболонки, гостре запалення в

слизовій оболонці в наслідок ендотеліального набряку [120].

Критеріями гострої місцевої токсичності з боку прямої кишки є:

0 – відсутність змін;

1 – збільшення частоти позивів до дефекації, яке не потребує медикаментозної

корекції чи біль в прямій кишці, яка не потребує призначення анальгетиків;

63

2 – діарея, яка потребує медикаментозної корекції чи виділення слизу, чи

больовий синдром, що потребує призначення аналгетиків;

3 – діарея, що потребує парентерального лікування, чи часткове виділення

слизу, чи кров’яні виділення;

4 – гостра/підгостра непрохідність чи нориця/перфорація кишки, чи кишкова

кровотеча, що потребує гемотрансфузії.

Гостра променева генітоуринарна токсичність характеризуються набряком

слизової оболонки, гіперемією і запаленням. Важливим критерієм є наявність

обструктивних змін: слабкий струмінь сечі (потік), відчуття неповного опорожнення

сечового міхура або неможливість опорожнення повного сечового міхура.

Критеріями гострої місцевої токсичності з боку сечового міхура є:

0 – відсутність змін;

1 – ніктурія збільшилась не більш ніж в 2 рази у порівнянні з вхідним рівнем

чи дизурія, яка не потребує медикаментозної корекції;

2 – частота сечовиспускання не частіше ніж кожну годину чи дизурія, що

потребує призначення місцевого анестетику;

3 – частота сечовиспускання щогодини чи макрогематурія, чи біль, що

потребує призначення наркотичного анальгетику;

4 – гематурія, що потребує переливання крови чи тампонади сечового міхура,

чи виразка/некроз.

Хронічна променева гастроінтестинальна токсичність з боку прямої кишки

включає в себе гіпертрофію крипт, формування запалення з включенням

еозинофілів, поверхневі виразки слизової оболонки та набряк підслизової оболонки.

Велике значення для визначення ступеня хронічної місцевої ректальної токсичності

має класифікація Chi K. D. та співав. (2005 р.) базована на виявленні телеангіоектазії

на слизовій оболонці прямої кишки за даними ректороманоскопії/колоноскопії [96].

Критеріями хронічної місцевої токсичності з боку прямої кишки є:

0 – відсутність змін;

64

1 – позиви до дефекації до 5-ти разів на день чи незначний біль при дефекації,

чи епізодичні кров’яні виділення менше ніж 10-ти різних вогнищ телеангіоектазії (за

даними ректроманоскопії/колоноскопії);

2 – позиви більше ніж 5–ть разів на день чи значні виділення слизу, чи

періодичні кровотечі з прямої кишки, за даними ректроманоскопії/колоноскопії ≥10

різних вогнищ телеангіоектзії чи велика зливна телеангіоектазія;

3 – непрохідність чи кровотеча, що потребують хірургічного лікування, за

даними ректроманоскопії/колоноскопії ≥2 вогнища зливних телеангіоектазій;

4 – некроз стінки кишки чи перфорація, чи утворення нориці.

Хронічна променева генітоуринарна токсичність проявляється фіброзом і

мікросудинними змінами, що в результаті призводить до зменшення ємності

сечового міхура.

Критеріями хронічної місцевої токсичності з боку сечового міхура є:

0 – відсутність змін;

1 – незначні телеангіоектазії слизової оболонки сечового міхура чи

мікрогематурія;

2 – помірна дизурія чи генералізовані телеангіоектазії, чи періодична

макрогематурія;

3 – виражена дизурія чи петехії слизової оболонки сечового міхура, чи часта

макрогематурія, чи зменшення об’єму сечового міхура менше ніж 150 мл;

4 – некроз стінки сечового міхура чи мікроцистіс.

Протягом лікування (кожні 7–10 фракцій), кожні 3 місяці на першому році

після лікування та кожні 6 місяців – подальшому житті проводили аналіз сечі, за

потребою – калу. При виявленні змін в аналізах чи наявності скарг у пацієнта

проводили цистоскопію та/чи ректороманоскопію.

65

2.6 Оцінка результатів

Протягом лікування на кожній 7–10 фракціях проводили загально клінічні

дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі) та опитування пацієнтів

згідно анкети IPSS.

Явища загальної токсичності оцінювали за показниками в загальному аналізі

крові: рівень лейкоцитів, рівень гемоглобіну та еритроцитів, показник швидкості

осідання еритроцитів (ШОЕ).

Явища гострої місцевої генітоуринарної токсичності (в нашому дослідженні

променевого циститу) оцінювали за показниками: колір сечі, прозорість сечі,

наявність білка в сечі, кількість лейкоцитів, кількість еритроцитів, наявність слизу,

наявність плоского та/чи перехідного епітелію, наявність бактерій, наявність солей.

Велике значення мали дані анкетування пацієнтів: кількість нічних сечовипускань,

відчуття болю чи печіння під час сечовипускання, кількість сечовипускань на день,

об’єм кожної порції сечі. За необхідністю пацієнтам призначали бактеріологічне

дослідження сечі.

Явища гострої місцевої гастроінтестинальної токсичності (в нашому

дослідженні променевого ректиту) оцінювали за даними анкетування. Звертали

уваги на кількість випорожнень на добу, характер, консистенцію та колір

випорожнень, наявність крові в калі. За необхідністю, пацієнтам призначали аналіз

калу на приховану кров, загальний аналіз кала, бактеріологічне дослідження кала.

Після проведеного лікування кожні 3 місяці протягом першого року та кожні

6 місяців у подальшому житті пацієнтам проводився динамічний контроль –

визначення рівня ПСА в сироватці крові; МРТ малого таза з контрастним

підсиленням; загальноклінічні дослідження – загальний аналіз крові, сечі та, за

потребою, калу (чи ректороманоскопія), кожні 6 місяців проводили

остеосцинтиграфію та УЗД черевної порожнини з допплерографічним дослідженням

печінки чи КТ черевної порожнини, та 1 раз на рік – оглядова рентгенографія

грудної порожнини в прямій та боковій проекціях чи КТ грудної порожнини. Також

66

при динамічному спостереженні після проведеного лікування пацієнтом

заповнювались анкети IPSS та FACT–P.

У нашому дослідженні для визначення біохімічного рецидиву ми

використовували рекомендації ряду авторів [76, 153, 154], які найбільш повно та

вірогідно відповідають задачам, що поставлені в даній роботі. До недавнього часу,

згідно з рекомендацією ASTRO 1996 року, визначення біохімічного рецидиву мало

на увазі 3 послідовних збільшення рівня ПСА. У 2006 році на конференції по

досягненню консенсусу RTOG–ASTRO було прийнято нове визначення

біохімічного рецидиву після ДПТ, основною метою якого було встановлення більш

точної відповідності між біохімічними показниками і клінічним результатом. Нове

визначення рецидиву після ДПТ — це підвищення рівня ПСА на 2 нг/мл щодо ПСА

надира (nadir) (найменшого рівня ПСА після терапії). Цей критерій застосовується

незалежно від проведення гормонального лікування. Якщо ПСА надир складає

<0,5 нг/мл, це може свідчити про сприятливий прогноз.

У нашому дослідженні ми оцінювали показники рівня ПСА в сироватці крові

через 3, 6 і 12 місяців після лікування, далі 1 раз на 6 місяців до 3 років після

лікування (за рекомендацією Європейської асоціації урологів, рівень

доказовості ІВ). Кожен результат порівнювали з попереднім.

У нашому дослідженні позитивною відповіддю на лікування за даними МРТ

малого таза вважалось відсутність патологічних змін у паренхімі залози, наявність

вогнища фіброзу, рівномірне однорідне накопичення контрастної речовини всією

залозою.

За даними МРТ у нашому дослідженні основною ознакою місцевого

(локорегіонарного) рецидиву було наявність патологічного вогнища в

передміхуровій залозі, зниженого сигналу на Т2-WI із обмеженою дифузією, що

активно накопичувало контрастну речовину після болюсного введення контрасту з

гадолінієм. Ознаками проростання капсули були нерівність контуру краю

передміхурової залози, потовщення капсули та вихід утворення за межі капсули з чи

без залучення сім’яних міхурців. Ознаками ураження лімфатичних вузлів малого

таза вважали збільшення лімфатичних вузлів більше ніж 1,2 см у найбільшому

67

діаметрі, низький коефіцієнт чи обмеження дифузії та активне накопичення

контрастної речовини після динамічного внутрішньовенного контрастування. За

даними МРТ також можна виявити метастатичне ураження кісток, ознаками якого

були наявність зон деструкції, остеосклеротичні вогнища, активне накопичення

контрастної речовини вогнищами в кістках, наявність м’якотканинних компонентів

у плоских кістках [178].

Проведення остеосцинтиграфії дозволяло виявити системне поширення

процесу. У нашому дослідженні ознаками метастатичного ураження кісток за

даними остеосцинтиграфії вважали наявність вогнищ гіперфіксації фосфатів,

мічених технецієм-99m (99m

Tc) більше ніж 180,0 % [68].

Для визначення ознак хронічної генітоуринарної токсичності (хронічного

циститу) у нашому дослідженні використовували декілька параметрів:

а) стовщення стінок сечового міхура, зменшення об’єму сечового міхура за

даними МРТ;

б) наявність еритроцитів (мікрогематурія чи макрогематурія) у загальному

аналізі сечі;

в) наявність лейкоцитів та слизу у загальному аналізі сечі;

г) наявність перехідного епітелію у загальному аналізі сечі;

ґ) телеангіоектазії слизової оболонки сечового міхура, наявність виразок на

слизовій оболонці за даними цистоскопії;

д) біль чи печіння під час випускання за даними анкетування хворих з

використанням IPSS та FACT – P [73].

Для визначення ознак хронічної гастроінтестинальної токсичності (хронічного

ректиту) у нашому дослідженні ми використовували декілька параметрів:

а) стовщення стінок прямої кишки, виражені фіброзні зміни параректальної

клітковини за даними МРТ;

б) наявність крові в калі (зі скарг пацієнта та визначення за реакцією

Грегерсена – аналіз кала на приховану кров);

в) збільшення кількості випорожнень за даними анкетування з використанням

68

IPSS та FACT – P;

г) наявність епізодів ректальної кровотечі;

ґ) наявність виразок слизової оболонки прямої кишки чи атрофії за даними

ректороманоскопії [99].

2.7 Методи статистичної обробки результатів

З метою обробки результатів використано наступні методи дослідження:.

– метод системного підходу та системного аналізу – для комплексної оцінки

ефективності лікування та дослідження шляхів профілактики виникнення явищ

пізньої місцевої токсичності;

– бібліосемантичний - для вивчення даних вітчизняної та світової літератури

про розвиток високотехнологічної дистанційної променевої терапії у лікуванні раку

передміхурової залози;

– медико-статистичний – для збору, обробки та аналізу статистичних

показників, зведення матеріалів спостереження, обчислення похідних величин та

оцінки вірогідності результатів;

– соціологічний (анкетного опитування) – для дослідження закономірностей

виникнення ранньої та пізньої місцевої токсичності у пацієнтів;

– концептуального моделювання – для обґрунтування та розробки

оптимізованої програми радикального променевого лікування у пацієнтів хворих на

рак передміхурової залози на лінійних прискорювачах.

Результати окремих досліджень по кожному параметру об’єднувались в групи

для розрахунку показників. Математично–статистичний аналіз отриманих даних

виконували загально визнаними методами параметричної та непараметричної

статистики. Перед вибором критерію статистичної обробки отримані дані

перевіряли на нормальність розподілу. Для перевірки гіпотези про закон розподілу

використовували критерій узгодженості Пірсона

Для характеристики кількісних показників розраховували середню величину

(M) та стандартну помилку середньої величини (m), у випадку якісних ознак

69

розраховували частоту виникнення (%) та її стандартну помилку (m%). Для

характеристики вибірки розраховували середню величину, стандартну помилку

середньої (середньоквадратичне відхилення), дисперсію.

При підтвердженні закону нормального розподілу використовували

параметричні методи статистики. Зокрема, t–критерій Стьюдента, за допомогою

якого, для визначення р–індексу вірогідності різниць порівнювали обчислене

значення критерію t з табличним для певного числа n).

Різницю вважали вірогідною, якщо показник р був не більшим за 0,05 (5,0 %),

тобто при ступеню вірогідності безпомилкового прогнозу ≥95,0 %.

В ситуації, коли теорія нормального розподілу не приймалась

використовували непараметричні методи статистики (критерії Манна–Уітні,

Краскела–Уолліса, z-критерий Фішера), застосовували непараметричний медіанний

критерій, критеріальне та критичне значення якого розраховували за методом .

Для порівняння статистичної значимості двох незалежних вибірок обирали критерій

Манна–Уітні. Для порівняння статистичної значимості більше ніж двох незалежних

вибірок обирали для розрахунку однофакторний дисперсний аналіз Краскела–

Уолліса.

Статистична обробка даних проводилась у програмі Microsoft Office Excel та

за допомогою програми IBM SPSS Statistics 21.

Об’єм передміхурової залози (V) розраховували за формулою, яка

використовується для визначення об’єму розтягнутого еліпсоїда.

Визначення відсотку вірогідності ураження лімфатичних вузлів малого таза

(N) розраховували за формулою М. Roach та співавт. (1993):

N (%) = вихідний рівень ПСА (нг/мл) х (показник за шкалою Глісона – 6) x 10

(2.3)

Індекс конформності (CI) розраховували за формулою згідно протоколу

ICRU83:

CI =

⁄ , (2.4);

70

Де – об’єм, обмежений певною ізодозою поверхні.

У нашому дослідженні TV відповідало - – об’єм PTV, який отримав дозу

95 % від передписаної дози, – весь об’єм PTV. Ідеальне значення дорівнює 1.

Індекс гомогенності (HI) розраховували за формулою згідно протоколу

ICRU83:

HI =

, (2.5);

Де D2 % – доза, яку отримало 2 % мішені;

D98 % – доза, яку отримало 98 % мішені;

D50 % – доза, яку отримало 50 % мішені.

Ідеальне значення дорівнює 0.

Загальна виживаність – відношення числа хворих, які пережили контрольний

термін, до числа хворих, взятих під спостереження; виражається в відсотках.

Показник виживаності не враховує причину смерті, тому при оцінці ефективності

онкологічної допомоги населенню він виявляється заниженим.

Загальну виживаність за n інтервалів (Pn) розраховували за допомогою

прямого методу за формулою:

;

Де N – число хворих, які залишились живими по закінченню обраного періоду

спостереження;

N0 – число хворих на початок періоду спостереження.

Якщо є пацієнти, з якими протягом обраного періоду спостереження контакт

втрачений (Ln), то вони повинні бути виключеними з числа хворих на початок

періоду спостереження (N0 — Ln), тоді показник виживаності розраховується за

71

формулою:

;

Де N – число хворих, які залишились живими по закінченню обраного періоду

спостереження;

N0 — число хворих на початок періоду спостереження.

Ln – кількість пацієнтів, з якими протягом обраного періоду спостереження

контакт втрачений

Безрецидивну виживаність розраховували за формулою:

;

Де Rn – показник безрецидивної виживаності за n інтервалів;

Nr – число хворих, у яких виник рецидив (локорегіонарний, біохімічний,

системний) по закінченню обраного періоду спостереження;

N0 — число хворих на початок періоду спостереження.

Кумулятивну загальну виживаність пацієнтів розраховували з використанням

актуріального аналізу методом Каплана–Майєра.

72

РОЗДІЛ 3

ПІДГОТОВКА ТА ПРОВЕДЕННЯ ДИСТАНЦІЙНОЇ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ

3.1 Оптимізація передпроменевої підготовки у Всеукраїнському центрі

радіохірургії

У ВЦРХ передпроменева топометрична підготовка пацієнтів проводилась на

мультиспіральному комп’ютерному томографі Siemens Biograph 64 на плоскій деці

на спині з використанням фіксуючих засобів (підставка під коліна та фіксатор стоп)

при збереженні положення лікувальної укладки. Положення рук – за головою чи на

грудній клітині (при травмах плечового суглоба в анамнезі) (рис. 3.1). Для

можливості збереження сталого наповнення сечового міхура, за 30 хвилин до

розмітки пацієнтам рекомендували випивати 300 мл рідини, цю процедуру

повторювали перед сеансом опромінення. Топограмма проводилась з

реконструкцією кроку 2 мм від L3 до середини стегнових кісток. Для наступного

розрахунку плану, віртуальний центр пухлини визначався рентгенконтрастними

мітками на рівні верхньої межі крил здухвинних кісток.

Рис 3.1. Передпроменева топометрична підготовка у ВЦРХ на мультиспіральному

комп’ютерному томографі Siemens Biograph 64 на плоскій деці на спині.

73

У ВЦРХ контурінг (оконтурювання) проводився за допомогою сучасної

плануючої системи Eclipse. У всіх пацієнтів ми використовували методику

суміщення зображень (fusion) КТ, отриманої при проведенні топометрії з

діагностичною МРТ малого таза чи з КТ з болюсним підсиленням (якщо не

проводилось МРТ) (рис. 3.2).

Рис. 3.2. Приклад використання методики суміщення зображення (fusion) КТ,

отриманого при проведенні топометричної підготовки з діагностичним

зображенням МРТ малого таза у плануючій системі Eclipse у ВЦРХ у

пацієнта Ш., 1940 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St I T1bN0M0

Запланований об’єм опромінення та оточуючих структур був аналогічним як і

в ЦЯМ. Відступ від клінічного об’єму опромінення (CTV) до запланованого об’єму

опромінення (PTV) складав по 0,8 см з усіх сторін. Приклади оконтурювання

пацієнтів у плануючій системі представлено на рис. 3.3-3.5.

Кожен результат контурінгу перевіряв та затверджував в плануючій системі

лікар–радіолог (лікар–рентгенолог), що забезпечувало подвійний контроль за якістю

оконтурювання.

Після затвердження даних контурінгу, лікар з променевої терапії заповнював

направлення на дозиметричне планування, де визначав значення разових та

сумарних осередкових доз, дозові ліміти на критичні органи.

74

Рис. 3.3. Оконтурювання передміхурової залози та обтураторних лімфатичних

вузлів у плануючій системі Eclipse у ВЦРХ –

пацієнта Г., 1932 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St I T1bN0M0

Рис. 3.4. Приклад оконтурювання запланованого об’єму опромінення (а)

передміхурової залози; (б) лімфатичних вузлів малого таза; (в) поєднання цих

структур для розрахунку пану при використанні методики IMRT у

пацієнта Т.,1935 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St IІ T2bN0M0

а)

(в) (б) (а)

75

Рис. 3.5. Оконтурювання здорових оточуючих органів малого таза: сечовий міхур,

пряма кишка та голівки стегнових кісток з обох сторін у

Пацієнта Т.,1935 р.н. Cr передміхурової залози St IІ T2bN0M0

3.2 Індивідуальне планування та визначення дозового розподілу

Значення середнього запланованого об’єму опромінення передміхурової

залози при використанні різних методик опромінення представлені в табл. 3.1. При

лікуванні пацієнтів з використанням 3D–КПТ визначення вихідного об’єму

передміхурової залози не мало значення, бо включення пацієнтів проходило без

урахування значення об’єму простати.

Таблиця 3.1

Середній запланований об’єм опромінення передміхурової залози

Методика опромінення Запланований об’єм опромінення при лікуванні раку

передміхурової залози, см3

1 2

3D–КПТ 94,56 ±23,59

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

108,85 ±25,44*

IMRT із

гіпофракціонуванням 60,89 ±21,90

Примітка: * – відмінності порівняно з пацієнтами І та ІІІ групи (р<0,05).

76

При застосуванні методики IMRT головним критерієм розподілу пацієнтів по

групах був об’єм передміхурової залози (рис. 3.6, рис. 3.7). Тому визначається

статистично значуще збільшення значення об’єму опромінення передміхурової

залози в групі пацієнтів при використанні IMRT з класичним режимом

фракціонування (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05).

Рис. 3.6. Аксіальний зріз МРТ малого таза пацієнта М., 1954 р.н.

Діагноз: Cr передміхурової залози St IІ T2bN0M0

На представленому рисунку передміхурова залоза вдається в просвіт сечового

міхура на 1,23 см через наявність супутньої аденоми. Вибір лікування – методика

IMRT з класичним режимом фракціонування.

Рис. 3.7. Аксіальний зріз МРТ малого таза пацієнта Х., 1949 р.н.

Діагноз: Cr передміхурової залози St ІIІ T3N0M0

77

На представленому рисунку передміхурова залоза вдається в просвіт сечового

міхура на 0,36 см. Вибір лікування – методика IMRT із гіпофракціонуванням.

У ЦЯМ при опроміненні передміхурової залози та лімфатичних вузлів малого

таза, як правило, застосовували box-методику (4 поля) або методику із 6-ма полями

до СОД по 46,0–50,0 Гр. При опроміненні передміхурової залози бустом до СОД

70,0 – 74,0 Гр застосовувалось 3 поля чи використовувалась динамічна арка

(рис. 3.8). Як правило, при використанні методики 3D–КПТ застосовувались кути

гентрі (50, 90, 110, 250, 270, 310) °.

Рис. 3.8. Приклад дозового покриття передміхурової залози при використанні

3D–КПТ у пацієнта у плануючій системі ХіО® (CMS), кількість полів – 4

При опромінення передміхурової залози та лімфатичних вузлів малого таза до

СОД по 46,0–50,0 Гр середня кількість полів при використанні 3D– КПТ у ВЦРХ

дорівнювала 5 ±2. При опроміненні передміхурової залози бустом до СОД 70,0–

74,0 Гр застосовувалось 3 поля чи використовувалась динамічна арка (рис. 3.9).

78

.

Рис. 3.9. Приклад складання плану лікування із використанням 3D– КПТ у ВЦРХ у

пацієнта Н.,1937 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St IV T3bN1M1 з mts в

кістки, кількість полів – 6

Середня кількість полів при використання методики IMRT з класичним

режимом фракціонування дорівнювала 8 ±2 великих полів, що розбивалися на два

підполя. Тобто при лікуванні за методикою класичного режиму фракціонування

застосовувалось 16 ±2 полів при опроміненні передміхурової залози та лімфатичних

вузлів малого таза. Середня кількість полів при локальному опроміненні

передміхурової залози (бустом) при використанні методики IMRT з класичним

режимом фракціонування – 8 ±1, у двох пацієнтів використовувалась динамічна

арка при опроміненні бустом передміхурової залози до СОД 74,0–76,0 Гр

(рис. 3.10 – 3.11).

Середня кількість полів при використанні методики IMRT із

гіпофракціонуванням дорівнювала 8 ±2 великих полів, що поділялись на два

підполя. Тобто при лікуванні за методикою інтегрованого бусту застосовувалось

16 ±2 полів при опроміненні передміхурової залози з одночасним опроміненням

лімфатичних вузлів малого таза (рис. 3.12). РОД на передміхурову залозу складала

2,5 Гр до досягнення СОД 67,5 Гр, що відповідало 76,0 Гр стандартного

фракціонування, одночасно проводилось опромінення лімфатичних вузлів малого

79

таза РОД 1,75–1,89 Гр, СОД, що за 27 фракцій відповідало 46,0 50,0 Гр стандартного

фракціонування.

Рис. 3.10. План опромінення із використанням методики IMRT з класичним

режимом фракціонування у пацієнта З.,1944 р.н. Діагноз: Cr передміхурової

залози St IІ T2N0M0, кількість полів – 18 при опромінення простати та лімфатичних

вузлів малого таза (а) аксіальний зріз КТ (б) коронарний зріз КТ

Рис. 3.11. План опромінення із використанням методики IMRT з класичним

режимом фракціонування у пацієнта З.,1944 р.н. Діагноз: Cr передміхурової

залози St IІ T2N0M0, кількість полів – 7– при опромінення передміхурової залози

(на ІІ етапі – буст-доза)

(а) (б)

80

Рис. 3.12. Планування із використанням методики IMRT із гіпофракціонуванням у

пацієнта П.,1942 р.н. Діагноз: Cr передміхурової залози St IІІ T2N1M0, кількість

полів – 16 (а) коронарний зріз КТ та (б) сагітальний зріз КТ

Як правило, при використанні методики IMRT застосовувались кути гентрі (0,

40, 80, 120, 160, 200, 240, 280 та 320)°.

При статистичній оцінці середніх величин – середньої кількості полів при

використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням та класичним режимами

фракціонування, статично значимих відмінностей не виявлено (критерій Манна–

Уітні, p>0,05).

При оцінці дозового розподілу при використанні різних методик опромінення

використовували два індекси: індекс конформності та індекс гомогенності

(табл. 3.2). Індекс конформності є кількісною мірою того, наскільки добре об’єм

дозового розподілу відповідає розміру та формі запланованого об’єму опромінення.

Індекс гомогенності є об'єктивним критерієм для аналізу рівномірності розподілу

дози в заданому об’ємі. Оптимальними гіпотетичними значеннями для індексу

конформності є 1, для індексу гомогенності – 0. Слід зазначити, що оптимальні

гіпотетичні значення практично ніколи не досягаються.

81

Таблиця 3.2.

Значення індексу конформності та індексу гомогенності залежно від використаної

методики опромінення.

Методика опромінення Індекс конформності Індекс гомогенності

3D–КПТ 0,86 ±0,051 0,16 ±0,020

IMRT з класичним режимом

фракціонування 0,91 ±0,062* 0,13 ±0,016*

IMRT із гіпофракціонуванням 0,92 ±0,071* 0,11 ±0,011*

Оптимальні гіпотетичні значення 1 0

Примітка: * – різниця проти показників групи порівняння (р<0,05).

Проведений нами аналіз виявив відмінності в покритті цільового об’єму між

застосованими методиками, однак, згідно рекомендацій ICRU 83, отриманні

значення є прийнятними. В планах з використанням 3D–КПТ було більше «гарячих

точок» (зони максимуму дози) поблизу стінки прямої кишки та сечового міхура, але

в межах допустимого рівня. У нашому дослідженні методика IMRT демонструє

кращу конформність через можливість пристосування («увігнутості») до дозового

розподілу ніж при застосуванні методики 3D–КПТ виявлена гірша конформність

опромінення та гомогенність дозового розподілу (р<0,05). У нашому дослідженні,

при порівнянні індексу конформності при використанні методики IMRT з різними

режимами фракціонування статистично значимої різниці не виявлено (р>0,05).

Таким чином, використання гіпофракціонування не впливає на зміну показників

конформності опромінення. Однак цікавими були результати отриманих показників

індексу гомогенності при використанні методики IMRT з різними режимами

фракціонування. При використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням

досягається кращий дозовоий розподіл у порівнянні із методикою IMRT з

класичним режимом фракціонування (р<0,05). Це досягається завдяки одночасному

опроміненню всього запланованого об’єму опромінення (передміхурова залоза та

лімфатичні вузли малого таза). Тобто на підставі отриманих нами даних, можна

зробити висновок, що потенційними переваги методики IMRT над 3D–КПТ є:

82

можливість досягнення однорідності дози по всьому PTV та зниження дози на

критичні органи, що призводить до зниження проявів місцевої токсичності.

3.3 Аналіз дозового навантаження на здорові оточуючі тканини

Для оцінки дозового навантаження на критичні органи особливу увагу

приділяли дозовому навантаженню на сечовий міхур та пряму кишку. Аналіз

кумулятивних доз на критичні органи проводився за допомогою гістограми «доза –

об'єм» (DVH – dose-volume histogram) у плануючих системах (табл. 3.3).

Таблиця 3.3.

Показники кумулятивних доз на критичні органи чи за даними в гістограми

«доза – об'єм»

Об’єм, %

Доза, Гр

3D–КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT із

гіпофракціонуванням

V50 сечового

міхура 44,74 ±3,85 32,10 ±4,60* 33,25 ±4,17*

V60 сечового

міхура 23,10 ± 3,28 18,10 ±3,13* 19,80 ±3,22*

V50 прямої

кишки 46,25 ±4,98 38,10 ±4,31* 40,31±3,96*

V60 прямої

кишки 39,50 ±6,78 32,30 ±4,22* 32,39 ±6,24*

Примітка: * – різниця проти показників групи порівняння (р<0,05).

Отримані нами показники задовольняли вимогам QUANTEC та МКРО

(ICRU) 62 при використанні методики IMRT у 100,0 % випадків. Слід відмітити, що

в нашому дослідженні, при застосуванні 3D–КПТ вимоги МКРО 62

V60,0 %<25,0 Гр, не виконувалась у 8-ми пацієнтів (24,3 %), максимальна доза на

V60,0 % об’єму сечового міхура склала 26,38 Гр. Отримані результати потребують

ретельного аналізу впливу на виникнення проявів хронічної генітоуринарної

токсичності. При оцінці видно, що, в середньому в планах з використанням

83

методики IMRT значення доз в заданому об’ємі нижче (на всіх дозиметричних

точках), ніж при 3D–КПТ (р<0,05) (рис.3.13, рис. 3.14).

Рис. 3.13. Порівняння дозового навантаження на сечовий міхур на прикладі двох

випадкових пацієнтів при використанні 3D–КПТ та методики IMRT

Рис. 3.14. Порівняння дозового навантаження на пряму кишку на прикладі двох

випадкових пацієнтів при використанні 3D–КПТ та методики IMRT

Об

’єм

, %

О

б’є

м, %

84

При порівнянні кумулятивних доз на критичні органи при використанні

методики IMRT з різними режимами фракціонування за допомогою гістограми

«доза – об'єм» статистично значимої різниці не виявлено (р=0,05) (рис. 3.15).

Рис. 3.15. Порівняння дозового навантаження на сечовий міхур та пряму кишку при

використанні методики IMRT з класичним режимом фракціонування та

гіпофракціонуванням

Таким чином, можна зробити висновок, що результати нашого дослідження

показали статистично вірогідну відмінність у зниженні значення доз у заданому

об’ємі критичних органів при використанні методики IMRT як з класичним

режимом фракціонування, так і з гіпофракціонуванням порівняно із 3D–КПТ

(р<0,05).

Приклад гістограми «доза–об'єм» при використанні гіпофракціонування

представлений на рис. 3.16

IMRT РОД 2,0 Гр

IMRT РОД 2,5 Гр

Об

’єм

, %

Доза, Гр

85

Рис. 3.16. Приклад дозового розподілу в запланованому об’ємі опромінення та

дозового навантаження на сечовий міхур та пряму кишку на прикладі гістограми

«доза – об'єм» пацієнта Х., 1949 р.н. Діагноз: Cr передміхурової

залози St ІIІ T3N0M0.

Також нами оцінено максимальні, мінімальні та середні дози на здорові

органи малого таза («критичні» органи): сечовий міхур та пряму кишку для

ретельного аналізу дозового навантаження. Це дало можливість провести зіставний

аналіз залежно від використаної методики опромінення. Дані представлені

відповідно у табл.3.4 та рис.3.17.

Рис. 3.17. Порівняння середніх доз на сечовий міхур на пряму кишку залежно від

методик опромінення

0

10

20

30

40

50

60

3D – КПТ IMRT РОД

2,0 Гр

IMRT РОД

2,5 Гр

Дозове навантаження на

сечовий міхур

Дозове навантаження на

пряму кишку

Об

’єм

, %

86

Таблиця 3.4

Таблиця отриманих максимальних, мінімальних та середніх доз на критичні органи

при лікуванні пацієнтів з раком передміхурової залози залежно від методик

опромінення

Методика

опромінення

Доза, Гр

Дозове навантаження на сечовий міхур

Мінімальна доза Максимальна

доза Середня, доза

3D–КПТ 42,99 ±3,85 69,60 ±4,96 55,10 ±8,65

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

21,61 ±7,28 69,42 ±9,52 44,84 ±9,10*

IMRT із

гіпофракціонуванням 19,48 ±5.97 69,32 ±5,96 44,31 ±4,36*

Дозове навантаження на пряму кишку

Мінімальна доза Максимальна

доза Середня, доза

3D – КПТ 23,9 ±7,24 69,69 ±5,89 52,39 ±6,88

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

16,49± 10,38 65,08 ±7,24 43,19 ±8,49*

IMRT із

гіпоракціонуванням 15,64± 8,58 68,69± 2,01 42,29± 8,83*

Примітка: * – різниця проти показників групи порівняння (р<0,05).

У всіх випадках при використанні двох методик опромінення у трьох групах

хворих толерантні дози не були перевищеними. У нашому дослідженні при

використанні 3D–КПТ вірогідно більше середнє променеве навантаження на

сечовий міхур (55,10 ±8,65 Гр) та на пряму кишку (52,39 ±6,88 Гр) порівняно із

використанням методики IMRT з класичним режимом фракціонування та

гіпофракціонуванням (p<0,05). Якщо провести зіставний аналіз середніх доз на

сечовий міхур та пряму кишку, то середнє променеве навантаження на сечовий

міхур більше при використанні 3D–КПТ на 10,26 Гр порівняно із методикою IMRT з

класичним режимом фракціонування та на 10,79 Гр порівняно із методикою IMRT з

гіпофракціонуванням. Аналогічно при використанні 3D–КПТ променеве

навантаження на пряму кишку більше на 9,2 Гр порівняно із методикою IMRT з

87

класичним режимом фракціонування та на 10,1 Гр порівняно із методикою IMRT з

гіпофракціонуванням. До речі, важливим фактором зниження дозового

навантаження на сечовий міхур була вимога випивати 300,0 мл рідини за 30 хвилин

до проведення КТ-топометричної підготовки та сеансу опромінення. Статистично

значимої різниці не виявлено при порівнянні середнього променевого навантаження

на сечовий міхур (критерій Манна–Уітні, p<0,05) та пряму кишку (критерій Манна–

Уітні, p<0,05) із застосуванням методики IMRT з класичним режимом

фракціонування та гіпофракціонуванням відповідно.

При складанні плану опромінення доцільно створювати нові структури з

виключенням запланованого об’єму опромінення із критичних органів. Це дає

можливість більш точно оцінити дозове навантаження на оточуючи здорові тканини

(табл. 3.5).

Таблиця 3.5

Таблиця середніх доз на структури критичних органів з виключенням запланованого

об’єму опромінення залежно від методик лікування

Методика

опромінення

Доза, Гр

Дозове навантаження на сечовий міхур

Мінімальна доза Максимальна доза Середня доза

1 2 3 4

3D–КПТ - PTV

51,34 ±2,23 66,24 ±2,89 50,90 ±3,01

IMRT з класичним

режимом

фракціонування -

PTV

19,83 ±7,74 64,11 ±9,90 37,73 ±8,02*

IMRT із

гіпофракціонуванн

ям - PTV

17,70 ±7,19 62,53 ±5,95 34,20 ±7,96*

Дозове навантаження на пряму кишку

Мінімальна доза Максимальна доза Середня доза

3D–КПТ - PTV

22,93 ±3,24 65,60 ±2,56 49,36 ±2,97

88

Таблиця 3.5 (продовження)

Примітка: * – різниця проти показників групи порівняння (р<0,05).

При застосуванні методики IMRT середнє дозове навантаження на структуру

сечового міхура з виключенням запланованого об’єму опромінення менше на

13,17 Гр при застосуванні класичного режиму фракціонування та на 16,71 – при

використанні гіпофракціонування, ніж при методиці 3D–КПТ (критерій Краскела–

Уолліса, р<0,05). Середнє дозове навантаження на структуру прямої кишки з

виключенням запланованого об’єму опромінення менше на 12,52 Гр при

застосуванні класичного режиму фракціонування та на 16,97 – при використанні

гіпофракціонування, ніж при методиці 3D–КПТ (критерій Краскела–Уолліса,

р<0,05). При використанні методики IMRT із гіпофракціонуванням – дозове

навантаження на структури критичних органів з виключенням PTV дещо нижче, в

середньому на 3,0 Гр на сечовий міхур та на 4,0 Гр – на пряму кишку. Це пов’язано з

меншим об’ємом PTV (через менший об’єм передміхурової залози).

3.4 Безпосереднє лікування хворих з верифікацією положення лікувальної

укладки

Лікування хворих на рак передміхурової залози проводилось на лінійних

прискорювачах з ритмом опромінення 5 разів на тиждень, державні свята – були

вихідними днями в обох лікувальних закладах. Середня фактична тривалість

1 2 3 4

IMRT з класичним

режимом

фракціонування -

PTV

16,48 ±11,20 61,89 ±8,41 36,84 ±8,91*

IMRT із

гіпофракціонуванням

- PTV

14,54 ±9,19 60,30 ±5,80 32,39 ±4,31*

89

лікування та тривалість перерви залежно від використаної методики опромінення

представлені у табл. 3.6.

Таблиця 3.6

Середня фактична тривалість лікування у днях та тривалість перерви залежно від

використаної методики опромінення

Методика

опромінення

Кількість

фракцій,

сеанси

Стандартне

відхилення

, %

Середня

фактична

тривалість

лікування,

днів

Стандартне

відхилення

, %

Середня

тривалість

перерви, дні

Стандартне

відхилення

,%

3D–КПТ 37,0 1,29 55,85 19,44 19,71 13,84

IMRT з

РОД

2,0 Гр

38,0 1,0 51,16 4,82 1,20 0,08

IMRT з

РОД

2,5 Гр

27,0 0 36,22* 2,21 0,60 0,02

Примітка: * – відмінності в тривалості лікування порівняно з пацієнтами І та

ІІ груп (р<0,05).

При використанні 3D–КПТ середній термін лікування без проведення перерви

склав 55 календарних днів (m=3,74). Мінімальний термін лікування зафіксований

при РОД по 2,2 Гр у 4-х пацієнтів (12,1 %) 39 днів. Із 29-ти пацієнтів, які

отримували променеву терапію в ЦЯМ: 20-ть (69,0 %) лікувались спліт–курсом за

розщепленою методикою з вимушеною перервою (через прояви гострої місцевої

токсичності), 9-ть (31,0 %) – в два етапи без вимушеної перерви в лікуванні.

Середній термін лікування розщепленим курсом складав у середньому 75 днів.

Максимальний строк лікування склав 92 дні (через сімейні обставини у пацієнта). У

ВЦРХ при використанні методики 3D–КПТ середній термін лікування склав

51 ±1,15 днів, перерва в лікуванні не проводилась.

При застосуванні методики IMRT з класичним режимом фракціонування

середній термін лікування складав 51 календарний день (m=0,88). Вимушена

перерва в лікуванні не проводилась у жодного пацієнта. Перерви в лікуванні (не

90

більше 4-х днів), як правило, були обумовлені державними святами (у 11-ти (32,6 %)

пацієнтів) та 1-го (2,9 %) пацієнта - за сімейними обставинами.

При застосуванні IMRT із гіпофракціонуванням середній термін лікування

складав 36 календарних днів (m=0,369). Вимушена перерва в лікуванні не

проводилась у жодного пацієнта. У 2-х (5,7 %) була перерва в лікуванні

протягом 2-х днів через державні свята.

При аналізі тривалості лікування в днях вірогідна перевага в групі пацієнтів

пролікованих з використанням IMRT із гіпофракціонуванням (p<0,01): скорочує

термін лікування мінімум на 15 днів.

У ВЦРХ збереження положення пацієнта при лікуванні забезпечувалось за

допомогою фіксуючих засобів та дотримання сталого наповнення сечового міхура

(рис.3.18).

Рис. 3.18.Положення лікувальної укладки пацієнта на лінійному прискорювачі

Перед проведенням сеансу опромінення кожному пацієнту для оцінки

точності лікувальної укладки проводилась комп’ютерна томографія конусним

пучком (CBCT) для перевірки положення передміхурової залози. За даними CBCT

91

зміщення пацієнта проводилось по положенню м’яких тканин залежно від

наповненості сечового міхура та прямої кишки (рис. 3.19).

Рис. 3.19. Оцінка точності лікувальної укладки за допомогою комп’ютерної

томографії конусним пучком (аксіальний, сагітальний та коронарний зрізи)

Нами проаналізовано 2603 даних CBCT для виявлення закономірностей

рухливості передміхурової залози (табл.3.7).

Таблиця 3.7

Зміщення передміхурової залози при проведенні CBCT (n=2603)

Напрямок, вісь Зміщення передміхурової залози, см

передньо-задній (АР) 0,60 ±0,41

краніо-каудальний (СС) 0,55 ±0,20

боковий 0,44 ±0,14

На підставі отриманих даних, можна зробити висновок, що більш за все

рухливість передміхурової залози спостерігалась в передньо-задньому напрямку.

Проведення CBCT дозволило коригувати поля опромінення в режимі

реального часу. Середні зміщення складали 0,6 ±3,24 см у всіх напрямках (передньо-

92

задньому, верхньо-нижньому, боковому). Так як лікування проводили практично

при однаковому наповненні сечового міхура, на зміну положення передміхурової

залози більше впливали наявність газів чи калових мас в прямій кишці. Залежно від

ступеня наповненості прямої кишки рухливість передміхурової залози змінювалась

в межах 1,0 см (рис. 3.20–3.21).

Рис.3.20. Приклад зміщення передміхурової залози в передньо-задньому, верхньо-

нижньому, боковому напрямках на прикладі випадкового пацієнта з дослідження

Рис. 3.21 Аналіз сумарних зміщень передміхурової залози при проведенні СВСТ в

передньо-задньому напрямку

Дозове навантаження на сечовий міхур було вірогідно нижчим при об’ємі

більше ніж 300 см3.

У ЦЯМ 2 рази на тиждень перед проведенням сеансу опромінення кожному

пацієнту для оцінки точності укладки робили портальні кіловольтні чи мегавольтні

93

знімки у двох взаємно перпендикулярних проекціях (прямій та боковій). Зміщення

пацієнта проводили по положенню кісткових орієнтирів (рис. 3.22).

Рис. 3.22. Оцінка лікувальної укладки за допомогою портальних кіловольтних

знімків

Для виявлення закономірностей нами оцінено 59 даних змішень при

проведенні портальних кіловольтних чи мегавольтних знімків (табл. 3.8).

Таблиця 3.8.

Зміщення передміхурової залози при проведенні портальних кіловольтних чи

мегавольтних знімків (n=59)

Напрямок, вісь Зміщення передміхурової залози, см

передньо- задній (АР) 1,10 ±0,34

краніо-каудальний (СС) 1,15 ±0,22

боковий 1,02 ±0,18

Тобто при проведенні портальних кіловольтних чи мегавольтних знімків

зміщення проводилося по кісткових орієнтирах, незалежно від положення

передміхурової залози в режимі реального часу.

94

У зв’язку з цим виникає ризик недоопромінення пухлини та збільшення

дозового навантаження на сечовий міхур та пряму кишку.

У даному розділі ми провели оцінку переваги використанні методики IMRT

при плануванні лікування пацієнтів хворих на РПЗ. Використання методики IMRT

вірогідно знижує середнє променеве навантаження на сечовий міхур на 19,23 % та

на пряму кишку – на 18,49 % (p<0,05). Якщо брати до уваги можливість оцінювати

дозове навантаження на структури критичних органів без урахуванням

запланованого об’єму опромінення, то застосування методики IMRT дозволяє

знизити дозове навантаження на сечовий міхур в середньому на 29,35 % та на пряму

кишку – в середньому на 29,88 % (p<0,05). При цьому важливо дотримуватись

рекомендації наповнення сечового міхура при дотриманні однакового водного

режиму (прийом 300,0 мл рідини за 30 хвилин до проведення сеансу опромінення).

При аналізі дозового навантаження на критичні органи малого таза при порівнянні

методики IMRT з класичним режимом фракціонування та із гіпофракціонуванням

вірогідної різниці не виявлено (p>0,05). Але ця умова може виконуватись лише при

дотриманні адекватного відбору пацієнтів для планування лікування залежно від

об’єму передміхурової залози. При об’ємі простати більше ніж 80,0 см3 на наявності

супутньої аденоми доцільно використовувати лише класичний режим

фракціонування. До того ж важливим фактором у зниженні дозового навантаження

на оточуючі передміхурову залозу органи малого таза є проведення сеансів

променевої терапії під контролем зображення. При цьому можливість проведення

комп’ютерної томографії конусним пучком дозволяє проводити зміщення по м’яким

тканинам з точністю до 0,2 см та середніми зміщеннями в 0,6 см. А верифікація

положення пацієнта за допомогою кіловольтним та мегавольтних знімків не дає

впевненості в точності через неможливість візуалізації простати. При зміщенні по

кістковим орієнтирам середні змінення складали до 0,8 см. Однак, через таку

похибку лікувальної укладки виникає ризик переопромінення здорових органів

малого таза, а саме: сечового міхура та прямої кишки. Комплекс дій при плануванні

із застосуванням методики IMRT, верифікація положення передміхурової залози за

допомогою комп’ютерної томографії конусним пучком дозволяє провести лікування

95

без вимушеної перерви через зниження відсотку виникнення проявів токсичності. А

це в свою чергу демонструє значну економічну переваг лікування, бо знижує термін

лікування щонайменше на 15 днів.

96

РОЗДІЛ 4

ОЦІНКА ПРОЯВІВ ПРОМЕНЕВОЇ ТОКСИЧНОСТІ

4.1 Оцінка проявів загальної токсичності

Після кожних 7–10 сеансів опромінення пацієнтам проводили загально

клінічні дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі); пацієнти

заповнювали анкету IPSS. Тобто, як правило, пацієнти здавали аналізи по парним

(2-4-6-8) чи непарним (1-3-5-7) тижням лікування. Для формування гомогенної

вибірки ми об’єднали тижні лікування в групи по два тижні.

При оцінки проявів загальної токсичності більше уваги приділялось

загальному стану пацієнта (наявність слабкості, втрата маси тіла) (табл.4.1) та

змінам показників периферичної крові (кількість лейкоцитів, еритроцитів,

показник ШОЕ) (табл. 4.2–4.4).

Таблиця 4.1.

Прояви загальної токсичності залежно від застосованої методики лікування при

анкетуванні пацієнтів

Показник за

даними

анкетування

Методика

опромінення

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

Загальна

слабкість

3D–КПТ 4 (12,1 %) 6 (18,2 %) 7 (21,2 %) 6 (18,2 %)

IMRT, 2,0 Гр 2 (5,9 %) 5 (14,7 %) 5 (14,7 %) 5 (14,7 %)

IMRT, 2,5 Гр 3 (8,6 %) 5 (14,3 %) 5 (14,3 %) 0

Втрата маси

тіла

3D–КПТ 0 0 4 (12,1 %) 6 (18,2 %)

IMRT, 2,0 Гр 0 0 3 (8,8 %) 3 (8,8 %)*

IMRT, 2,5 Гр 0 0 3 (8,6 %) 0

Нами відмічено, що у пацієнтів усіх груп з 5 по 8 тиждень лікування

відмічались прояви загальної токсичності у вигляді втрати маси тіла та загальної

слабкості. Це пов’язано з виникненням генітоуринарної та гастроінтестинальної

97

місцевої токсичності. Статистична різниця в групах не є вірогідною (p>0,05), тобто

у жодній з груп не відмічено збільшення проявів загальної токсичності згідно даних

анкетування.

Таблиця 4.2.

Зміни показників лейкоцитів в периферичній крові по тижнях залежно від методики

лікування

Показник

лейкоцитів,

х109

Методика

опромінення

Кількість пацієнтів з виявленою ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

<4

3D–КПТ 7 (21,2 %)* 9 (27,3 %)* 5 (15,2 %)* 6 (18,2 %)*

IMRT, 2,0 Гр 4 (11,8 %) 4 (11,8 %) 2 (5,9 %) 3 (8,8 %)

IMRT, 2,5 Гр 2 (5,7 %) 3 (8,6 %) 3 (8,6 %) 1 (2,8 %)

<3

3D–КПТ 2 (6,0 %) 2 (6,0 %) 2 (6,0 %) 3 (9,0 %)

IMRT, 2,0 Гр 2 (5,9 %) 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 2 (5,9 %)*

IMRT, 2,5 Гр 1 (2,8 %) 2 (5,9 %) 2 (5,9 %) 1 (2,8 %)

Примітка: * – різниця у виникненні випадків лейкопенії порівняно з

пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Більше випадків лейкопенії спостерігалось на 3-4 тижнях променевого

лікування. При аналізі даних доведено, що статистично значима лейкопенія (<4х109)

спостерігалась у групі пацієнтів з використанням методики 3D–КПТ (критерій

Краскела–Уолліса, , р<0,05) на всіх тижнях лікування. Цим пацієнтам признались

метилурацилові таблетки та внутрішньом’язеві ін’єкції дексаметазону. При упорній

лейкопенії пацієнти потребували вимушеної перерви у лікуванні. Випадки

лейкопенії зустрічались однаково часто у всіх групах пацієнтів та статистичних

відмінностей не мали (p>0,05).

Таблиця 4.3.

Зміни показників еритроцитів в периферичній крові по тижнях залежно від

методики лікування

Показник

еритроцитів,

х109

Методика

опромінення

Кількість пацієнтів з виявленою ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

1 2 3 4 5 6

<4 3D–КПТ 5(15,2 %)* 7 (21,2 %)* 8 (24,2 %)* 5 (18,2 %)*

98

Таблиця 4.3 (продовження)

1 2 3 4 5 6

<4 IMRT, 2,0 Гр 3 (8,8 %) 4 (11,8 %) 4 (11,8 %) 6 (17,6 %)

IMRT, 2,5 Гр 4 (11,4 %) 4 (11,4 %) 5 (14,3 %) 1 (2,8 %)

<3

3D–КПТ 1 (3,0 %) 2 (6,0 %) 3 (9,0 %) 2 (6,0 %)

IMRT, 2,0 Гр 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 1 (2,9 %)

IMRT, 2,5 Гр 0 0 0 1 (2,8 %)

Примітка: * – різниця у виникненні випадків еритропенії порівняно з

пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

При аналізі результатів, статистично значима еритропенія (<4х109)

спостерігалась у групі пацієнтів з використанням 3D–КПТ (критерій Манна-Уітні,

p<0,05) на 5-6 тижні лікування порівняно з пацієнтами, які отримували лікування за

методикою IMRT з РОД 2,0 Гр. Інші випадки еритропенії протягом курсу лікування

в трьох групах пацієнтів статистично не відрізнялись (p>0,05).

Таблиця 4.4.

Рівень змін ШОЕ в периферичній крові по тижнях залежно від методики лікування

ШОЕ, мм/год Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

>15-25

3D–КПТ 7 (21,2 %) 8 (24,2 %) 6 (18,2 %) 8 (24,2 %)

IMRT, 2,0 Гр 6 (17,6 %) 6 (17,6 %) 4 (11,8 %) 3 (8,8 %)

IMRT, 2,5 Гр 7 (20,0 %) 6 (17,1 %) 2 (5,8 %) 2 (5,6 %)

>25-35

3D–КПТ 6 (18,2 %) 9 (27,3 %) 7 (21,2 %) 5 (15,2 %)

IMRT, 2,0 Гр 2 (5,8 %) 2 (5,8 %) 1 (2,9 %) 4 (11,8 %)

IMRT, 2,5 Гр 3 (8,6 %) 3 (8,6 %) 2 (5,6 %) 1 (2,8 %)

>35-45

3D–КПТ 3 (9,1 %) 4 (12,1 %) 3 (9,1 %) 2 (6,1 %)

IMRT, 2,0 Гр 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 2 (5,8 %) 2 (5,8 %)

IMRT, 2,5 Гр 1 (2,8 %) 0 1 (2,8 %) 0

>45-55

3D–КПТ 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 0

IMRT, 2,0 Гр 1 (2,9 %) 2 (5,8 %) 0 1 (2,9 %)

IMRT, 2,5 Гр 1 (2,8 %) 2 (5,6 %) 0 0

>55-65

3D–КПТ 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 2 (6,1 %) 0

IMRT, 2,0 Гр 1 (2,9 %) 0 0 1 (2,9 %)

IMRT, 2,5 Гр 0 0 0 0

>65-75

3D–КПТ 1 (3,1 %) 0 0 0

IMRT, 2,0 Гр 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 0

IMRT, 2,5 Гр 0 0 0 0

99

На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що статистично

значимої різниці в випадках підвищення ШОЕ протягом курсу лікування в трьох

групах хворих не відмічено (критерій Краскела–Уолліса, , р>0,05).

Отже, при узагальненні результатів оцінки виникнення проявів загальної

токсичності, в нашому дослідженні відзначається незначна тенденція збільшення

проявів загальної токсичності у групі пацієнтів з використанням методики 3D–КПТ

у порівнянні з лікуванням з використанням методики IMRT, а саме: збільшення

випадків лейкопенії на всіх тижнях лікування та еритропенії на 5-6 тижні лікування.

4.2 Оцінка проявів гострої місцевої токсичності

Прояви гострої місцевої генітоуринарної токсичності оцінювали за даними

показників загального аналізу сечі та за даними анкетування пацієнтів (наявність

скарг при заповненні анкети IPSS). В аналізі сечі ми оцінювали наявність та

кількість лейкоцитів та еритроцитів. Фізіологічні показники розцінювали:

лейкоцити до 10 в полі зору, еритроцитів у фізіологічному стані не повинно бути

(табл. 4.5 – 4.6).

Таблиця 4.5.

Кількість пацієнтів з проявами лейкоцитурії залежно від терміну та методики

лікування

Кількість

лейкоцитів в

сечі, у полі

зору

Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленою ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

1-2

місяці

після

лікуванн

я

1 2 3 4 5 6 7

0-10

3D–КПТ 18

(54,5 %)

30

(90,1 %)*

31

(93,4 %)*

26

(78,8 %)*

20

(60,6 %)*

IMRT,

2,0 Гр

15

(44,1 %)

21

(61,8 %)

15

(44,1 %)

13

(38,2 %)

8

(23,5 %)

IMRT,

2,5 Гр

16

(45,7 %)

23

(65,7 %)

14

(40,0 %)

12

(34,3%)

7

(20,0 %)

100

Таблиця 4.5 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7

10-20

3D–КПТ 12

(36,4 %)*

21

(63,6 %)*

21

(63,6 %)*

18

(54,5 %)*

17

(51,5 %)*

IMRT,

2,0 Гр 9 (26,5 %)

14

(41,2 %)

12

(35,3 %)

13

(38,2 %) 3 (8,8 %)

IMRT,

2,5 Гр 8 (22,6 %)

17

(48,6 %)

9

(25,7 %)

11

(31,4%) 3 (8,6 %)

20-30

3D–КПТ 4

(12,1%)*

7

(21,2%)*

7

(21,2%)*

5

(15,2%)*

4

(12,1%)*

IMRT,

2,0 Гр 1 (2,9 %) 3 (8,8 %) 2 (5,8 %) 1 (2,9 %)

1 (2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 2 (5,6 %)

4

(11,4 %) 2 (5,6 %) 0

1 (2,8 %)

30-40

3D–КПТ 1 (3,1 %) 2

(6,1 %)*

4

(12,1 %)* 1 (3,1 %) 1 (3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр 1 (2,8 %) 1 (2,8 %) 1 (2,8 %) 0 0

40-50

3D–КПТ 2 (6,1 %) 1 (6,1 %) 1 (6,1 %) 3 (9,1 %) 2 (6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 1 (2,9%) 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 1 (2,8 %) 0 0 0 0

50-60

3D–КПТ 0 1 (3,1 %) 2 (6,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 1 (2,9 %) 0 0 0

IMRT, 2,5

Гр 1 (2,8%) 0 0 0 0

60-70

3D–КПТ 0 1 (3,1 %) 0 0 1 (3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0

70-80

3D–КПТ 0 0 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 2 (5,8 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 1 (2,8 %) 0 0 0

101

Таблиця 4.5 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7

>80, густо

3D–КПТ 0 1 (3,1 %) 2

(6,1 %)

2

(6,1 %)

2 (6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 1 (2,9 %) 0 0 0

1

(2,9 %)*

IMRT,

2,5 Гр 0 1 (2,9 %) 0 0 0

Примітка: * – різниця у виникненні випадків лейкоцитурії порівняно з

пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Таблиця 4.6.

Кількість пацієнтів з прояваими еритроцитурії залежно від терміну та методики

лікування

Кількість

еротроциті

в в сечі, у

полі зору

Методика

поромі-

нення

Кількість пацієнтів з виявленою ознакою, n, %

1–2

тиждень

3–4

тиждень

5–6

тиждень

7–8

тиждень

1–2

місяці

після

лікування

1 2 3 4 5 6 7

0-10

3D–КПТ 8

(24,2 %)*

9

(27,3 %)*

11

(33,3 %)*

9

(27,3 %)*

8

(24,2 %)*

IMRT,

2,0 Гр 7 (20,6 %) 7 (20,6 %) 8 (23,5 %) 6 (17,6 %)

4 (11,7 %)

IMRT,

2,5 Гр 3 (8,6%) 7 (20,0%) 5 (14,3%) 0

4 (11,4%)

10-20

3D–КПТ 2 (6,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 2 (6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 0

1 (2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 0 1 (2,8 %) 2 (5,6 %) 0 0

20-30

3D–КПТ 1 (3,1 %) 4 (12,1 %) 4 (12,1 %) 3 (9,1 %) 2 (6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 1 (2,9 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 1 (2,8 %) 1 (2,8 %) 0 0

30-40

3D–КПТ 1 (3,1 %) 2 (6,1 %) 2 (6,1 %) 2 (6,1 %) 2 (6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 1 (2,9 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 1 (2,8 %) 0 0

102

Таблиця 4.6 (продовження)

Примітка: * – різниця у виникненні випадків еритроцитурії порівняно з

пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Аналізуючи отримані результати, можна зробити висновок, що збільшення

кількості лейкоцитів в сечі визначено в усіх трьох групах пацієнтів. Як правило,

реактивні зміни з боку сечового міхура починали розвиватись в середньому після

підведення СОД дози 32,0–36,0 Гр. Тобто починаючи з 3-го–4-го тижня лікування

можливо спостерігати лейкоцитурію. Після виявлення підвищеного вмісту

лейкоцитів в сечі пацієнту призначали рослинні уросептики та фторхінолони, після

яких показники аналізів покращувались. Статистично значима лейкоцитурія

спостерігалась в групі пацієнтів з використанням методики 3D–КПТ (критерій

1 2 3 4 5 6 7

40-50

3D–КПТ 0 0 2 (6,1 %) 0 1 (3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0

0

50-60

3D–КПТ 0 1 (3,1 %) 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0

0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0

0

60-70

3D–КПТ 0 0 2 (6,1 %) 1 (3,1 %) 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0

0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0

0

70-80

3D–КПТ 0 0 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0

>80, густо

3D–КПТ 0 2 (6,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %) 1 (3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 1 (2,9 %) 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 1 (2,8 %) 0 0

103

Краскела–Уолліса, р<0,05) з 3-го по 8-мий тижні лікування по показниках від 0 до

10 (вважалась фізіологічною), від 10 до 20, від 20 до 30 та з 3-го по 5-тий тижні

лікування по показниках від 30 до 40. Через 1 місяць після проведеного лікування по

показниками (від 0 до 10, від 20 до 30 лейкоцитів в полі зору), при цьому за

показником лейкоцитів в сечі від 10 до 20 на 7–8 тижні статистично значимої

різниці не виявлено (критерій Краскела–Уолліса, p>0,05). При аналізі

закономірностей виникнення лейкоцитурії більше ніж 40 лейкоцитів у полі зору,

незважаючи на тенденцію до збільшення показників ускладнень при застосуванні

методики 3D–КПТ, вірогідну залежність нами не виявлено (критерій Краскела–

Уолліса, p>0,05). При порівнянні проявів лейкоцитурії при застосуванні методики

IMRT як класичним, так і гіпофракціонуванням статистично значимої різниці не

виявлено (критерій Манна – Уітні, p>0,05).

Також, з представлених даних можна зробити висновок, що починаючи з 3-го–

4-го тижня лікування в сечі кількість еритроцитів до 30-ти у полі зору виявлено в

усіх трьох групах пацієнтів незалежно від використаної методики. При аналізі

закономірностей визначається статистично значима різниця збільшення кількості

еритроцитів до 10-ти у полі зору з використанням методики 3D–КПТ та методики

IMRT із гіпофракціонуванням ( , р<0,05) та незначна тенденція у порівнянні із

методикою IMRT з класичним режимом фракціонуванням, однак, статистично не

вірогідна (p>0,05). При аналізі закономірностей виникнення еритроцитурії більше

ніж 40 еритроцитів у полі зору, вірогідну залежність нами не виявлено ( , p>0,05).

При порівнянні проявів еритроцитурії при застосуванні методики IMRT класичним

фракціонуванням визначається незначна тенденція до збільшення кількості

еритроцитів від 0 до 10-ти на 5-му–6-му тижнях лікування, але статистично

значимої різниці не виявлено (критерій Манна-Уітні, p=0,06).

Важливим показником наявності проявів місцевої токсичності були дані

анкетування пацієнтів, які представлені в табл. 4.7. До таблиці залучали критерії

наявності стійкого симптому чи скарги пацієнта, що вимагало проведення

спеціального лікування (медикаментозної терапії). Поодинокі скарги на дизуричні

104

розлади та наявність діарейного синдрому спостерігались практично в трьох групах

у всіх пацієнтах при застосуванні двох методик опромінення.

Таблиця 4.7.

Наявність проявів місцевої токсичності залежно від методики лікування за даними

анкетування пацієнтів

Показник

проявів місцевої

токсичності

Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленою ознакою, n, %

1-2

тиждень

3-4

тиждень

5-6

тиждень

7-8

тиждень

1-2 місяці

після

лікування

1 2 3 4 5 6 7

Відчуття

неповного

спорожнення

сечового міхура

після

сечовипускання

3D–КПТ 4

(12,1 %)

6

(18,1 %)

14

(42,2 %)*

16

(48,9 %)*

12

(36,3 %)*

IMRT,

2,0 Гр 2

(5,8 %)

5

(14,7 %)

7

(20,6 %)

8

(23,5 %)

5

(14,7 %)

IMRT,

2,5 Гр 3

(8,6 %)

6

(17,4 %)

6

(17,4 %) 5 (14,3%)

5

(14,3 %)

Потреба

мочитися раніше

ніж через

2 години після

останнього

сечовипускання

3D–КПТ 0 3

(9,0 %)

8

(24,2 %)

11

(33,3 %)

9

(27,8 %)

IMRT,

2,0 Гр 0

2

(5,8 %)

6

(17,6 %)

7

(20,6 %)

5

(14,7 %)

IMRT,

2,5 Гр 0

2

(5,7 %)

7

(20,0 %) 5 (14,3%)

5

(14,3 %)

Ніктурія більше

ніж 2 рази

3D–КПТ 0 9

(27,8 %)

13

(39,4 %)*

16

(48,9 %)*

11

(33,3 %)

IMRT,

2,0 Гр 0

5

(14,7 %)

7

(20,6 %)

9

(26,5 %)

10

(29,4 %)

IMRT,

2,5 Гр 0

6

(17,4%)

7

(20,6%)

5

(14,3%)

4

(11,4 %)**

Потреба

мочитися раніше

ніж через

2 години після

останнього

сечовипускання

3D–КПТ 0 3

(9,0 %)

8

(24,2 %)

11

(33,3 %)

9

(27,8 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 2 (5,8 %) 6 (17,6 %)

7

(20,6 %)

5

(14,7 %)

IMRT,

2,5 Гр 0 2 (5,7 %) 7 (20,0 %)

6

(17,1%)

5

(14,3 %)

Печіння під час

сечовипускання

3D–КПТ 0 7

(21,2 %)

14

(42,4 %)*

16

(48,9 %)*

12

(36,4 %)*

IMRT,

2,0 Гр 0

4

(11,8 %)

7

(20,6 %)

9

(26,4 %)

6 (17,6 %)

IMRT,

2,5 Гр 0

5

(14,3 %)

8

(22,8 %)

4

(11,4%)

4

(11,4 %)

105

Таблиця 4.7 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7

Кількість актів

дефекацій

більше ніж 3

рази на день

3D–КПТ 0 4

(12,1 %)

17

(51,5 %*)

20

(60,6 %)*

8

(24,2 %)*

IMRT,

2,0 Гр 0

3

(8,8 %)

8

(23,5 %)

11

(32,6 %)

2

(5,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 0

4

(11,4 %)

9

(25,7 %)

3

(8,6%)**

2

(5,7 %)

Наявність слизу

та крові у

випорожненнях

3D–КПТ 0 0 4

(12,1 %)

6

(18,2 %)*

3

(9,0 %)*

IMRT,

2,0 Гр 0 0

3

(8,8 %)

3

(8,8 %)

1

(2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 0 0

3

(8,6 %)

3

(8,6%)

1

(2,8 %)

Примітки:

1. * – різниця у виникненні проявів місцевої токсичності порівняно з

пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

2. ** – відмінності вірогідності виникнення проявів місцевої токсичності

порівняно з пацієнтами І та ІІ груп (p<0,05).

Як видно з даних представлених у таблиці, вірогідно значиме збільшення

випадків відчуття неповного спорожнення сечового міхура після сечовипускання (в

2 рази) на 5-6 тижні (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05), печіння під час

сечовипускання (в 2 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05), ніктурії (більше ніж

2 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05) та збільшення кількості актів дефекацій

більше ніж 3 рази на день (в 2 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05) у

пацієнтів, пролікованих з використанням методики 3D–КПТ при порівнянні з

методикою IMRT як класичним режимом фракціонування, так із

гіпофракціонуванням. При порівнянні методики IMRT з класичним режимом

фракціонування та пацієнтів, пролікованих з використанням 3D–КПТ на 7-8 тижнях

спостерігається статистичне значиме збільшення кількості наявності скарг на

відчуття неповного спорожнення сечового міхура після сечовипускання (в 2 рази)

(критерій Краскела–Уолліса, р<0,05), печіння під час сечовипускання (в 1,85 раза)

(критерій Краскела–Уолліса, р<0,05), ніктурії більше ніж 2 рази (в 1,85 раза)

106

(критерій Краскела–Уолліса, р<0,05) та збільшення кількості актів дефекацій більше

ніж 3 рази на день (в 1,85 раза) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05), наявність слизу

та крові у випорожненнях (в 2 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05). При

порівнянні методики IMRT з класичним режимом фракціонування та із

гіпофракціонуванням, та пацієнтів, пролікованих з використанням 3D–КПТ через

1,5 місяці після проведеного лікування спостерігалось статистичне значиме

збільшення кількості наявності скарг на відчуття неповного спорожнення сечового

міхура після сечовипускання (в 2,4 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05),

печіння під час сечовипускання (в 2 рази) (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05),

збільшення кількості актів дефекацій у 4 рази (критерій Краскела–Уолліса, р<0,05)

та наявність слизу та крові в випорожненнях (в 3 рази) (критерій Краскела–Уолліса,

р<0,05). При порівнянні проявів ніктурії через 1,5 місяці після проведеного

лікування при використанні методики лікування 3D–КПТ та методики IMRT з

класичним режимом фракціонування вірогідної різниці не виявлено (критерій

Манна–Уітні, р>0,05). При застосуванні гіпофракціонування прояви ніктурії були

низче в 2,9 разів порівняно при використанні 3D–КПТ та 2,6 порівняно з методикою

IMRT з класичним режимом фракціонування (критерій Мана–Уітні, р<0,05).

При оцінці випадків наявності скарг на 5-6 тиждень у пацієнтів, пролікованих

з використанням методики IMRT як класичним режимом фракціонування, так із

гіпофракціонуванням вірогідного збільшення проявів токсичності не виявлено

(критерій Манна–Уітні, р>0,05). При оцінці випадків наявності скарг на 7-8 тиждень

у пацієнтів, пролікованих з використанням методики IMRT із гіпофракціонуванням

вірогідного менше скарг на збільшення кількості актів дефекації у 3,8 разів

порівняно з методикою IMRT з класичним режимом фракціонування та в 7.1 рази

порівняно з використанням 3D–КПТ (критерій Манна–Уітні, р>0,05).

При узагальненні даних анкетування пацієнтів, аналізу показників

лабораторних методів дослідження (загальний аналіз сечі) протягом лікування та

перші 90 днів після променевої терапії, за класифікацією проявів гострої місцевої

токсичності RTOG/EORTC 1995 р.) можна виділити у пацієнтів ступені проявів

гострої місцевої токсичності (табл.4.8).

107

Таблиця 4.8.

Клінічні прояви гострої генітоуринарної токсичності (променевого циститу) у

пацієнтів залежно від методики лікування

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

При використанні методики 3D–КПТ гостра генітоуринарна токсичність була

у 100% пацієнтів, при цьому І ступеня спостерігалась у 22-х (66,67 %) пацієнтів,

прояви ІІ ступеня токсичності виявлено у 10-ти (30,30 %) хворих та прояви

ІІІ ступеня токсичності виявлено у – 1-го (3,03 %) пацієнтів. При використанні

методики IMRT з класичним режимом фракціонування (РОД 2,0 Гр) цистит

І ступеня токсичності спостерігався у 24-х (70,59 %) пацієнтів, прояви циститу

ІІ ступеня токсичності виявлено у 2-х (5,89 %) хворих, проявів циститу ІІІ ступеня

токсичності не виявлено, відсутні прояви циститу (0 ступінь токсичності) – у 8-ми

(23,52 %) пацієнтів. При застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням

(РОД 2,5 Гр) цистит І ступеня токсичності спостерігався у 25-ти (71,43 %) хворих,

цистит ІІ ступеня токсичності спостерігався у 3-х (8,57 %) хворих, проявів циститу

Прояви

токсичності

Кількість пацієнтів, n, %

3D–КПТ IMRT (класичне

фракціонування)

IMRT (гіпо-

фракціонування)

абс. відн.,

% m абс.

відн.,

% m абс.

відн.,

% m

Прояви

циститу

відсутні

(0 ступінь)

0 0 0 8* 23,52* 7,38 7* 20,00* 6,86

І ступінь

токсичності 22 66,67 8,33 24 70,59 7,93 25 71,43 7,75

ІІ ступінь

токсичності 10 30,30 8,12 2* 5,89* 4,10 3* 8,57* 4,80

ІІІ ступінь

токсичності 1 3,03 3,03 0 0 0 0 0 0

Всього

проліковано, n 33 – 100,0% 34 – 100,0% 35 – 100,0%

108

ІІІ ступеня токсичності не виявлено, відсутні прояви циститу (0 ступінь) – у 7-ми

(20,00 %) хворих.

При проведенні аналізу отриманих даних, можливо зробити декілька

висновків:

- статистичної різниці у відсотку виникнення проявів гострої генітоуринарної

токсичності І ступеня не виявлено при порівнянні трьох груп;

- вірогідне зменшення виникнення проявів гострої генітоуринарної

токсичності ІІ ступеня виявлено у пацієнтів, пролікованих із застосуванням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування в 5 разів та в 3,5 рази при

використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням порівняно із лікування за

методикою 3D–КПТ (критерій Краскела–Уолліса , p<0,05);

- лише при застосуванні методики 3D–КПТ виявлені прояви генітоуринарної

токсичності (ІІІ ступеня у одного пацієнта);

- при застосуванні методики IMRT в середньому у 20,0 % пацієнтів під час

проведення лікування проявів генітоуринарної токсичності не спостерігалось, на

відміну при використанні методики 3D–КПТ, при якій в усіх (100,0 %) пацієнтів

були прояви генітоуринарної токсичності різного ступеня (критерій Краскела–

Уолліса , p<0,05).

- при порівнянні відсотку виникнення проявів генітоуринарної токсичності у

пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT класичним режимом

фракціонування та із застосуванням методики IMRT з гіпофракціонуванням

статистично значимої різниці не виявлено (критерій Манна–Уітні, p>0,05). Тобто,

незалежно від режиму фракціонування при використанні методики IMRT ступінь

проявів гострої місцевої токсичності був однаковим у нашому дослідженні.

Ступінь проявів гострої гастроінтестинальної токсичності представлена у

табл. 4.9.

109

Таблиця 4.9

Клінічні прояви гострої гастроінтестинальної токсичності (променевого ректиту) у

пацієнтів залежно від методики лікування

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

При використанні методики 3D–КПТ гастроінтестинальна токсичність

І ступеня спостерігалась у 20-ти (60,60 %) пацієнтів; прояви ІІ ступеня токсичності

виявлено у 9-ох (27,28 %) хворих; прояви ІІІ ступеня токсичності виявлено у 1-го

(3,03 %) пацієнтів, при цьому у 3-х (9,09 %) прояви ректиту не відзначались. При

використанні методики IMRT з класичним режимом фракціонування (з РОД 2,0 Гр)

ректит І ступеня токсичності спостерігався у 22-х (64,70 %) пацієнтів; прояви

ректиту ІІ ступеня токсичності виявлено у 2-х (5,89 %) хворих; проявів ректиту

ІІІ ступеня токсичності не виявлено, прояви ректиту (0 ступінь токсичності)

відсутні – у 10-ти (29,41 %) пацієнтів. При застосуванні методики IMRT із

гіпофракціонуванням (РОД 2,5 Гр) ректит І ступеня токсичності спостерігався у

24-х (68,57 %) хворих, ректит ІІ ступеня токсичності спостерігався у 2-х (5,72 %)

Прояви

токсичності

Кількість пролікованих пацієнтів. n, %

3D–КПТ IMRT (класичне

фракціонування)

IMRT (гіпо-

фракціонування)

абс. відн.

, % m абс.

відн.,

% m абс.

відн.,

% m

Прояви ректиту

відсутні

(0 ступінь)

3 9,09 5,00 10* 29,41* 7,93 9* 25,71* 7,50

І ступінь

токсичності 20 60,60 8,64 22 64,70 8,32 24 68,57 7,96

ІІ ступінь

токсичності 9 27,28 7,87 2* 5,89* 4,10 2* 5,72* 3,98

ІІІ ступінь

токсичності 1 3,03 3,03 0 0 0 0 0 0

Всього

проліковано, n 33 – 100,0% 34 – 100,0% 35 – 100,0%

110

хворих; проявів ректиту ІІІ ступеня токсичності не виявлено; прояви ректиту

(0 ступінь) – відсутні у 9-ти (25,71 %) хворих.

При аналізі отриманих даних, можна зробити висновки:

- статистичної різниці у відсотку виникнення проявів гострої

гастроінтестинальної токсичності І ступеня не виявлено при порівнянні трьох груп

(критерій Краскела–Уолліса, p>0,05);

- вірогідне зменшення виникнення проявів гострої гастроінтестинальної

токсичності ІІ ступеня виявлено у пацієнтів, пролікованих із застосуванням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування в 4,8 рази та в 4,7 рази із

використанням методики IMRT з гіпофракціонуванням порівняно із лікуванням за

методикою 3D–КПТ (критерій Краскела–Уолліса, p<0,05);

- лише при застосуванні методики 3D–КПТ виявлено прояви

гастроінтестинальної токсичності ІІІ ступеня у одного пацієнта;

- при застосуванні методики IMRT з класичним режимом фракціонування

проявів гастроінтестинальної токсичності не виявлено у 29,41 % пацієнтів; при

використанні гіпофракціонування – у 25,71 %. На відміну від методики 3D–КПТ,

при якій – лише у 9,0 % пацієнтів не виявлено проявів гастроінтестинальної

токсичності різного ступеня. Застосування методики IMRT з класичним режимом

фракціонування вірогідно зменшує відсоток виникнення проявів

гастроінтестинальної токсичності (p<0,05) у порівнянні із лікуванням методики 3D –

КПТ. Цікаво, що в нашому дослідженні вірогідну перевагу застосування методики

IMRT з гіпофракціонуванням у порівнянні із 3D–КПТ не виявлено (z – критерій

Фішера, t-критерій Стьюдента, p=0,06). Проте, спостерігається тенденція, що при

використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням при співставленні із

методикою 3D–КПТ буде відмічатись збільшення кількості пацієнтів з 0 ступенем

гастроінтестинальної токсичності. Але цей висновок потребує детального вивчення;

- при порівнянні відсотку виникнення проявів гастроінтестинальної

токсичності у пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT класичним

режимом фракціонування та із застосуванням методики IMRT з

гіпофракціонуванням статистично значимої різниці не виявлено (p>0,05). Тобто,

111

незалежно від режиму фракціонування у нашому дослідженні при використанні

методики IMRT ступінь проявів гострої місцевої токсичності ідентичний.

4.3 Оцінка проявів хронічної місцевої токсичності

Після проведеного лікування: кожні 3 місяці протягом першого року та 1 раз

на півроку у подальшому житті пацієнтам проводився діагностичний алгоритм,

задачею якого був місцевий контроль, системний контроль та визначення проявів

хронічної місцевої токсичності: загальний аналіз крові та сечі, контроль рівня ПСА

в сироватці крові, МРТ малого таза з контрастним підсиленням, остесцитиграфія

(1 раз на 6 місяців), УЗД чи КТ черевної порожнини (1 раз на 6 місяців), оглядова

рентгенографія органів грудної порожнини чи КТ грудної порожнини (1 раз на рік).

Загальний період спостереження за пацієнтами склав 36 місяців. Однак, нами

було прийнято рішення оцінювати прояви хронічної токсичності за 24 місяці для

більш гомогенної вибірки. Перші 9 місяців після лікування спостерігались всі

102 пацієнти (100,0 %), 12 місяців спостереження – 92 (90,1 %) пацієнтів (по

причині смертності), 18 місяців – 79 (77,5 %), 24 місяців – 68 (66,7 %). Дані не

підлягають нормальному розподілу, але нульова гіпотеза приймається (критерій

Краскела–Уолліса, р=0,05). Таким чином, період спостереження склав 24 місяці при

медіані 10,5 місяців. Прояви хронічної генітоуринарної токсичності оцінювали за

даними загального аналізу сечі, МРТ малого таза з контрастним підсиленням та

даними анкетування пацієнтів. Прояви хронічної гастроінтестинальної токсичності

оцінювали за наявності в калі прихованої крові, за даними МРТ малого таза з

контрастним підсиленням та даними опитування пацієнтів. Локальний контроль

оцінювали за даними МРТ малого таза з болюсним підсиленням. Біохімічний

контроль оцінювали за показником ПСА. Оцінка лейкоцитурії залежно від

застосованої методики лікування представлена в таблиці 4.10.

112

Таблиця 4.10

Кількість пацієнтів з ознаками лейкоцитурії залежно від методики лікування

протягом терміну спостереження

Кількість

лейкоци-

тів в сечі,

в полі

зору

Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n, %

3 місяці 6

місяців

9

місяців

12

місяців

18

місяців

24

місяці

1 2 3 4 5 6 7 8

0-10

3D–КПТ 10

(30,3 %)

13

(39,4 %)

16

(48,5 %)

18

(54,5 %)

18

(54,5 %)

19

(57,6 %)*

IMRT,

2,0 Гр 18

(52,9 %)

16

(47,0 %)

16

(47,0 %)

16

(47,0 %)

15

(45,4 %)

16

(47,0 %)

IMRT,

2,5 Гр

19

(54,3%)

20

(57,1%)

15

(42,9%)

14

(40,0%)

14

(40,0%)

13

(37,1%)

10-20

3D–КПТ 15

(45,4 %)

12

(36,4 %)

10

(30,3 %)

10

(30,3 %)

9

(27,2 %)

7

(12,1 %)

IMRT,

2,0 Гр

8

(23,5 %)

4

(11,7 %)

2

(5,8 %)

3

(8,8 %)

3

(8,8 %)

2

(5,8 %)

IMRT,

2,5 Гр

6

(17,1 %)

5

(14,3 %)

1

(2,8 %)

2

(5,6 %)

2

(5,6 %)

3

(8,6 %)

20-30

3D–КПТ 3

(9,1 %)

3

(9,1 %)

3

(9,1 %)

3

(9,1 %)

4

(12,1 %)

4

(12,1 %)

IMRT,

2,0 Гр

1

(2,9 %)

1

(2,9 %)

1

(2,9 %) 0

1

(2,9 %)

1

(2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 2

(5,6 %)

1

(2,8 %) 0

1

(2,8 %) 0 0

30-40

3D–КПТ 2

(6,1 %) 0

1

(3,1 %)

3

(9,1 %)

1

(2,9 %)

3

(9,1 %)

IMRT,

2,0 Гр

2

(5,8 %)

2

(5,8 %) 0

1

(2,9 %) 0 0

IMRT,

2,5 Гр

1

(2,8 %) 0

1

(2,8 %)

2

(5,9 %) 0

1

(2,8 %)

40-50

3D–КПТ 1

(3,1 %)

1

(3,1 %) 0 0

2

(6,1 %)

2

(6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 1

(2,9 %) 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

113

Таблиця 4.10 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7 8

50-60

3D–КПТ 1

(3,1 %)

2

(6,1 %)

1

(3,1 %)

1

(3,1 %)

3

(9,1 %)*

4

(12,1 %)*

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

60-70

3D–КПТ 0 0 0 0 0 2

(6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

70-80

3D–КПТ 0 0 2

(6,1 %) 0 0

2

(6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

>80, густо

3D–КПТ 3

(9,1 %)

3

(9,1 %)

2

(6,2 %)

1

(3,1 %)

2

(6,2 %)

2

(6,2 %)

IMRT,

2,0 Гр

1

(2,9 %)

1

(2,9 %) 0 0

1

(2,9 %) 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 1 (2,8 %) 0 0 0

Примітка: * – різниця у виникненні лейкоцитурії після проведеного порівняно

з пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Аналіз даних показав збільшення кількості лейкоцитів в сечі було визначено

в усіх трьох групах пацієнтів. При цьому за показником лейкоцитів в сечі від 0 до 10

протягом всього періоду дані значно варіювали. Так, через 3 та 6 місяців після

лікування відмічалась тенденція до збільшення випадків у групі із використанням

методики IMRT з РОД 2,0 Гр, а через 24 місяців – збільшення випадків в групі із

застосуванням методики 3D–КПТ, порівняно з режимом гіпофракціонування у

1,6 рази (критерій Манна–Уітні, p<0,05). Також цікаво відмітити, що протягом

всього періоду спостереження траплялись поодинокі випадки виникнення

лейкоцитурії від 50 до 60, від 60 до 70 та більше 80 в полі зору в групі пацієнтів з

114

використанням методики 3D–КПТ, при цьому при використанні методики IMRT (як

класичним режимом фракціонування так із гіпофракціонуванням) не виявлено

жодного випадку лейкоцитурії за таким показником. Через 18 та 24 місяці після

проведеного лікування в групі пацієнтів з використанням 3D–КПТ виявлено

вірогідне збільшення кількість випадків лейкоцитурії від 50 до 60 лейкоцитів в полі

зору в загальному аналізі сечі, це що вказує на виникнення хронічного циститу. При

аналізі закономірностей виникнення лейкоцитурії за показниками 40-50, 60-70, 70-

80 та >80 лейкоцитів в полі зору, незважаючи на тенденцію до збільшення

ускладнень показників при застосуванні 3D–КПТ, вірогідну залежність нами не

виявлено ( , p>0,05). При порівнянні проявів лейкоцитурії при застосуванні

методики IMRT РОД 2,0 Гр та РОД 2,5 Гр статистично значимої різниці не виявлено

(критерій Манна–Уітні, p>0,05).

Оцінка еритроцитурії представлена в таблиці 4.11.

Таблиця 4.11

Кількість пацієнтів з ознаками еритроцитурії залежно від методики лікування

протягом терміну спостереження

Кількість

еритроци-

тів в сечі,

в полі

зору

Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n, %

3 місяці 6

місяців 9 місяців

12

місяців

18

місяців

24

місяці

1 2 3 4 5 6 7 8

0-10

3D–КПТ 8

(24,2%)*

8

(24,2%)*

7

(21,2 %)*

7

(21,2 %)*

7

(21,2 %)*

7

(21,2 %)*

IMRT,

2,0 Гр 2

(5,8 %)

2

(5,8 %) 0

1

(2,9 %)

1

(2,9 %)

2

(5,8 %)

IMRT,

2,5 Гр 2 (5,6 %)

1

(2,8 %)

2

(5,6 %)

2

(5,6 %)

1

(2,8 %)

2

(5,6 %)

10-20

3D–КПТ 4

(12,1 %)

3

(9,1 %)

2

(6,1 %)

2

(6,1 %)

2

(6,1 %)

2

(6,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0

1

(2,9 %) 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 1

(2,8 %) 0 0

1

(2,8 %) 0 0

115

Таблиця 4.11 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7 8

20-30

3D–КПТ 1

(3,1 %) 0 0 0

1

(3,1 %) 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0

1

(2,9 %) 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

30-40

3D–КПТ 0 0 0 1

(3,1 %) 0

1

(3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0

1

(2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

40-50

3D–КПТ 0 0 0 1

(3,1 %) 0 0

IMRT,

2,0 Гр

1

(2,9 %) 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

50-60

3D–КПТ 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0

1

(2,9 %) 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

60-70

3D–КПТ 0 0 0 0 0 1

(3,1 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

>70,

густо

3D–КПТ 2

(5,8%) 0 0

2

(6,2 %)

1

(3,1 %)

2

(6,2 %)

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0

1

(2,9 %) 0

1

(2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

Примітка: * – різниця у виникненні лейкоцитурії після проведеного

порівняно з пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

116

При аналізі отриманих даних, можна зробити висновок, що випадки виявлення

еритроцитів в сечі від 0 до 10-ти вірогідно вищі у групі пацієнтів з використанням

методики 3D–КПТ (критерій Краскела-Уолліса, р<0,05) протягом всього періоду

спостереження. При аналізі випадків еритроцитурії від 10-ти до 20-ти в полі зору в

групі пацієнтів з використанням 3D–КПТ у 2-х пацієнтів стійко спостерігалась

наявність еритроцитів в сечі. При аналізі закономірностей виявлення еритроцитурії

більше 20-ти в полі зору не виявлено статистичної різниці між групами (p>0,05).

При порівнянні проявів еритроцитурії при застосуванні методики IMRT класичним

режимом фракціонування та з гіпофракціонуванням статистично значимої різниці не

виявлено (критерій Манна-Уітні, p>0,05).

Оцінка наявності проявів хронічної місцевої токсичності представлено в

таблиці 4.12.

Таблиця 4.12

Кількість пацієнтів з проявами місцевої генітоуринарної токсичності залежно від

застосованої методики та терміну проведеного лікування

Показник Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n / %

3 місяці 6

місяців

9

місяців

12

місяців

18

місяців

24

місяці

1 2 3 4 5 6 7 8

Відчуття

неповного

спорожнення

сечового міхура

після сечо-

випускання

3D–КПТ 11 /

33,3 %*

8 /

24,2 %*

3 /

9,0 %*

4 /

13,8 %*

4 /

14,8 %*

3 /

12,5 %*

IMRT,

2,0 Гр

6 /

17,6 %

2 /

5,9 %

1 /

2,9 %

1 /

3,2 % 0 0

IMRT,

2,5 Гр

7 /

20,0 %

2 /

5,7 % 0

1 /

3,1 % 0

1 /

3,4 %

Потреба

мочитися

раніше ніж

через 2 години

після останнього

сечовипускання

3D–КПТ 8 /

24,2 %

6 /

18,2 %

6 /

18,2 %

5 /

17,2 %

3 /

11,1 %

2 /

8,3 %

IMRT,

2,0 Гр

6 /

17,6 %

4 /

11,8 %

2 /

5,9 %

2 /

6,5 %

1 /

3,4 %

1 /

3,8 %

IMRT,

2,5 Гр

6 /

17,1 %

5 /

14,3 %

2 /

5,7 %

2 /

6,3 %

1 /

3,3 %

1 /

3,4 %

Ніктурія більше

ніж 2 рази 3D–КПТ

8 /

24,2 %

5 /

15,1 %

3 /

9,0 %

2 /

6,5 %

1 /

3,3 % 0

117

Таблиця 4.12 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7 8

IMRT,

2,0 Гр

7 /

20,6 %

6 /

14,7 %

6 /

17,6 %

3 /

9,7 %

1 /

3,4 %

1 /

3,8 %

IMRT,

2,5 Гр

5 /

14,3 %

2 /

5,7 %

3 /

8,6 % 0 0 0

Печіння під час

сечовипускання

3D–КПТ 10 /

30,3 %*

4 /

12,1 %

2 /

6,0 %

2 /

6,5 %

1 /

3,3 %

2 /

8,3 %

IMRT,

2,0 Гр

6 /

14,7 %

2 /

5,9 %

1 /

2,9 % 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 5 /

14,3 %

2 /

5,7 %

1 /

2,8 % 0 0 0

Примітка: * – різниця у виникненні лейкоцитурії після проведеного порівняно

з пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Оцінка наявності у пацієнтів проявів хронічної гастроінтестинальної

токсичності представлено в таблиці 4.13.

Таблиця 4.13.

Кількість пацієнтів з випадками хронічної гастроінтестинальної токсичності

залежно від застосованої методики та терміну проведеного лікування

Показник Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n / %

3

місяці

6

місяців

9

місяців

12

місяців

18

місяців

24

місяці

1 2 3 4 5 6 7 8

Кров в випо-

рожненнях

3D–КПТ 3 /

9,0 %*

2 /

6,0 %

2 /

6,0 %

1 /

3,0 %

1 /

3,0 %

1 /

3,0 %

IMRT,

2,0 Гр

1 /

2,9 %

1 /

2,9 %

1 /

2,9 % 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр

1 /

2,8 %

2 /

5,7 % 0

1 /

2,8 % 0

1 /

2,8 %

Прихована

кров

(позитивний

аналіз кала

на

«приховану»

кров –

реакція

Грегерсена)

3D–КПТ 5 /

15,1 %*

3 /

9,0 %

4 /

12,1 %*

5 /

15,1 %*

3 /

9,0 %*

3 /

9,0 %*

IMRT,

2,0 Гр

2 /

5,9 %

2 /

5,9 %

2 /

5,9 %

2 /

5,9 %

1 /

2,9 %

1 /

(2,9 %)

IMRT,

2,5 Гр

2 /

5,7 %

2 /

5,7 %

2 /

5,7 %

2 /

5,7 %

1 /

2,8 %

1 /

2,8 %

118

Таблиця 4.13 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7 8

Ректальна

кровотеча

3D–КПТ 0 0 1 /

(3,0 %)

1 /

(3,0 %)

1 /

(3,0 %) -

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

Поява

геморою

3D–КПТ 0 0 0 1 /

3,0 %

2 /

6,0 %

4 /

12,1 %

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0

1 /

2,9 %

1 /

2,9 %

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0

1 /

2,8 %

1 /

2,8 %

Кількість

актів

дефекацій

більше ніж 3

рази на день

3D–КПТ 4 /

12,1 %*

2 /

6,0 %

1 /

3,0 % 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр

1 /

2,9 % 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр

1 /

(2,8 %) 0 0 0 0 0

Наявність

слизу та

крові в

випорож-

неннях

3D–КПТ 5 /

15,1 %*

4 /

12,1 %*

4 /

12,1 %*

3 /

10,3 %*

2 /

7,4 %

2 /

8,3 %

IMRT,

2,0 Гр

1 /

2,9 % 0 0

1 /

3,2 %

1 /

3,4 % 0

IMRT,

2,5 Гр 1 /

2,8 % 0

1 /

2,8 % 0 0

1 /

3,4 %

Примітка: * – різниця у виникненні лейкоцитурії після проведеного порівняно

з пацієнтами ІІ та ІІІ груп (p<0,05).

Як видно з представлених даних при використанні методики 3D–КПТ

вірогідно збільшується кількість випадків відчуття неповного спорожнення сечового

міхура після сечовипускання та наявності слизу та крові в випорожненнях на всьому

терміні спостереження (критерій Краскела-Уолліса, р<0,05).

Оцінка показників локального контролю у пацієнтів та проявів хронічної

місцевої токсичності представлено в таблиці 4.14.

119

Таблиця 4.14

Наявність ознак хронічної місцевої токсичності та локального контролю у пацієнтів

за даними МРТ залежно від методики та терміну проведеного лікування

Ознака за

даними МРТ

Методика

лікування

Кількість пацієнтів з виявленої ознакою, n / %

3

місяці

6

місяців

9

місяців

12

місяців

18

місяців

24

місяці

1 2 3 4 5 6 7 8

Ділянка

фіброзу, що не

кумулює

контрастну

речовину

3D–КПТ 12 /

36,4 %

12 /

36,4 %

11 /

33,3 %

12 /

61,3 %

9 /

33,3 %

8 /

33,3 %

IMRT,

2,0 Гр 18 /

52,9 %

20 /

58,8 %

20 /

58,8 %*

19 /

65,5%

15 /

51,7 %*

16 /

59,3 %*

IMRT,

2,5 Гр

17 /

48,6 %

18 /

51,4 %

22 /

62,9 %*

22 /

70,9 %

15 /

51,7 %*

14 /

48,3 %*

Вогнище зі

зниженим

коефіцієнтом

дифузії не

визначається

3D–КПТ 15 /

45,5 %

17 /

51,2 %

15 /

45,5 %

14 /

48,3 %

11 /

40,7 %

9 /

37,5 %

IMRT,

2,0 Гр 22 /

64,7 %*

22 /

64,7 %*

21 /

61,8 %*

21 /

67,7 %*

19 /

65,5 %*

17 /

63,0 %*

IMRT,

2,5 Гр

23 /

65,7 %*

21 /

60,0 %*

21 /

60,0 %*

21 /

65,6 %*

18 /

60,0 %*

16 /

55,1 %*

Вогнище зі

зниженою

інтенсивністю,

обмеженою

дифузією, що

кумулює

контрастну

речовину

3D–КПТ 6 /

18,1 %

3 /

9,1 %

1 /

3,1 %

2 /

6,9 %

2 /

7,4 %

3 /

9,1 %

IMRT,

2,0 Гр

3 /

8,8 %*

1 /

2,9 %* 0 0

1 /

3,4 %

1 /

3,7 %*

IMRT,

2,5 Гр

1 /

2,9 %* 0* 0

1 /

3,1 %

1 /

3,3 %

1 /

3,4 %*

Вогнище зі

зниженню

інтенсивністю,

обмеженою

дифузією, що не

кумулює

контрастну

речовину,

зменшене в

розмірах в

порівнянні до

лікування

3D–КПТ 8 /

24,2 %

6 /

18,1 %

4 /

12,1 %

4 /

13,8 %

5 /

18,5 %

4 /

16,7 %

IMRT,

2,0 Гр

4 /

11,7 %*

2 /

5,9 %*

1 /

2,9 %*

1 /

3,2 %*

1 /

3,4 %*

1 /

3,7 %*

IMRT,

2,5 Гр 5 /

14,9 %*

3 /

8,6 %*

1 /

2,9 %*

1 /

3,1 %*

1 /

3,3 %*

1 /

3,4 %*

120

Таблиця 4.14 (продовження)

1 2 3 4 5 6 7 8

Регрес

збільшених

лімфатичних

вузлів

3D–КПТ 6 /

18,1 %

6 /

18,1 %

7 /

21,2 %

Не інформативно далі IMRT,

2,0 Гр 11 /

32,6 %

11 /

32,6 %

11 /

32,6 %

IMRT,

2,5 Гр 10 /

28,6 %

12 /

34,3 %

11 /

31,4 %

Збільшення

лімфатичних

вузлів/ наявність

метастазів в

лімфатичних

вузлах

3D–КПТ 0 1 / 3,1 % 3 / 9,1 % 3 /

10,3 %

3 /

11,1 %

3 /

12,5 %

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

Стовщення

стінок сечового

міхура

3D–КПТ 3 / 9,1 % 4 /

12,1 % 3 / 9,1 %

3 /

10,3 %

3 /

11,1 %

3 /

12,5 %

IMRT,

2,0 Гр 1 / 2,9 % 2 / 5,8 % 1 / 2,9 % 1 / 3,1 % 1 / 3,3 % 1 / 3,7 %

IMRT,

2,5 Гр 1 / 2,8 % 1 / 2,8 % 1 / 2,8 % 2 / 6,3 % 2 / 6,7 % 1 / 3,4 %

Мікроцистіс 3D–КПТ 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,0 Гр 0 0 0 0 0 0

IMRT,

2,5 Гр 0 0 0 0 0 0

Помірна

інфільтрація

параректальної

клітковини,

фіброзні зміни

пара-

простатичної

клітковини,

незначна

кількість випоту

спереду від

прямої кишки

3D–КПТ 0 1 / 3,1 % 2 / 6,1 % 2 / 6,9 % 2 / 7,4 % 2 / 8,3 %

IMRT,

2,0 Гр 0 0 1 / 2,9 % 1 / 3,1 % 1 / 3,4 % 1 / 3,7 %

IMRT,

2,5 Гр 0 1 / 2,8 % 1 / 2,8 % 1 / 3,1 % 1 / 3,3 % 1 / 3,4 %

Примітка: * – різниця проти показників групи порівняння (р<0,05).

При узагальненні даних анкетування пацієнтів, аналізу показників

лабораторних та інструментальних методів дослідження через 3 місяці та протягом

121

2-х років після проведеного лікування, за класифікацією проявів хронічної місцевої

токсичності LENT-SOMA) можна виділити у пацієнтів ступені проявів хронічної

місцевої токсичності.

Ступінь проявів хронічної генітоуринарної токсичності представлена у

табл. 4.15.

Таблиця 4.15

Наявність клінічних проявів хронічної генітоуринарної токсичності (променевого

циститу) у хворих залежно від методики лікування

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

При використанні методики 3D–КПТ прояви хронічної генітоуринарної

токсичності І ступеня спостерігались у 27,3 % пацієнтів, ІІ ступеня – у 12,1 %; також

виявлено 1 випадок (3,1 %) виникнення проявів ІІІ ступеня токсичності; відсутні

прояви циститу виявлено у 57,5 % пацієнтів. При застосуванні методики IMRT з

класичним режимом фракціонування (РОД 2,0 Гр) прояви хронічної генітоуринарної

токсичності І ступеня спостерігались у 8,8 % пацієнтів; ІІ ступеня – у 2,9 %, у 88,3 %

Прояви

токсичності*

Кількість пацієнтів, n, %

3D–КПТ IMRT (класичне

фракціонування)

IMRT (гіпо-

фракціонування)

абс.,

n

відн.,

% m

абс.,

n

відн.,

% m

абс.,

n

відн.,

% m

Прояви

циститу

відсутні

(0 ступінь)

19 57,50 8,64 30* 88,30* 5,60 7* 85,70* 6,00

І ступінь

токсичності 9 27,30 7,76 3* 8,80* 4,93 4* 11,50 5,47

ІІ ступінь

токсичності 4 12,10 5,01 1* 2,90 2,92 1* 2,80 2,83

ІІІ ступінь

токсичності 1 3,10 3,02 0 0 0 0 0 0

Всього

проліковано,

n

33 – 100,0% 34 – 100,0% 35 – 100,0%

122

взагалі проявів хронічної генітоуринарної токсичності не виявлено. При

застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням (РОД 2,5 Гр) прояви хронічної

генітоуринарної токсичності І ступеня спостерігались у 11,5 %; ІІ ступеня – у 2,8 %;

у 85,7 % проявів генітоуринарної токсичності не виявлено.

Ступінь проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності представлена у

табл. 4.16.

Таблиця 4.16

Наявність клінічних проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності

(променевого ректиту) у хворих залежно від методики лікування

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

При використанні методики 3D–КПТ прояви хронічної гастроінстестинальної

токсичності І-го ступеня спостерігались у 33,3 % пацієнтів; прояви ректиту ІІ-

го ступеня виявлено у – 9,1 % хворих; проявів токсичності не виявлено у 57,5 %

пацієнтів. При використанні методики IMRT з класичним режимом фракціонування

(РОД 2,0 Гр) прояви хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня

Прояви

токсичності

Кількість пацієнтів, n, %

3D– КПТ IMRT (класичне

фракціонування)

IMRT (гіпо-

фракціонування)

абс. відн.,

% m абс.

відн.,

% m абс.

відн.,

% m

Прояви

ректиту

відсутні

(0 ступінь)

19 57,50 8,64 29* 85,30* 5,60 31* 88,60* 4,81

І ступінь

токсичності 11 33,30 8,30 4* 11,70* 5,60 3* 8,60* 4,81

ІІ ступінь

токсичності 3 9,10 4,23 1* 2,90* 2,92 1* 2,80* 2,83

ІІІ ступінь

токсичності 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Всього

проліковано,

n

33 – 100,0% 34 – 100,0% 35 – 100,0%

123

спостерігались у 11,7 % пацієнтів; прояви ІІ ступеня – у 2,9 % та взагалі проявів

хронічної гастроінтестинальної токсичності не виявлено у 85,3 % хворих. При

застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням (РОД 2,0 Гр) прояви хронічної

гастроінтестинальної токсичності І ступеня спостерігались у 8,6 %; прояви

ІІ ступеня – у 2,8 % та у 88,6 % проявів гастроінтестинальної токсичності не

виявлено.

При аналізі отриманих даних, можна зробити наступні висновки:

- при порівнянні проявів хронічної генітоуринарної токсичності І ступеня у

пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT з класичним режимом

фракціонування визначається вірогідне зменшення проявів у 3,1 рази та у 2,4 рази у

пацієнтів пролікованих із застосуванням методики IMRT з гіпофракціонуванням при

порівнянні із пацієнтами, пролікованих із застосуванням методики 3D–КПТ

(критерій Краскела–Уолліса, p<0,05);

- визначається тенденція до збільшення проявів хронічної генітоуринарної

токсичності І ступеня у пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT з

гіпофракціонуванням порівняно із пацієнтами пролікованими із застосуванням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування, але статистично значимого

збільшення не виявлено (z–критерій Фішера, p>0,05);

- при порівнянні ступеня проявів хронічної місцевої генітоуринарної

токсичності ІІ ступеня токсичності нами відмічено, що при використанні методики

3D–КПТ прояви зустрічались у майже 12,0 % пацієнтів, що у 4,1 рази більше ніж

при лікуванні із використанням методики IMRT (критерій Манна-Уітні, p<0,05);

- лише при застосуванні методики 3D–КПТ виявлені прояви хронічної

генітоуринарної токсичності ІІІ ступеня (у одного пацієнта – 3,03 %), однак,

статистичної значимості не виявлено;

- при застосуванні методики IMRT визначалось вірогідне збільшення на

29,5 % пацієнтів із відсутністю проявів хронічної генітоуринарної токсичності у

порівнянні з групою пацієнтів пролікованих із застосуванням 3D–КПТ (z – критерій

Фішера, p<0,05);

124

- при порівнянні проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня

у пацієнтів пролікованих із використанням методики IMRT з класичним режимом

фракціонування визначається вірогідне зменшення проявів у 2,9 рази та в 3,8 рази

при застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням у порівнянні із пацієнтами

пролікованими із застосуванням методики 3D–КПТ (критерій Краскела-Уоліліса,

p<0,05);

- при порівнянні ступеня проявів хронічної місцевої гастроінтестинальної

токсичності ІІ ступеня ми виявили, що при використанні методики 3D–КПТ прояви

зустрічались у майже 10,0 % пацієнтів, що у 3,1 рази більше ніж при лікуванні із

використанням методики IMRT (p<0,05);

- при застосуванні методики IMRT визначалось вірогідне збільшення відсотка

пацієнтів з відсутністю проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності у

порівнянні з групою пацієнтів пролікованих із застосуванням методики 3D–КПТ на

29,45 % (z–критерій Фішера, p<0,05);

- при порівнянні відсотку виникнення проявів хронічної гастроінтестинальної

токсичності у пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT класичним

режимом фракціонування та із застосуванням методики IMRT із

гіпофракціонуванням статистично значимої різниці не виявлено (p>0,05). Тобто

незалежно від режиму фракціонування у нашому дослідженні при використанні

методики IMRT ступінь проявів хронічної місцевої токсичності був однаковим.

В даному розділі ми провели порівняння частоти виникнення та ступеня

проявів гострої та хронічної місцевої токсичності.

Можна зробити загальний висновок, що застосування методики IMRT з

класичним режимом фракціонування зменшує на 24,41 % відсоток виникнення

проявів гострої генітоуринарної токсичності ІІ ступеня та порівняно із

використанням методики 3D–КПТ. Застосування методики IMRT з

гіпофракціонуванням зменшує на 21,73 % відсоток виникнення проявів гострої

генітоуринарної токсичності ІІ ступеня та порівняно із використанням методики 3D–

КПТ. Використання методики IMRT дозволяє провести курс лікування взагалі без

125

проявів гострої генітоуринарної токсичності щонайменше у 20,0 % пацієнтів

(p<0,05). При застосуванні IMRT вибір фракціонування не впливає на зміну частоти

виникнення та ступеня проявів гострої гастроінтестинальної токсичності (p>0,05).

Також можна зробити висновок, що застосування методики 3D–КПТ вірогідно

збільшує відсоток виникнення проявів гострої гастроінтестинальної токсичності

ІІ ступеня на 21,39 % порівняно з використанням методики IMRT з класичним

режимом фракціонування та на 21,56 % – при порівнянні з методикою IMRT з

гіпофракціонуванням. До того ж провести курс лікування взагалі без проявів гострої

гастроінтестинальної токсичності при використанні методики IMRT з РОД 2,0 Гр

можливо в середньому у 29,0 % пацієнтів; при застосуванні методики IMRT з

РОД 2,5 Гр можливо – в середньому у 25,71 % пацієнтів, в той час як при лікуванні із

3D–КПТ – лише у 9,0 % (p<0,05). При застосуванні методики IMRT вибір

фракціонування не впливає на зміну частоти виникнення та ступеня проявів гострої

гастроінтестинальної токсичності (p>0,05).

Наше дослідження підкреслює корисність гіпофракціонування при лікуванні

раку передміхурової залози. Прояви гострої місцевої токсичності, які досягають

максимуму на 4–5 тижні, є співставними з такими при застосуванні класичного

режиму фракціонування та гіпофракціонування.

Також відмічено, що при використанні 3D–КПТ прояви хронічної

генітоуринарної токсичності І ступеня спостерігаються у 27,3 % пацієнтів, в той час

як при лікуванні із використанням методики IMRT з РОД 2,0 Гр – у 8,8 % пацієнтів, а

при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр – у 11,5 % пацієнтів. До того ж

застосування методики 3D–КПТ вірогідно збільшує відсоток виникнення проявів

хронічної генітоуринарної токсичності ІІ ступеня в 1,52 рази порівняно із

використанням методики IMRT (p<0,05).

При оцінки виникнення проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності

І ступеня ми виявили, що явища спостерігаються у 33,3 % пацієнтів при

використанні методики 3D–КПТ, в той час як при лікуванні із використанням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування – у 11,7 % пацієнтів, а при

використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням – у 8,6 % пацієнтів. До того ж

126

застосування методики 3D–КПТ вірогідно збільшує відсоток виникнення проявів

хронічної гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня в 1,49 разів порівняно із

використанням методики IMRT (p<0,05).

127

РОЗДІЛ 5

ВИЖИВАНІСТЬ ПАЦІЄНТІВ

Також для порівняння ефективності двох методик опромінення у трьох групах

хворих ми оцінювали загальну та безрецидивну виживаність пацієнтів. Однак,

основним показником оцінки виживаності пацієнтів була канцер–специфічна

смертність. Актуріальна загальна виживаність пацієнтів представлена у табл. 5.1.

Медіана спостереження складала 22 місяці. З кожної групи по 1 пацієнту немає

даних через відсутність зв’язку з пацієнтами.

Таблиця 5.1

Актуріальна загальна виживаність пацієнтів:

Виживаність,

роки

Кількість пацієнтів, n, %

3D–КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з

гіпофракціонуванням

абс. відносн,

% абс.

відносн,

% Абс.

відносн,

%

1 рік 29 87,87 31 87,50 32 88,57

3 роки 20 62,50 25* 80,64* 28* 82,35*

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

Оцінку і порівняння виживаності проводили з використанням актуріального

аналізу методом Каплана–Майєра (рис.5.1).

128

Рис. 5.1. Кумулятивна загальна виживаність пацієнтів з використанням

актуріального аналізу методом Каплана–Майєра

При оцінці загальної виживаності за 36 місяців в групі з використанням

методики 3D–КПТ померло 13 пацієнтів, при цьому – 2 померли не від рака

(нещасний випадок - 1 та інфаркт міокарда - 1); в групі пацієнтів з застосуванням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування – вибули 9 пацієнтів, при

цьому, 3 померло не від прогресування ракової хвороби (інфаркт міокарда - 1,

ішемічний інсульт - 1, друга локалізація, рак легень -1); в групі пацієнтів з

методикою IMRT з гіпофракціонуванням померло 7 пацієнтів, при тому 2 від

супутньої патології (ТЕЛА - 1, інфаркт міокарда - 1).

При оцінці канцер–специфічної смертності (табл. 5.2.): в групі з

використанням методики 3D–КПТ у 11 (34,7 %) відмічено прогресування хвороби,

що стало причиною смерті пацієнтів. В групі пацієнтів з застосуванням методики

IMRT з класичним режимом фракціонування – прогресування, що стало причиною

смерті відмічено у 6 (19,35 %), в групі пацієнтів з методикою IMRT з

гіпофракціонуванням – 5 (15,62 %) пацієнтів. Тобто при аналізі цих даних можна

зробити висновок, що при використанні методики 3D–КПТ вірогідно збільшується

Нак

оп

ичен

а ви

жи

ван

ість

3D - КПТ

IMRT РОД 2,0 Гр

IMRT РОД 2,5 Гр

129

відсоток канцер–специфічної смертності. Тобто смертності пацієнтів, яка сталась

через прогресування ракової хвороби, порівняно із використанням методики IMRT

(критерій Манна–Уітні, p<0,05). Вірогідної різниці в канцер–специфічної смертності

залежно від застосованого режиму фракціонування в групі з використанням

методики IMRT не виявлено.

Таблиця 5.2

Канцер–специфічна смертність пацієнтів*

Смертність,

роки

Кількість пацієнтів, n, %

3D–КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з

гіпофракціонуванням

абс. відносн,

% абс.

відносн,

% абс.

відносн,

%

1 рік 4 11,76 4 12,50 4 11,42

3 роки 11 34,37 6* 19,35* 5* 15,62*

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

Розподіл загальної виживаності пацієнтів залежно від групи ризику

представлений в табл. 5.3.

Таблиця 5.3

Актуріарна загальна виживаність пацієнтів залежно від груп ризику:

Виживаність

Кількість пацієнтів, %

3D–КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з

гіпофракціонуванням

Н П В Н П В Н П В**

1 рік 100 94,0 89,0 100 100 96,9 100,0 100 94,3

3 роки 94,0 84,9 71,8 100 97,1* 81,3* 97,2 97,2* 82,6*

Примітки:

1. * – різниця проти показників у групі з використанням методики 3D–КПТ

(р<0,05).

2. ** – де Н – пацієнти групи низького ризику, П – пацієнти групи

проміжного (середнього ризику), В – пацієнти групи високого ризику (p<0,05).

130

Слід зазначити, що в групах низького ризику вірогідних відмінностей у

різниці відсотку загальної виживаності не виявлено у трьох групах хворих. В групах

проміжного та високого ризику менший відсоток трирічної загальної виживаності

спостерігався в групі при використанні методики 3D–КПТ.

Для оцінки ефективності проведеного лікування важливим показником є

виникнення біохімічного рецидиву. Для визначення біохімічного рецидиву

використовували визначення консенсусу ASTRO та RTOG Phoenix (ПСА надир +

2 нг/мл). Актуріальна безрецидивна виживаність представлена в табл. 5.4 та на

рис. 5.2.

Таблиця 5.4

Актуріальна безрецидивна виживаність пацієнтів*:

Виживаність,

роки

Кількість пацієнтів, n, %

3D– КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з

гіпофракціонуванням

абс. відносн,

% абс.

відносн,

% абс.

відносн,

%

1 рік 28 84,84 28 87,50 30 85,71

3 роки 17 53,12 21* 76,74* 27* 77,14*

Примітка: * – різниця проти показників у групі з використанням методики

3D–КПТ (р<0,05).

В групі з використанням методики 3D–КПТ біохімічний рецидив протягом

першого року після проведеного лікування виявився у 5 хворих (15,16 %), протягом

трьох років – у 46,88 % пацієнтів. Тобто майже у половини пацієнтів виявлений

біохімічний рецидив. Як правило, вони змушені були приймати гормональну

терапію, робити хірургічну кастрацію, чи, навіть, приймати хіміотерапевтичне

лікування. В групі пацієнтів із застосуванням методики IMRT з класичним режимом

фракціонування біохімічний рецидив протягом першого року після проведеного

лікування виявився у 6 хворих (12,5 %), протягом трьох років – у 32,26 % пацієнтів.

В групі пацієнтів з застосуванням методики IMRT з гіпофракціонуванням

131

біохімічний рецидив протягом першого року після проведеного лікування виявився

у 5 хворих (14,29 %), протягом трьох років – у 22,86 % пацієнтів. Тобто при аналізі

цих даних можна зробити висновок, що на першому році після проведеного

лікування нема вірогідної різниці в відсотку виникненні біохімічного рецидиву у

хворих залежно від методики опромінення (p>0,05). При оцінці трирічної

безрецидивної виживаності при використанні 3D–КПТ вірогідно збільшується

відсоток виникнення рецидиву, у порівнянні із використанням методики IMRT

(критерій Манна–Уітні, p<0,05).

Рис. 5.2. Кумулятивна безрецидивна виживаність пацієнтів з використанням

актуріального аналізу методом Каплана–Майєра

Актріуальна безрецидивна виживаність пацієнтів залежно від груп ризику

представлена у таблиці 5.5.

3D - КПТ

IMRT РОД 2,5 Гр

IMRT РОД 2,0 Гр

Нак

оп

ичен

а ви

жи

ван

ість

132

Таблиця 5.5

Актуріальна безрецидивна виживаність пацієнтів залежно від груп ризику

Виживаність,

роки

Кількість пацієнтів, %

3D–КПТ

IMRT з класичним

режимом

фракціонування

IMRT з

гіпофракціонуванням

Н П В Н П В Н П В**

1 рік 100 94,0 87,9 100 100 96,9 100,0 100 100

3 роки 100 75,8 63,63 100 90,7* 78,2* 97,2 100* 80,0*

Примітки:

1. * – різниця проти показників у групі з використанням методики 3D–КПТ

(р<0,05).

2.** – де Н – пацієнти групи низького ризику, П – пацієнти групи проміжного

(середнього ризику), В – пацієнти групи високого ризику (p<0,05).

При аналізі отриманих даних можна побачити, що при використанні методики

IMRT із гіпофракціонуванням у пацієнтів проміжного ризику в середньому на

21,8 % більша безрецидивна виживаність порівняно із методикою IMRT з

класичним режимом фракціонування та на 24,2 % більша порівняно із 3D–КПТ.

Також у нашому дослідженні відмічається тенденція до зменшення безрецидивної

виживаності у пацієнтів високого ризику після 3D–КПТ на 16,0 % порівняно із

застосуванням методики IMRT (p<0,05).

При аналізі отриманих даних можна зробити декілька висновків. По – перше,

трирічна загальна виживаність була вірогідно вищою при використанні методики

IMRT порівняно з таковою при використанні методики 3D–КПТ на 19,0%. При

цьому, загальна трирічна виживаність у пацієнтів низького ризику була співставною

при використанні двох методик опромінення у трьох групах хворих. В той час як

загальна виживаність при застосуванні методики IMRT у пацієнтів проміжного

ризику була вищою на 12,2 %, а у пацієнтів високого ризику – вищою на 10,15 % у

порівнянні з використанням 3D–КПТ (p<0,05). По – друге, канцер–специфічна

133

смертність була нижчою на 14,99 % при використанні методики IMRT з РОД 2,0 Гр

та на 18,72 % – при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр порівняно із

застосуванням 3D–КПТ (p<0,05). По – третє, безрецидивна виживаність при

використанні методики IMRT була в середньому вищою на 23,62 % порівняно з

пацієнтами пролікованими із застосуванням методики 3D–КПТ (p<0,05). При цьому

цікаві данні отримані при аналізі безрецидивної виживаності залежно від груп

ризику: при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр у пацієнтів проміжного

ризику в середньому на 21,8 % більша безрецидивна виживаність порівняно із

методикою IMRT з РОД 2,0 Гр та на 24,2 % більше порівняно із 3D–КПТ. Також

при використанні методики IMRT у пацієнтів високого ризику на 16,0 % більша

безрецидивна виживаність (p<0,05). На нашу думку основним фактором негативної

тенденції у загальної та безрецидивної виживаності в групі із використанням

методики 3D–КПТ була перерва у лікуванні.

134

РОЗДІЛ 6

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Статистичні дані, які наведені в спеціалізованій літературі свідчать про

зростання захворюваності на рак передміхурової залози. Тривалий прихований

перебіг, відсутність патогномонічних симптомів захворювання, а також

недостатність регулярних профілактичних оглядів та динамічного спостереження за

населенням чоловічої статі, призводять до виявлення місцевопоширених форм

захворювання.

ДПТ є практично єдиним радикальним методом лікування для більшої

частини пацієнтів хворих на РПЗ. Цей метод лікування може бути застосований як у

хворих з важкими соматичними захворюваннями з локальними формами РПЗ в

якості альтернативи радикальної простатектомії, так і у хворих з

місцевопоширеними формами РПЗ. В останні роки удосконалення методик

променевої терапії значно покращило результати лікування та призвело до зниження

частоти виникнення місцевої токсичності і збільшення показників загальної та

безрецидивної виживаності. До того ж, з використанням високотехнологічної ДПТ,

а саме методики IMRT безрецидивна виживаність та локальний контроль в

середньому збільшуються на 26,0 %.

Дане наукове дослідження спрямоване на оптимізацію променевої терапії РПЗ

шляхом удосконалення сучасних методик дистанційної променевої терапії та

впровадження алгоритму підготовки та проведення променевого лікування.

Метою нашої роботи було підвищити ефективність радикальної програми

променевого лікування на лінійних прискорювачах у хворих на рак передміхурової

залози І–ІV (T1b–3bN0–1M0–1) стадій шляхом впровадження методики IMRT з

використанням різних режимів фракціонування (класичного та гіпофракціонування)

для зниження проявів місцевої токсичності та покращення показників виживаності

хворих.

135

До основи даної дисертаційної роботи покладено результати лікування

102 пацієнтів хворих на РПЗ із застосуванням сучасних методик ДПТ без вірогідної

різниці в розподілі за стадіями, групами ризику, супутніми захворюваннями та віком

(p>0,05). Залежно від варіанта лікування всі пацієнти були розподілені на три групи:

порівняння (із застосуванням 3D–КПТ – 33 пацієнти), основна №1 (із застосуванням

методики IMRT з класичним режимом фракціонування – 34 пацієнти) та основна

група №2 (із застосуванням методики IMRT із гіпофракціонуванням – 35 пацієнтів).

Для досягнення поставленої мети було проведено зіставний аналіз дозового

покриття та гомогенності розподілу дози та оцінено дозове навантаження на

сечовий міхур та пряму кишку при використанні 3D–КПТ та методики IMRT із

застосуванням різних режимів фракціонування (класичного та гіпофракціонування),

розроблено критерії якості доставки дози, проаналізовано частоту виникнення та

ступінь проявів гострої та хронічної місцевої токсичності, вивчено 3–річну загальну

та безрецидивну виживаність.

Для підготовки та проведення дистанційної променевої терапії всім пацієнтам

проводився однаковий алгоритм лікувального процесу: ретельне обстеження,

передпроменева топометрична підготовка, контурінг патологічного вогнища та

основних структур малого таза, індивідуальне планування та лікування.

Як правило, результати охоплення PTV як при застосуванні методики IMRT,

так і при 3D–КПТ були однакові.

Проведений нами аналіз конформності та гомогенності дозового розподілу

виявив, що в планах з використанням методики 3D–КПТ було збільшення «гарячих

точок» (зон максимуму дози) поблизу стінки прямої кишки чи сечового міхура, але

в межах допустимого рівня згідно рекомендаціям МКРО. У нашому дослідженні

методика IMRT демонструє кращу конформність незалежно від режиму

фракціонування у порівнянні з методикою 3D–КПТ (р<0,05), що не суперечило

опублікованим дослідженням [106, 162].

Згідно даних ряду наукових публікації [79, 133, 171] при опроміненні з

використанням методики IMRT можливо максимально знизити дозове

навантаження на весь об’єм органа ризику, а не тільки на його частину. В нашому

136

дослідженні при аналізі гістограми «доза – об’єм» при використанні методики IMRT

значення доз у заданому об’ємі були вірогідно нижчими (на всіх дозиметричних

точках), ніж при застосуванні методики 3D–КПТ (р<0,05). При використанні 3D–

КПТ середнє променеве навантаження на сечовий міхур більше на 10,26 Гр

порівняно із методикою IMRT з класичним режимом фракціонування та на 10,79 Гр

порівняно із методикою IMRT з гіпофракціонуванням (р<0,05). Аналогічно при

використанні 3D–КПТ променеве навантаження на пряму кишку більше на 9,2 Гр

порівняно із методикою IMRT з класичним режимом фракціонування та на 10,1 Гр

порівняно із методикою IMRT з гіпофракціонуванням (р<0,05). Відповідно, при

аналізі доз в гістограмі «доза-об’єм» 18,5 % пацієнтів отримало 50,0 %>60,0 Гр

об’єму прямої кишки. При застосуванні методики 3D–КПТ у 12,5 % пацієнтів було

перевищення 25,0 %>70,0 Гр. Це може пояснити відносно низький відсоток

виникнення проявів хронічної ректальної токсичності у нашому дослідженні при

використанні методики IMRT.

При реалізації променевої терапії під контролем зображення в ЦЯМ зміщення

поля опромінення проводили виключно по кістковим орієнтирам незалежно від

положення передміхурової залози. Через це виникає ризик недоопромінення

пухлини та збільшення дозового навантаження на сечовий міхур та пряму кишку.

Цього не виникало у ВЦРХ через зміщення поля опромінення по м’яким тканинам

залежно від наповнення порожнистих органів малого таза в режимі реального часу.

За даними ряду авторів [83, 108, 118] рухливість передміхурової залози

залежно від наповнення порожнистих органів малого таза та наявності газів у

прямій кишці може коливатись у межах 1,5 см між фракціями та на 0,5 см протягом

фракції, при цьому у тучних пацієнтів ці показники можуть бути більшими.

У своєму дослідженні на підставі отриманих ми зробити висновок, що

лікування під контролем зображення пацієнтів хворих на РПЗ при проведенні CBCT

в режимі реального часу гарантує якість доставки дози з точністю в 0,2 см та

зменшує променеве навантаження на оточуючі органи.

В літературі [155] відмічено, що використання методики IMRT дозволяє

застосовувати більш високі дози на простату без збільшення виникнення проявів

137

гострої або хронічної місцевої токсичності і дозволяє паралельно підводити

необхідну дозу на лімфатичні вузли малого таза.

У нашому досліженні при використанні методики 3D–КПТ гостра

генітоуринарна токсичність спостерігалась у 100% пацієнтів. В літературі

зустрічаються дані, що свідчать про те, що цей відсоток можна зменшити при

суровому дотриманні наповнення сечового міхура [136]. При використанні

методики IMRT з класичним режимом фракціонування (РОД 2,0 Гр) цистит

І ступеня токсичності спостерігався у 24-х (70,59 %) пацієнтів, прояви циститу

ІІ ступеня токсичності виявлено у 2-х (5,89 %) хворих, проявів циститу ІІІ ступеня

токсичності не виявлено, відсутні прояви циститу (0 ступінь токсичності) – у 8-ми

(23,52 %) пацієнтів. При застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням

(РОД 2,5 Гр) цистит І ступеня токсичності спостерігався у 25-ти (71,43 %) хворих,

цистит ІІ ступеня токсичності спостерігався у 3-х (8,57 %) хворих, проявів циститу

ІІІ ступеня токсичності не виявлено, відсутні прояви циститу (0 ступінь) – у 7-ми

(20,00 %) хворих. Наші результати в цілому збігається з проведеними

проспективними дослідженнями, які вивчали відсоток виникнення проявів місцевої

токсичності при застосуванні методики IMRT [111, 173]. Однак, існують певні

публікації про збільшення відсотку виникнення проявів місцевої токсичності, але в

даному дослідженні не було щоденної верифікації положення передміхурової залози

за допомогою CBCT [131].

Ми виявили, що при використанні методики 3D–КПТ прояви хронічної

гастроінстестинальної токсичності І-го ступеня спостерігались у 33,3 % пацієнтів;

прояви ректиту ІІ-го ступеня виявлено у – 9,1 % хворих; проявів токсичності не

виявлено у 57,5 % пацієнтів. При використанні методики IMRT з класичним

режимом фракціонування (РОД 2,0 Гр) прояви хронічної гастроінтестинальної

токсичності І ступеня спостерігались у 11,7 % пацієнтів; прояви ІІ ступеня – у 2,9 %

та взагалі проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності не виявлено у 85,3 %

хворих. При застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням (РОД 2,0 Гр)

прояви хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня спостерігались у

8,6 %; прояви ІІ ступеня – у 2,8 % та у 88,6 % проявів гастроінтестинальної

138

токсичності не виявлено. В цілому, відсоток виникнення проявів хронічної

гастроінтестинальної токсичності, описаний в нашому дослідженні узгоджується з

даними, наведеними в літературі [119, 137, 145, 148]. Однак, можна зустріти данв

розбіжності в зарубіжній літературі, які продемонстрували гірші показники

[107,190, 191].

Слід зазначити, що такі показники як вік, супутній цукровий діабет,

захворювання кишківника та прийом гормональних препаратів можуть збільшити

ризик виникнення пізньої ректальної токсичності [164]. В нашому дослідженні

також виявили кореляцію між наявністю супутнього діабету та проявами пізньої

ано-ректальної токсичності. Також у одного пацієнта виникло два епізоди

ректальної кровотечі при використанні методики 3D–КПТ. У цього пацієнта

супутній субкомпенсований гепатит С. Вірогідно, через порушення гемодинаміки у

гемороїдальних венах, порушення системи згортання крові та погіршення трофіки,

явища ректальної токсичності були вищими.

У нашому дослідженні термін лікування у днях був вірогідно більшим при

застосуванні методики 3D–КПТ через перерви у курсі терапії в середньому на

19 днів (p<0,05). В той час як при використанні методики IMRT з

гіпофракціонуванням середня тривалість лікування була на 15 днів нижчою

порівняно із методикою IMRT з класичним режимом фракціонування та на 31 днів

нижчою порівняно з лікуванням із застосуванням 3D–КПТ (p<0,05).

Fox Chase Cancer центр повідомив, що медіана часу виникнення проявів

хронічної гастроінтестинальної токсичності складає 16 місяців. Наша медіана

спостереження склала 16,5 місяців, і наш середній період спостереження за

пацієнтами (навіть, коли не відчували ректальної токсичності) склав 24 місяці.

Також нами були проаналізовані такі критерії як загальна виживаність

(кумулятивна – скоригована), безрецидивна виживаність хворих та канцер–

специфічна смертність. В результаті проведеного аналізу виявлено, трирічна

загальна виживаність була вірогідно вищою при використанні методики IMRT з

РОД 2,0 Гр на 18,14 %, та з РОД 2,5 Гр на 19,85 % порівняно з таковою при

використанні методики 3D–КПТ. Канцер–специфічна смертність була нижчою на

139

14,99 % при використанні методики IMRT з РОД 2,0 Гр та на 18,72 % – при

використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр порівняно із застосуванням 3D–КПТ

(p<0,05). Трирічна безрецидивна виживаність при використанні методики IMRT з

класичним режимом фракціонування була вищою на 23,62 %, з

гіпофракціонуванням – вищою на 24,02 % порівняно з пацієнтами пролікованими із

застосуванням методики 3D–КПТ (p<0,05). На нашу думку основним фактором

негативної тенденції у загальної та безрецидивної виживаності в групі із

використанням методики 3D–КПТ була перерва у лікуванні. У даних літератури

можна зустріти данні про більш високі показники загальної виживаності [131].

Таким чином, слід відзначити достатньо високу ефективність лікування при

використанні двох методик опромінення у трьох групах хворих на РПЗ.

Тобто використання методики IMRT:

- дає можливість підведення необхідної дози опромінення при

максимальному щадінні оточуючих здорових тканин;

- вірогідно зменшує відсоток виникнення гострої та місцевої токсичності, що

значно покращує показники якості життя пацієнтів;

- дозволяє проводити лікування без вимушеної перерви;

- вірогідно зменшує відсоток канцер–специфічної смертності виживаність

пацієнтів.

І дійсно, при узагальненні даних можна зробити висновок, що гірша

конформність опромінення, збільшення дози на оточуючі здорові тканини,

недостатній контроль за гарантією доставки дози призводить до збільшення проявів

місцевої токсичності. Зокрема, явища гострої генітоуринарної ІІ ступеня

токсичності спостерігались вірогідно рідше при застосуванні IMRT з класичним

режимом фракціонування у 5 разів та в 3,5 рази при використанні методики IMRT з

гіпофракціонуванням порівняно із методикою 3D–КПТ (p<0,05). Явища гострої

гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня спостерігались у 4,8 рази менше при

застосуванні методики IMRT з класичним режимом фракціонування та в 4,7 рази із

використанням методики IMRT з гіпофракціонуванням порівняно із лікуванням за

140

методикою 3D–КПТ (p<0,05). При порівнянні проявів хронічної генітоуринарної

токсичності І ступеня у пацієнтів, пролікованих з використанням методики IMRT з

класичним режимом фракціонування визначається вірогідне зменшення проявів у

3,1 рази порівняно із пацієнтами пролікованими із застосуванням методики 3D–КПТ

(p<0,05). При порівнянні проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності

І ступеня у пацієнтів пролікованих з використанням методики IMRT з класичним

режимом фракціонування визначається вірогідне зменшення проявів у 2,8 рази

(p<0,05) та в 3,8 рази при застосуванні методики IMRT із гіпофракціонуванням

порівняно із пацієнтами пролікованими із застосуванням методики 3D–КПТ

(p<0,05).

Нами удосконалено використання оптимізованої методики IMRT з

гіпофракціонуванням із застосуванням методики інтегрованого бусту, що дало

можливість одночасного опромінення передміхурової залози та лімфатичних вузлів

малого таза. Ми розробили протокол планування лікування, за яким підводили

РОД 2,5 Гр до досягнення СОД 67,5 Гр на передміхурову залозу (що ізоефективно

76,0 Гр стандартного фракціонування) з одночасним опроміненням лімфатичних

вузлів малого таза РОД 1,75–1,89 Гр (залежно від стану ураження), що відповідало

за 27 фракцій – 46,0–50,0 Гр стандартного фракціонування. Це дало можливість

скоротити термін лікування до 5,5 тижнів (37 календарних днів).

141

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі на підставі наукових досліджень вирішено актуальне

завдання для радіоонкології та онкоурології: підвищено ефективність

променевого лікування пацієнтів хворих на рак передміхурової залози шляхом

впровадження методики IMRT з використанням різних режимів фракціонування

(класичного та гіпофракціонування).

1. Встановлено, що при застосуванні методики IMRT конформність

опромінення краща на 9,6 % та гомогенність дозового розподілу краща на 29,0 %,

порівняно із використанням 3D–КПТ. При використанні методики IMRT із

гіпофракціонуванням кращий дозовоий розподіл на 15,6 % порівняно із класичним

режимом фракціонування.

2. Визначено, що використання методики IMRT незалежно від режиму

фракціонування на 14,9 Гр вірогідно зменшувало променеве навантаження на

сечовий міхур та на 14,8 Гр – на пряму кишку порівняно із застосуванням методики

3D–КПТ.

3. Доведено, що середні зміщення поля опромінення при проведенні

комп’ютерної томографії конусним пучком склали 0,6±0,32 см, що дало

можливість розрахувати відступ безпеки від CTV до PTV щонайменше 1,1 см в усі

сторони без можливості реалізації IGRT та 0,8 см при проведенні СВСТ.

4. Встановлено, що виникнення проявів гострої генітоуринарної токсичності

ІІ ступеня вірогідно знижує в 5 разів при застосуванні методики IMRT з класичним

режимом та в 3,5 рази при використанні методики IMRT з гіпофракціонуванням

порівняно із методикою 3D–КПТ. Виникнення проявів хронічної генітоуринарної

токсичності І ступеня вірогідне зменшує в 4,1 рази при застосуванні методики IMRT

з класичним режимом фракціонування, порівняно з пацієнтами, пролікованими з

використанням 3D–КПТ.

5. Встановлено, що явища гострої гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня

вірогідно зменшувались у 4,8 рази при застосуванні методики IMRT з класичним

режимом фракціонування та в 4,7 рази із використанням методики IMRT з

гіпофракціонуванням порівняно при лікуванні за методикою 3D–КПТ. Виникнення

142

проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня вірогідно

знижувалось в 2,8 рази при використанні методики IMRT класичним режимом

фракціонування та в 3,8 рази із застосуванням гіпофракціонування порівняно із

пацієнтами з групи І.

6. Проведений аналіз виявив, що трирічна загальна виживаність була на

19,0 % вірогідно вищою, трирічна безрецидивна виживаність – на 23,62 % вірогідно

більша при використанні методики IMRT порівняно із методикою 3D–КПТ.

7. Доведено, що гіпофракціонування доцільно використовувати при невеликих

розмірах передміхурової залози (об’ємом менше ніж 80 см3) при відсутності

супутньої доброякісної гіперплазії (в ситуації, коли передміхурова залоза вдається в

просвіт сечового міхура менше ніж на 0,8 см)

143

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Променеве лікування пацієнтів, хворих на рак передміхурової залози,

доцільно проводити із застосуванням променевої терапії з модуляцією інтенсивності

дози для зменшення проявів явищ місцевої токсичності.

2. Розроблено протокол реалізації підготовки та проведення лікування із

застосуванням променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози з класичним

режимом фракціонування та гіпофракціонуванням.

3. Аналіз особливостей дозового розподілу виявив, що лікування із

застосуванням методики IMRT з гіпофракціонуванням доцільно проводити, коли

передміхурова залоза вдається в просвіт сечового міхура менше ніж на 0,8 см, а її

об’єм не перевищує 80,0 см3.

4. Для зниження частоти та ступеня проявів генітоуринарної токсичності

пацієнтам необхідно дотримуватись сталого наповнення сечового міхура протягом

всього курсу лікування. Рекомендований режим: за 30 хвилин до сеансу

опромінення випивати 300 мл рідини.

5. Лікування пацієнтів хворих на рак передміхурової залози із застосуванням

високотехнологічної дистанційної променевої терапії слід проводити під контролем

зображення. Це дає можливість оцінити положення передміхурової залози в режимі

реального часу та зробити зміщення поля опромінення з 1,2 см до 0,8 см.

6. Для підвищення показників безрецидивної виживаності курс опромінення

необхідно проводити без вимушених перерв у лікуванні.

144

Додаток А

КЛІНІЧНІ ВИПАДКИ

В якості ілюстрації наводимо кілька клінічних прикладів:

1-й випадок: Пацієнт Н., 65 років, одружений, має 1 доньку. В сімейному

анамнезі не було випадків захворювання на рак передміхурової залози. У 2009 році

став відмічати утруднення сечовипускання. Звернувся до уролога. Показник рівня

ПСА в сироватці крові 16,08 нг/мл. Проведена мультифокальна біопсія під

контролем трасректального ультразвукового дослідження. Гістологічне

дослідження: аденокарцинома простати, сума градація за Глісоном 6 (3+3). Через

супутню патологію (високий кардіоваскулярний ризик) проведення РПЕ було

неможливим. Пацієнт до 2012 року знаходився на гормональному лікуванні у

вигляді МАБ. Потім за власним бажанням відмінив лікування. У 2014 році показник

ПСА складав 18,89 нг/мл. За даними МРТ передміхурова залоза збільшена,

розмірами 46х42х40 мм, з нерівними контурами, вдається в просвіт сечового міхура

по задній стінці на 12 мм, структура її неоднорідна, інтенсивність МР-сигналу

неоднорідна. Сечовий міхур туго наповнений, звичайної форми, стінки рівні,

додаткових утворів не містить. Сім’яні міхурці симетричні, в межах вікової норми,

структура однорідна. Жирова клітковина параректальної області і сіднично-

прямокишкої ямки без особливостей. Додаткових утворень і збільшених

лімфовузлів в порожнині таза не визначається. Діагноз: МР-ознаки гіперплазії

передміхурової залози, з урахуванням клінічного діагнозу, С-r (рис.А.1). ПЕТ/КТ

дослідження: переконливих даних за віддалене метастазування не виявлено.

145

(а) (б) (в)

Рис.А.1. Приклад МРТ малого таза до проведення лікування пацієнта Н., 1950 р.н.

Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, стан після гормонотерапії, біохімічний

Rec. Кл. гр. ІІ.

(а) коронарний зріз; (б) аксіальний зріз; (в) сагітальний зріз

Враховуючи данні анамнезу, висновок ПГЗ, заключення клініко–лабораторних

та інструментальних методів дослідження, попереднє проведене лікування, нами був

встановлений діагноз:

Ds: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, Глісон 6, начальний рівень

ПСА 16,08 нг/мл (середній ризик), стан після гормонотерапії, біохімічний Rec.

Кл. гр. ІІ.

Нами прийнято рішення про доцільність проведення курсу дистанційної

променевої терапії за радикальною програмою.

Після проведення передпроменевої топометричної підготовки в плануючій

системі ми оконтурили запланований об’єм опромінення з використанням методики

fusion. Об’єм передміхурової залози склав 101,6 см3. Ми вирішили проводити

лікування з використанням 3D–КПТ з РОД по 2,0 Гр до СОД 76,0 Гр на

передміхурову залозу за 38 фракцій та до СОД 46,0 Гр на лімфатичні вузли малого

таза. Ізодоза 95,0 % покривала весь об’єм CTV, максимум був 102,3 % в PTV.

Середня доза на сечовий міхур склала 53,13 Гр, середня доза на пряму кишку склала

– 55,69 Гр. Заплановано 7 полів та арка для бусту на передміхурову залозу(рис. А.2).

146

(а) (б)

Рис.А.2. Приклад оконтурювання: (а) лімфатичних вузлів малого таза на

аксіальному зрізі; (б) приклад створення плану опромінення.

Гістограма «доза – об’єм» представлена на рис. А.3.

Рис. А.3. Гістограма «доза – об’єм» пацієнта Н., 1950 р.н. Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІ T2N0M0, стан після гормонотерапії, біохімічний Rec. Кл. гр. ІІ.

Лікування проводилось без перерви 7,5 тижнів. Перед лікуванням пацієнт

випивав 300 мл рідини за 30 хвилин до сеансу опромінення. Перед проведенням

кожного сеансу опромінення робили кіловольтні портальні знімки в прямій та

боковій проекціях (рис. А.4).

147

.

Рис. А.4. Приклад проведення кіловольтних портальних знімків в прямій та боковій

проекціях у пацієнта Н., 1950 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, стан

після гормонотерапії, біохімічний Rec. Кл. гр. ІІ.

Щоденно пацієнт дотримувався лікарських призначень: свічки

метилурацилові на ніч, пробіотики, уросептичний час, за потребою – фторхінолони.

Протягом лікування були скарги на нікутрію (4-5 разів сечовипускання за ніч), часте

болісне сечовипускання кожну годину маленькими порціями, та збільшення частоти

позивів до дефекація до 5 разів на добу – встановлена гостра генітоуринарна

токсичність ІІ ступеня, гостра гастроінтестинальна токсичність І ступеня.

Результати аналізів представлені у табл.А.1.

148

Таблиця А.1

Результати загально – клінічних досліджень протягом проведення курсу ДПТ

пацієнта Н., 1950 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, стан після

гормонотерапії, біохімічний Rec, на тлі променевої терапії. Кл. гр. ІІ.

Аналіз Результати

Загальний аналіз

крові

05.09.2014 - гемоглобін 108,0 г/л, лейкоцити 4,2x10E3,

еритроцити 4,21x10E6, ШОЕ 6,0 мм/год; 14.09.2014-

гемоглобін 109,0 г/л, лейкоцити 5,6x10E3, еритроцити

4,45x10E6, ШОЕ-16,0 мм/год; 08.10.2014-гемоглобін

114,0 г/л, лейкоцити 5,9x10E3, еритроцити 4,22x10E6,

ШОЕ-15,0 мм/год

Загальний аналіз

сечі

05.09.2014 – колір – жовтий, прозорість – прозора,

лейкоцити/полі зору – 10-12, клітини плоского

епітелію/полі зору – помірна кількість, слиз +++, солі –

помірна невелика кількість оксалатів;13.09.2014 – колір –

жовтий, прозорість – прозора, лейкоцити/полі зору – 3-6,

клітини плоского епітелію/полі зору -1; 24.09.2014 –

колір – жовтий, прозорість – прозора, лейкоцити/полі

зору – 1-2, клітини плоского епітелію/полі зору – 1;

13.09.2014 – колір – жовтий, прозорість – прозора,

лейкоцити/полі зору – 2-3, клітини плоского

епітелію/полі зору – в невеликій кількості

Після проведеного лікування: пацієнт скаржиться на виникнення епізодів

циститу після порушення режиму (переохолодження, респіраторна інфекція), за

даними аналізів – періодична мікрогематурія. Нами встановлено хронічна

генітоуринарна токсичність І ступеня. Результати аналізів представлені у табл.А.2.

149

Таблиця А.2

Результати загально–клінічних досліджень після проведення курсу ДПТ пацієнта Н.,

1950 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, стан після гормонотерапії,

біохімічний Rec,стан після курсу ДПТ за радикальною програмою. Кл. гр. ІІ.

Аналіз Результати

Загальний аналіз

крові

14.01.2015 – гемоглобін 111,0 г/л, лейкоцити 4,8x10E3,

еритроцити 4,0x10E6, ШОЕ 15,0 мм/год; 12.01.2016 –

гемоглобін 95,0 г/л, лейкоцити 4,4x10E3, еритроцити

3,8x10E6, ШОЕ 10,0 мм/год; 12.03.2016-гемоглобін

97,0 г/л, лейкоцити 4,2x10E3, еритроцити 3,9x10E6,

ШОЕ-17,0 мм/год

Загальний аналіз

сечі

14.01.2015 – колір – жовтий, прозорість – прозора,

лейкоцити/полі зору – поодинокі; 12.01.2016 – колір –

кров’яністий, прозорість – мутна, лейкоцити/полі зору –

8-12, еритроцити – густо покривають все полі зору,

12.03.2016 – колір – жовтий, прозорість – прозора, білок

– 0,04 г/л, лейкоцити/полі зору – 0-1, еритроцити/полі

зору – 5-7, клітини плоского епітелію/полі зору-

поодинокі

Рівень ПСА 14.01.2015 – 2,58 нг/мл, 25.05.2015-1,12 нг/мл,

12.09.2015-0,26 нг/мл, 12.01.2016 – 0,03 нг/мл, 12.03.2016

- 0,003 нг/мл

Остеосцинтиграфія, УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору –

без особливостей, КТ грудної порожнини та черевної порожнини – без суттєвої

патології.

МРТ через 6 місяців після лікування – кістки звичайної конфігурації, без

вогнищевих змін. Сечовий міхур частково наповнений, вміст однорідний, стінки

150

дещо стовщені до 0,6 см, внутрішній контур хвилястий. Простата має розмір

3,8х4,7х4,0 см, зональність не порушена, структура центральної зони гетерогенна, в

периферичній зоні ділянки фіброзу, об’ємних змін вірогідно не визначається, після

введення контрасту простежуються ділянки зниженої кумуляції що відповідають

зонам фіброзу. Доступні візуалізації відділи кишківника, пряма кишка без

достовірних змін стінки. В ішио-ректальній ямці без патології. Збільшених

лімфатичних вузлів малого таза не виявлено. Заключення: Са простати; стан після

комбінованого лікування. На момент обстеження достовірних даних за

неопластичну тканину в простаті не виявлено. Помірно виражений постпроменевий

фіброз. З боку стінок міхура – суттєвих морфологічних змін не виявлено, дещо

стовщені 0,5-0,6 см (рис. А.5).

а) б) в)

Рис. А.5. Приклад МРТ малого таза через 6 місяців після проведеного лікування

пацієнта Н., 1950 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ T2N0M0, стан після

гормонотерапії, біохімічний Rec,стан після курсу ДПТ за радикальною програмою.

Кл. гр. ІІ.

(а) коронарний зріз; (б) сагітальний зріз; (в) аксіальний зріз

2-й випадок: Пацієнт М., 60 років, одружений, має 2 дітей. В сімейному

анамнезі не було випадків захворювання на рак передміхурової залози. Звернувся до

уролога зі скаргами на утруднене сечовипускання. За даними пальцевого

ректального дослідження передміхурова залоза значно збільшена, горбиста,

визначаються вузли в паренхімі простати. Призначена терапія блокаторами α2-

151

редуктази. Показник рівня ПСА в сироватці крові 15,04 нг/мл. Проведена

мультифокальна біопсія під контролем трасректального ультразвукового

дослідження. Гістологічне дослідження: G2 аденокарцинома простати, сума градації

за Глісоном 7 (3+4). Протягом шістьох місяців пацієнт перебував на максимальній

андрогенній блокаді. Дані обстеження МРТ: передміхурова залоза розташована

центрально, збільшена, передньо-задній розмір – 5,0 см, латеральний – 6,1 см,

краніо-каудальний – 6,3 см, зональна архітектоника розмита, вдається в просвіт

сечового міхура до 1,1 см. Структура залози неоднорідна, з наявністю

аденоматозних вузлів в центральній зоні та парауретрально; в периферичній зоні

зліва по заднє-боковій поверхні визначається гіпоінтенсивне на Т2 вогнище, зі

зниженим коефіцієнтом дифузії, розмірами 18х10 мм, аналогічне гіпоінтенсивне

вогнище на Т2 в периферичній зоні справа, з незначно зниженим коефіцієнтом

дифузії, розмірами 22х9 мм. Переконливих даних за поширення процесу за межі

капсули нема. Сім’яні міхурці розташовані звичайно, їх порожнина розширена,

вміст неоднорідний, що може свідчити про накопичення слизу. Вільної рідини в

порожнині таза нема. Лімфатичні вузли не збільшені. Діагноз: МР-картина більше

відповідає Са простати на тлі гіперплазії передміхурової залози (рис. А.6).

Остеосцинтиграфія: даних за метастатичне ураження кісток не виявлено. КТ грудної

порожнини, КТ черевної порожнини: ознак mts не виявлено.

(а) (б)

Рис. А.6. Приклад МРТ малого таза до проведення лікування пацієнта М., 1955 р.н.

Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, на тлі гормонотерапії. Кл. гр. ІІ.

(а) коронарний зріз; (б) аксіальний зріз

152

Враховуючи данні анамнезу, висновок ПГЗ, заключення клініко–лабораторних

та інструментальних методів дослідження, попереднє проведене лікування, нами був

встановлений діагноз:

Ds: Cr glandulae prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, Глісон 7, начальний рівень ПСА

15,04 нг/мл (середній ризик), на тлі гормонотерапії. Кл. гр. ІІ.

Нами прийнято рішення про доцільність проведення курсу дистанційної

променевої терапії за радикальною програмою.

Після проведення передпроменевої топометричної підготовки в плануючій

системі ми оконтурили запланований об’єм опромінення (рис. А.7.) з використанням

методики fusion. Об’єм передміхурової залози склав 119,14 см3.

(а) (б)

Рис.А.7. Приклад оконтурювання: (а) передміхурової залози (сім’яних міхурців);

(б) лімфатичних вузлів малого таза.

Ми вирішили проводити лікування з використанням методики IMRT з

класичним режимом фракціонування: РОД по 2,0 Гр до СОД 76,0 Гр на

передміхурову залозу та СОД 46,0 Гр на лімфатичні вузли малого таза.

Ізодоза 95,0 % покривала весь об’єм CTV, максимум був 109,92 % в PTV. Середня

доза на сечовий міхур склала 42,44 Гр, середня доза на пряму кишку склала –

44,33 Гр. Заплановано 18 полів на першому етапі та 5 полів при опромінення

передміхурової залози бустом (рис.А.8).

153

Рис.А.8. Приклад планування із використанням методики IMRT з класичним

режимом фракціонування пацієнта М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ

cT2cN0M0G2, на тлі гормонотерапії. Кл. гр. ІІ.

Гістограма «доза – об’єм» представлена на рис. А.9.

Рис. А.9. Гістограма «доза – об’єм» пацієнта М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, на тлі гормонотерпаії. Кл. гр. ІІ.

Лікування проводилось без перерви 7,5 тижнів. Перед лікуванням пацієнт

випивав 300 мл рідини за 30 хвилин до сеансу опромінення. Перед проведенням

154

кожного сеансу опромінення проводили комп’ютерну томографію конусним пучком

(рис. А.10).

Рис. А.10. Приклад проведення CBCT у пацієнта М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, на тлі гормонотерапії, променевої терапії Кл. гр. ІІ.

Щоденно пацієнт дотримувався лікарських призначень: на ніч свічки

метилурацилові на ніч, пробіотики, уросептичний час. Протягом лікування були

скарги на нікутрію (2-3 разів сечовипускання за ніч) – встановлена гостра

генітоуринарна токсичність І ступеня. Результати аналізів представлені у табл. А.3.

Таблиця А.3

Результати загально – клінічних досліджень протягом проведення курсу ДПТ

пацієнта М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, на тлі

гормонотерапії., променевої терапії. Кл. гр. ІІ.

Аналіз Результати

1 2

Загальний аналіз

крові

01.04.2014 – гемоглобін 136,0 г/л, лейкоцити 3,71x10E3,

еритроцити 4,32x10E6, ШОЕ 10,0 мм/год; 07.04.2014 –

гемоглобін 135,0 г/л, лейкоцити 5,58x10E3, еритроцити

4,55x10E6, ШОЕ – 15,0 мм/год; 17.04.2014 – гемоглобін

127,0 г/л, лейкоцити 4,4x10E3, еритроцити 4,78x10E6,

155

Таблиця А.3 (продовження)

1 2

ШОЕ – 27,0 мм/год; 29.04.2014 – гемоглобін 133,0 г/л,

лейкоцити 4,48x10E3, еритроцити 4,34x10E6, ШОЕ –

7,0 мм/год; 13.05.2014 – гемоглобін 129,0 г/л, лейкоцити

4,67x10E3, еритроцити 4,16x10E6, ШОЕ – 10,0 мм/год;

Загальний аналіз

сечі

01.04.2014 – колір – солом’яно – жовтий, прозорість –

прозора, лейкоцити/полі зору – не виявлені, клітини

плоского епітелію/полі зору – 1, клітини перехідного

епітелію/полі зору – поодинокі, слиз – незначна

кількість; 14.04.2014 – колір – жовтий, прозорість –

прозора, лейкоцити/полі зору – не виявлені,

еритроцити/полі зору –поодинокі незмінені, клітини

плоского епітелію/полі зору – 1, бактерії – незначна

кількість, солі – оксалати в помірній кількості; 28.04.2014

– колір – солом’яно – жовтий, прозорість – прозора,

лейкоцити/полі зору – 0-1, еритроцити/полі зору –

поодинокі незмінені, клітини плоского епітелію/полі зору

– 1, слиз – незначна кількість; 13.05.2014 – колір –

солом’яно – жовтий, прозорість – прозора,

лейкоцити/полі зору – 2-4, еритроцити/полі зору – 0-1

незмінені, клітини плоского епітелію/полі зору – 1, слиз –

незначна кількість.

Після проведеного лікування пацієнт високо оцінює якість свого життя. Не

відзначає явищ хронічної місцевої токсичності. Також не визначає явищ хронічної

місцевої токсичності. Результати аналізів після проведення променевої терапії у

156

пацієнта М. після комплексного лікування (гормонотерапії, променевої терапії)

представлені у табл. А.4.

Таблиця А.4

Результати загально – клінічних досліджень після проведення курсу ДПТ пацієнта

М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, стан після

комплексного лікування (гормонотерапії, променевої терапії). Кл. гр. ІІ.

Аналіз Результати

Загальний аналіз

крові

15.07.2014 – гемоглобін 139,0 г/л, лейкоцити 4,16x10E3,

еритроцити 4,63x10E6, ШОЕ 9,0 мм/год; 10.10.2015 –

гемоглобін 121.0 г/л, лейкоцити 4,21x10E3, еритроцити

5,03x10E6, ШОЕ – 4,0 мм/год 03.02.2016 – гемоглобін

148,0 г/л, лейкоцити 5,61x10E3, еритроцити 4,78x10E6,

ШОЕ – 3,0 мм/год

Загальний аналіз

сечі

15.07.2014 – колір – солом’яно-жовтий, прозорість –

слабо-мутна, лейкоцити/полі зору – 1-3, слизь значна

кількість, бактерії незначна кількість, солі оксалати в

значній кількості; 10.10.2016 – колір – жовтий,

прозорість – прозора, лейкоцити/полі зору – 2-3;

03.02.2016 – колір – солом’яно-жовтий, прозорість –

прозора, лейкоцити/полі зору – не виявлені,

еритроцити/полі зору – 0-1, бактерії – незначна кількість

оксалатів

Рівень ПСА 29.06.2014 – 0,040 нг/мл, 10.10.2015 – 0,44 нг/мл,

03.02.2016 – 0,422 нг/мл

Остеосцинтиграфія, КТ черевної порожнини, УЗД черевної порожнини та

заочеревинного простору – без особливостей.

МРТ через 6 місяців після лікування: передміхурова залоза розміщена

центрально, звичайної форми, збільшена, розмірами: передньо-задній – 41,0 мм,

157

латеральний – 50,0 мм, краніо-каудальний – 48,0 мм, контури рівні, чіткі, залоза

виступає в просвіт сечового міхура до 6,0 мм. Структура залози неоднорідна, з

наявністю дрібних вузлів в центральній зоні та парауретрально. Виявлене раніше

вогнище в периферичній зоні зліва по заднє-боковій поверхні наразі практично не

відмічається: має слабогіпоінтенсивний сигнал на Т2, без ознак зниження

коефіцієнта дифузії, розмірами в 10х8 мм, аналогічне вогнище в периферичній зоні

справа, розмірами 11х7 мм; капсула залози чітка. Після в/в введення контрасту

визначається рівномірне однорідне накопичення контрасту всією залозою. Сечовий

міхур звичайної форми, достатньо наповнений, вміст однорідний, стінки не

потовщені. Сім’яні міхурці симетричні, в межах вікової норми, структура однорідна.

Жирова клітковина параректальної області і сіднично-прямокишкової ямки без

особливостей. Додаткових утворень та збільшених лімфовузлів в порожнині тазу не

визначається. Пахові лімфовузли не збільшені. Структура кісток тазу однорідна,

без деструктивних змін. Діагноз: МР-картина позитивної динаміки: виявлені раніше

патологічні вогнища простати наразі без ознак активності, зменшились в розмірах.

Гіперплазія передміхурової залози.

МРТ через 1 рік після лікування: передміхурова залоза розміщена центрально,

звичайної форми, збільшена, розмірами: передньо-задній – 42,0 мм, латеральний –

51,0 мм, краніо-каудальний – 57,0 мм, контури нерівні, чіткі, залоза виступає в

просвіт сечового міхура до 8,0 мм. Структура залози неоднорідна, з наявністю

аденоматозних вузлів в центральній зоні та парауретрально. Виявлене, раніше в

2014 р., вогнище в периферичній зоні зліва по заднє-боковій поверхні наразі

практично не відмічається: має ізоінтенсивний сигнал на Т2, без ознак зниження

коефіцієнта дифузії, розмірами в 4,5х5 мм, капсула залози чітка, без ознак

проростання. Після в/в введення контрасту визначається рівномірне однорідне

накопичення контрасту всією залозою. Сечовий міхур звичайної форми, достатньо

наповнений, вміст однорідний, стінки не потовщені. Сім’яні міхурці асиметричні, за

рахунок більш виражених зліва, в межах вікової норми, справа структура однорідна,

зліва визначається розширення окремих міхурців до 6-7мм. Визначається незначна

рідинна інфільтрація жирової клітковини параректальної області і сіднично-

158

прямокишкової ямки – стан після променевої терапії, інфільтрація зменшилась в

порівнянні з МРТ від 15.07.2014 р. Додаткових утворень та збільшених лімфовузлів

в порожнині тазу не визначається; визначається, як і при попередніх обстеженнях,

одиничний не збільшений задній клубовий лімфовузол зліва, розмірами 6х4 мм.

Пахові лімфовузли не збільшені. Структура кісток тазу однорідна, без

деструктивних змін. Визначається периневральна кіста на рівні S2 зліва 1,5х1,3 см.

Діагноз: Стан після променевої терапії з приводу Са простати, МР-ознаки

позитивної динаміки: виявлене раніше патологічне вогнище в простаті наразі без

ознак активності, зменшилось в розмірах. Гіперплазія передміхурової залози. МР-

ознак вогнищевого ураження кісток тазу та лімфаденопатії тазових лімфовузлів не

виявлено. Післяпроменеві зміни (рис.А.11).

(а) (б) (в)

Рис. А.11. Приклад МРТ малого таза через 12 місяців після проведеного лікування

пацієнта М., 1955 р.н. Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІ cT2cN0M0G2, стан після

комплексного лікування (гормонотерапії та курсу ДПТ). Кл. гр. ІІ.

(а) сагітальний зріз; (б) коронарний зріз; (в) аксіальний зріз

3-й випадок: Пацієнт Х., 67 років, одружений, має 2 дітей. В сімейному

анамнезі не було випадків захворювання на рак передміхурової залози. Звернувся до

уролога зі скаргами на часте сечовипускання в нічний час та періодичний біль під

час сечовипускання. За даними пальцевого ректального дослідження передміхурова

залоза не збільшена, горбиста, визначаються вузли в паренхімі простати. Показник

рівня ПСА в сироватці крові 79,76 нг/мл. Проведена мультифокальна біопсія під

159

контролем трасректального ультразвукового дослідження. Гістологічне

дослідження: G3 аденокарцинома простати, сума градація за Глісоном 8 (4+4).

Протягом двох місяців пацієнт перебував на максимальній андрогенній блокаді.

Далі за бажанням пацієнта проведена білательна орхідектомія. Дані обстеження

МРТ: передміхурова залоза розміщена центрально, деформована, розмірами:

передньо-задній – 36,9 мм, латеральний – 35,7 мм, краніо-каудальний – 37,8 мм,

контури нерівні, чіткі, залоза незначно виступає в просвіт сечового міхура.

Структура залози дифузно неоднорідна, зональна диференціація відсутня, в правій

частці визначається вогнище зміненого МР-сигналу, з обмеженням дифузії, без

чітких контурів, умовним розмірами 8х7 мм, в лівій частці визначається вогнище

зміненого МР-сигналу, з обмеженням дифузії, без чітких контурів, умовним

розмірами 6х5 мм, капсула залози чітка, без ознак проростання. Після в/в введення

контрасту визначається нерівномірне накопичення контрастом тканиною залози,

переважно в правій частці. Сечовий міхур звичайної форми, достатньо наповнений,

звичайних розмірів, вміст однорідний, стінки не потовщені. Сім’яні міхурці

симетричні, зменшені, в межах вікової норми, структура однорідна. Жирова

клітковина параректальної області і сіднично-прямокишкової ямки без

особливостей. Додаткових утворень та збільшених лімфовузлів в порожнині тазу не

визначається. Пахові лімфовузли не збільшені (рис. А.12). Остеосцинтиграфія:

даних за метастатичне ураження кісток не виявлено. УЗД черевної порожнини з

допплерографічним дослідженням печінки, заочеревинного простору: все в межах

вікової норми. КТ грудної порожнини: ознак mts не виявлено.

160

(а) (б)

Рис. А.12. МРТ до проведення лікування пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після білатеральної орхідектомії. Кл. гр.ІІ.

(а) в коронарному зрізі, (б) в аксіальному

Враховуючи данні анамнезу, висновок ПГЗ, заключення клініко –

лабораторних та інструментальних методів дослідження, попереднє проведене

лікування, нами був встановлений діагноз:

Ds: Cr glandulae prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, Глісон 8, начальний рівень ПСА

79,76 нг/мл (високий ризик), стан після білатеральної орхідектомії. Кл. гр. ІІ.

Нами прийнято рішення про доцільність проведення курсу дистанційної

променевої терапії за радикальною програмою.

Після проведення передпроменевої топометричної підготовки в плануючій

системі ми оконтурили запланований об’єм опромінення (рис. А.13) з

використанням методики fusion. Об’єм передміхурової залози склав 70,94 см3.

(а) ( б)

Рис. А.13. Приклад оконтурювання: (а) лімфатичних вузлів малого таза на

коронарному зрізі; (б) передміхурової залози (сім’яних міхурців) на аксіальному

зрізі.

161

Ми вирішили проводити лікування з використання методики IMRT з

гіпофракціонуванням: РОД 2,5 Гр до СОД 67,5 Гр на передміхурову залозу за

27 фракцій (еквівалентно 76,0 Гр стандартного фракціонування) та РОД 1,89 Гр до

СОД 49,95 Гр на лімфатичні вузли малого таза. Ізодоза 95,0 % покривала весь об’єм

CTV, максимум був 103,0 % в PTV. Середня доза на сечовий міхур склала 45,17 Гр,

середня доза на пряму кишку склала – 45,71 Гр. Заплановано 14 полів опромінення

(рис. А.14).

Рис. А.14. Приклад складання плану опромінення пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз:

Cr glandulae prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після білатеральної орхідектомії. Кл.

гр.ІІ.

Гістограма «доза – об’єм» представлена на рис. А.15.

Рис. А.15. Гістограма «доза – об’єм» пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після білатеральної орхідектомії. Кл. гр. ІІ.

162

Лікування проводилось без перерви 5,5 тижнів. Перед лікуванням пацієнт

випивав 300 мл рідини за 30 хвилин до сеансу опромінення. Перед проведенням

кожного сеансу опромінення проводили комп’ютерну томографію конусним пучком

(рис. А.16).

Рис.А.16. Приклад проведення CBCT у пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз: Cr glandulae

prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після білатеральної орхідектомії, на тлі

променевої терапії. Кл. гр.ІІ.

Щоденно пацієнт дотримувався лікарських призначень: свічки

метилурацилові на ніч, пробіотики, уросептичний час. Протягом лікування були

скарги на нікутрію (2-3 разів сечовипускання за ніч) – встановлена гостра

генітоуринарна токсичність І ступеня. Результати аналізів представлені у табл.А.5.

Таблиця А.5

Результати загально – клінічних досліджень протягом проведення курсу ДПТ

пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після

білатеральної орхідектомії. Кл. гр.ІІ.

Аналіз Результати

1 2

Загальний аналіз

крові

19.03.2014 – гемоглобін 120,0 г/л, лейкоцити 4,1x10E3,

еритроцити 3,98x10E6, ШОЕ 10,0 мм/год; 31.03.2014 –

гемоглобін 121,0 г/л, лейкоцити 5,5x10E3, еритроцити

4,14x10E6, ШОЕ – 4.0 мм/год

163

Таблиця А.5 (продовження)

1 2

Загальний аналіз

сечі

19.03.2014 – колір – жовтий, прозорість – прозора, pH –

4,5, лейкоцити/полі зору – 1-2, клітини плоского

епітелію/полі зору – 1, солі – невелика кількість

оксалатів; 31.03.2014 – колір – жовтий, прозорість –

прозора, pH – 4,9, білок – 0,033 г/л, лейкоцити/полі зору –

1-3, клітини плоского епітелію/полі зору – 1

Після проведеного лікування: пацієнт високо оцінює якість свого життя. Не

відзначає явищ хронічної місцевої токсичності. Результати аналізів представлені у

табл. А.6.

Таблиця А.6

Результати загально – клінічних досліджень після проведення курсу ДПТ пацієнта

Х., 1948 р.н., Діагноз: Cr glandulae prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після

комплексного лікування (МАБ, білатеральної орхідектомії, курсу ДПТ за

радикальною програмою). Кл. гр.ІІ.

Аналіз Результати

1 2

Загальний аналіз

крові

14.06.2014 – гемоглобін 120,0 г/л, лейкоцити 5,5x10E3,

еритроцити 4,0x10E6, ШОЕ 13,0 мм/год; 31.03.2015 –

гемоглобін 121.0 г/л, лейкоцити 5,5x10E3, еритроцити

4,14x10E6, ШОЕ-4,0 мм/год 03.02.2016 – гемоглобін

123.0 г/л, лейкоцити 5,0x10E3, еритроцити 4,23x10E6,

ШОЕ – 5,0 мм/год

Загальний аналіз

сечі

14.06.2014 – колір – жовтий, прозорість – мутна, pH – 4,8,

білок – 0,033 г/л лейкоцити/полі зору – 1-3, клітини

плоского епітелію/полі зору – 1, гіалінові циліндри/полі

зору – 3-4, солі – оксалати у великій кількості; 31.03.2015

164

Таблиця А.6 (продовження)

1 2

– колір – жовтий, прозорість – прозора, pH – 5,6,

лейкоцити/полі зору – 1-2, солі – невелика кількість

оксалатів, 03.02.2016 – колір – жовтий, прозорість –

прозора, pH – 4,9, лейкоцити/полі зору – 1-2,

еритроцити/полі зору – 2, клітини плоского епітелію/полі

зору – 1, гіалінові циліндри/полі зору – 2, солі – невелика

кількість оксалатів

Рівень ПСА 15.06.2014 – 0,580 нг/мл, 30.09.2015 – 0,315 нг/мл,

04.02.2016 – 0,216 нг/мл

Остеосцинтиграфія, УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору –

без особливостей.

МРТ через 6 місяців після лікування – передміхурова залоза розмірами:

33х30х29 мм, контури нерівні, чіткі. Структура залози дифузно неоднорідна, з

ділянками пониженої інтенсивності сигналу (вірогідно фіброзні зміни). Вогнищ

обмеження дифузії в проекції залози не спостерігається. Заключення: позитивна

динаміка (рис.А.17).

а) б)

Рис.А.17. Дані МРТ після проведення лікування пацієнта Х., 1948 р.н., Діагноз:

Cr glandulae prostatae St ІІB cT2cN0M0G3, стан після комплексного лікування (МАБ,

білатеральної орхідектомії, курсу ДПТ за радикальною програмою). Кл. гр.ІІ.

а) коронарний зріз, б) аксіальний зріз

165

Додаток Б

Таблиця Б.1

Модифікована анкета IPSS (міжнародна система сумарної оцінки захворювань

передміхурової залози)

Скарга Не було

1 сечо-

випусканн

я на добу

Менш ніж у

половині

сечови-

пускань

Приблизно у

половині

сечови-

пускань

Більш ніж

у половині

сечови-

пускань

Майже

завжди

1 2 3 4 5 6 7

Протягом

останнього

тижня як

часто у Вас

було відчуття

неповного

спорожнення

сечового

міхура після

сечовипусканн

я?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

Протягом

останнього

тижня як

часто у Вас

виникала

потреба

мочитися

раніше ніж

через 2 години

після

останнього

сечовипусканн

я?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

Протягом

останнього

тижня як

часто у Вас

сечовипусканн

я було

переривчасти

м?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

Протягом

останнього

тижня як

часто Вам

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

166

Таблиця Б.1. (продовження) 1 2 3 4 5 6 7

було важно

тимчасово

утримуватися

від

сечовипусканн

я при

виникненні

позиву?

Протягом

останнього

тижня як

часто Ви

відчували

слабкий напір

струї сечі?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

Протягом

останнього

тижня як

часто Вам

приходилось

докладати

зусилля та

тужитися, щоб

почати

сечовипусканн

я?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

Протягом

останнього

тижня скільки

разів в

середньому

Вам

приходилось

вставати у

ночі, щоб

помочитися

(починаючи з

часу, коли Ви

лягали спати

та закінчуючи

часом, коли

Ви

прокидалися

зранку)?

0

(жодного

разу)

1 (1 раз) 2 (2 рази) 3 (3 рази) 4 (4 рази)

5 (5 разів

та

більше)

167

Додаток В

Таблиця В.1

Анкета FACT – P (функціональна оцінка результатів лікування РПЗ)

Симптоми, Фізичне самопочуття Нема Трохи Іноді Часто Дуже

1 2 3 4 5 6

Я втрачаю вагу 0 1 2 3 4

У мене хороший апетит 0 1 2 3 4

У мене є болі, які мене турбують 0 1 2 3 4

У мене є болі в певних частинах тіла 0 1 2 3 4

Мій біль не дає мені робити, що я хочу 0 1 2 3 4

Я задоволений моїм нинішнім станом 0 1 2 3 4

Збереження потенції 0 1 2 3 4

Я маю неприємні відчуття в кишківнику 0 1 2 3 4

Я відчуваю затруднене сечовипускання 0 1 2 3 4

У мене сечовипускання частіше, ніж зазвичай 0 1 2 3 4

Проблеми з сечовипусканням обмежують мою

діяльність 0 1 2 3 4

Соціальне, сімейне життя

Я не хочу спілкуватися с друзями 0 1 2 3 4

Я отримую емоційну підтримку від своєї родини 0 1 2 3 4

Я отримую підтримку від друзів 0 1 2 3 4

Моя сім'я прийняла мою хворобу 0 1 2 3 4

Я обговорюю з родиною мою хворобу 0 1 2 3 4

Я не хочу спілкуватися с партнерами 0 1 2 3 4

Я задоволений моїм сексуальним життям 0 1 2 3 4

168

Таблиця В.1 (продовження)

1 2 3 4 5 6

Емоційне самопочуття

Я відчуваю сум 0 1 2 3 4

Я задоволений тим, як я борюся з моєю

хворобою 0 1 2 3 4

Я втрачаю надію в боротьбі з моєю хворобою 0 1 2 3 4

Я задоволений тим, як я борюся з моєї

хворобою 0 1 2 3 4

Я думаю про смерть 0 1 2 3 4

Я боюся, що мій стан погіршиться 0 1 2 3 4

Виконання функцій та обов’язків

Я можу працювати (в тому числі робота по

дому) 0 1 2 3 4

Моя робота (в тому числі робота по дому)

виконується в повному обсязі 0 1 2 3 4

Я можу насолоджуватися життям 0 1 2 3 4

Я сприйняв мою хворобу 0 1 2 3 4

Я добре сплю 0 1 2 3 4

Я насолоджуюся тим, що я зазвичай роблю 0 1 2 3 4

Я думаю про смерть 0 1 2 3 4

Я задоволений якістю мого життя на даний час 0 1 2 3 4

169

Список використаної літератури

1. Алексеев Б.Я. Комбинированное лечение рака предстательной железы:

клинические наблюдения / Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко. // Онкоурологія. – №4. –

2012. – С. 77–82.

2. Альбицкий И.А. Современные методики лучевой терапии рака

предстательной железы / И.А. Альбицкий. // Вестник Российского научного центра

рентгенорадиологии Минздрава России. − 2012. −Т. 4, № 12. − С. 8.

3. Альбицький И.А. Современные методики лучевой терапии рака

предстательной железы / И.А. Альбицький. // Вестник Российского научного центра

рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской

помощи. – 2012. – Т.4, №12. – C. 12–16.

4. Аляев Ю.Г. Болезни предстательной железы / Ю.Г. Аляев. –

М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 268 с.

5. Амирагова М.И. Пределы модифицируемости лучевого поражения. //

[М.И. Амирагова, П.Г.Жеребченко, В.Е. Комар и др.]. – М.: Атомиздат. – 1978. –

216с.

6. Антонова О.В. Рак предстательной железы / перевод О.В. Антоновой. –

Европейская Ассоциация Урологов. – 2014. – 168 с.

7. Асланиди И.П. ПЭТ/КТ с 11С-холином в диагностике рецидива рака

предстательной железы у пациентов с биохимическим прогрессированием /

[И.П. Асланиди, Д.М. Пурсанова, О.В. Мухортов та ін.]. // Онкоурология – 2015. –

Т. 11, № 3. – С.79–86.

8. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения // М.С. Бардычев,

А.Ф. Цыб. – М.: Медицина, 1985. – 239 с.

9. Борис Ю.Г. Сучасні погляди на методи лікування раку передміхурової

залози / Ю.Г. Борис, М.Ю. Юсюк. // Ліки України. – 2005. – № 11. – С.122–128.

170

10. Велиев Е.И. Новое в гормонотерапии рака предстательной железы /

Е.И. Велиев, Е.А. Соколов , Е.В. Ивкин. // Практическая онкология. – Т. 13, №3. –

2012. – С. 152–155.

11. Рання діагностика раку передміхурової залози: математична модель

калькулятора ризику / [C.О. Возіанов, В.М. Григоренко, Р.О. Данилець та ін.]. //

Здоровье мужчины. – 2013. – №2. – С. 135–143.

12. Воробьев А.В. Онкоурология: что нового? / А.В. Воробьев, А.К. Носов,

Н.А. Воробьев. // Практическая онкология. – 2011. – № 1. – С. 49–56.

13. Григоренко В.М. Рак передміхурової залози: поширеність патології в

Україні / В.М. Григоренко, Н.В. Бровко, Р.О. Данілець, А.В. Бардін. – Урологія. –

2014. – Т.18, №2. – С. 24 –29.

14. Григоренко В.М. Дистанційна променева терапія в лікуванні хворих на

рак передміхурової залози / [В.М. Григоренко, В.П. Івчук, О.В. Щербіна та ін.]. //

Український радіологічний журнал. – 2011. – Т.19, №2. – С.167–169.

15. Бикалутамид в гормональной терапии рака предстательной железы /

Дайджест: международный опыт // Онкологія. – 2012. – Т.14, №2. – С. 150–156.

16. Дарьялова С.Л. Методика и результаты лучевой терапии рака

предстательной железы / С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, Б.Я. Алексеев и др. //

Российский онкологический журнал. − 2006. − № 6. − С. 9−13.

17. Дарьялова С.Л. Отдаленные результаты лучевой терапии

локализованного и местно – распространенного рака предстательной железы /

С.Л. Дзрьялова, Б.Я. Алексеев, Ю.А. Гришина. // Российский онкологический

журнал. − 2008. − № 2. − С. 22−28.

18. Демешко П.Д. Отдаленные результаты дистанционной лучевой терапии

у пациентов с впервые выявленным раком предстательной железы с различным

риском прогрессирования / П.Д. Демешко, С.А. Красный. // Вестник урологии. –

2015. – №3. – С.42–53.

19. Зеленова О.В. Обзор экономических затрат на различнык методы

лечения больных лечения больных раком предстательной железы и качества жизни

на основе зарубежного опыта / [О.В. Зеленова, И.Г. Русаков, Л.В. Болотина и др.]. //

171

Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. − 2010. – Т. 3, № 4.− С.

35−40.

20. Івчук В.П. Досвід променевого лікування раку передміхурової залози І –

ІІІ стадій на лінійному прискорювачі / [В.П. Івчук, Т.М. Говоруха, Л.М. Синюшкіна

та ін.]. // Український радіологічний журнал. – 2013. – Т.21, №2. – С. 162 – 164.

21. Казымов А.Т. Оценка степени местной распространенности рака

предстательной железы по данным магнитно-резонансной томографии и

клинических прогностических факторов / [А.Т. Казимов, И.Г. Исаев, А.М. Али-заде

и др.]. // Онкоурология. – 2015. – Т.11, №2. – С. 55–60.

22. Канаев С.В. Брахитерапия рака предстательной железы: сравнительная

характеристика методик / С.В. Канаев. // Онкоурология. – 2015. – Т.11, №2. – С. 69–

76.

23. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком

предстательной железы [Електронний ресурс] / [А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев,

В.Б. Матвев та ін.] // Общероссийский союз общественных объединений ассоциация

онкологов России. – 2013. – Режим доступу до ресурсу:

http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2013/prostate/.

24. Каприн А.Д. Качество жизни больных местнораспространенным раком

рака предстательной железы как критерий эффективности проводимого лечения /

А.Д. Каприн, А.А. Костин, А.Д. Цыбульский. //Вопросы онкологии. − 2009. – Т. 55,

№3. − С. 285 – 290.

25. Каприн А.Д. Причины развития лучевых циститов у больных,

перенесших лучевую терапію по поводу злокачественных новообразований малого

таза / [А.Д. Каприн, В.В. Пасов, С.В. Королев и др.]. − Онкоурология. − 2009. −

№1. − С. 39−43.

26. Каприн А.Д. Роль брахитерапии в лечении локализованных форм рака

предстательной железы / А.Д. Каприн, В.Н. Галкин, С.А. Иванов. // Biomedical

photonics.− 2015. − Т. 4, № 4. − С. 21−26.

27. Карякин А.О. Гормональное и лучевое лечение больных раком

предстательной железы с высоким и очень высоким риском / [А.О. Карякин,

172

Ю.В. Гуменецкая, Н.А. Горбань и др.]. // Онкоурология. – 2012. – Т.8, № 4. –

С. 65–69.

28. Киприянов Е.А. Роботизированная радиотерапия в лечении пациентов с

онкоурологической патологией / [Е.А. Киприянов, К.Ю. Ивахно, И.А. Важенин и

др.]. // Вестник урологии. − 2015. − № 4. − С. 29−42.

29. Климанов В.А. Радиобиологическое и дозиметрическое планирование

лучевой и радионуклидной терапии. Часть 2. Лучевая терапия пучками протонов,

ионов, нейтронов и пучками с модулированной интенсивностью, стереотаксис,

брахитерапия, радионуклидная терапия, оптимизация, гарантия качества /

В.А. Климанов. – М.: НИЯУ МИФИ, 2011. – 604 с.

30. Костин А.А. Анализ нарушений эректильной функции при различных

методах лечения рака предстательной железы / А.А. Костин. // Андрология и

генитальная хирургия. − 2010. − № 3.− С. 63−66.

31. Красный С.А. Возможности применения формулы Роача в оценке риска

наличия метастатическго поражения тазовых лимфатических у пациентов с впервые

выявленным раком предстательной железы / С.А. Красный, П.Д. Демешко,

С.А. Поляков. // Белорусский онкологический журнал. – 2014. – Том. 8, № 1. –

С. 1–6.

32. Кушнерова Е.В. Гипофракционирование дозы излучения при

дистанционной лучевой терапии местно-распространенного рака предстательной

железы / Е.В. Кушнерова, Н.И. Крутилина, Е.Л. Зверева. // Russian electronic journal

of radiology. – 2015. – Т. 5, №3. – С. 49 – 55.

33. Лукьянов И.В. Лечение рака предстательной железы в стадии Т3 /

И.В. Лукьянов. // Уральский медицинский журнал. −2013. − № 4 (109). − С. 86−94.

34. Маслякова Г.Н. Лечебный патоморфоз рака предстательной железы

после HIFU-терапии / Г.Н. Маслякова, Е.С. Воронина. // Бюллетень медицинских

интернет-конференций. − 2013. –Т.4, № 3. – С. 843–844.

35. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология // Б.П. Матвеев. – М.: Вердана,

2011. – 934 с.

173

36. Матякин Г.Г. Лучевая терапия рака предстатнльной железы.

Терапевтическая радиология: Руководство для врачей / [Г.Г. Матякин, А.Ф. Цыб,

О.Б. Корякин и др.]. – М.: СпецЛит, 2010. – 96 с.

37. Анализ заболеваемости и смертности мужского населения от рака

предстательной железы (популяционное исследование) [Електронний ресурс] /

В.М. Мерабишвили, Н.Г. Петрова, А.А. Атрощенко, М.В. Харитонов. // Креативная

онкология и хирургия. – 2014. – Режим доступу до ресурсу:

http://eoncosurg.com/otsenka-effektivnosti-lecheniya-bolnyh-rakom-predstatelnoj-

zhelezy-na-osnove-rascheta-nablyudaemoj-i-otnositelnoj-vyzhivaemosti.

38. Метелев В.В. Эффективность лучевого и термолучевого лечения

больных локализованным и местно - распространенным раком предстательной

железы / [В.В. Метелев, Г.М. Жаринов, Н.Ю. Некласова и др.]. // Медицинская

радиология и радиационная безопастность. – 2005. – Т. 50, № 5. – С. 63–68.

39. Метелев В.В. Лучевая терапия через крупные нижние фигурные поля у

больных диссеменированным по лимфатическим узлам раком предстательной

железы в сочетании с ее локальным облучением / В.В. Метелёв. // Лучевая

диагностика и терапия. – 2010. – Т1, №3. – С.74–78.

40. Метелев В.В. История становления и развития лучевой терапии

больных раком предстательной: ее место среди других методов лечения (обзор

литературы) / В.В. Метелев. // Лучевая диагностика и терапия. – 2010. – Т2, №1. –

С.21–27.

41. Метелев В.В. Тактические возможности паллиативной и

симптоматической радиотерапии диссеминированного рака предстательной железы

/ В.В. Метелев. // Тюменский медицинский журнал. – 2011. – № 1–4. – С.72–75.

42. Метелев В.В. 10-летние результаты использования сегментарного

облучения таза в сочетании с локальным облучением простаты у больных раком

предстательной железы с множественными метастазами в кости / В.В. Метелев. //

Вопросы онкологии. – 2015. – № 1. – С.137–140.

174

43. МОЗ України. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної

(спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги при раку

передміхурової залози // МОЗ України. – 2013. – 50 с.

44. Муфазалов Ф.Ф. Опыт дистанционной лучевой терапии рака

предстательной железы по радикальной програмне / Ф.Ф. Муфазалов,

Э.Р. Мухаметханова, А.Ю. Штефан. // Медицинский вестник Башкортостана. − 2011.

− Т.6, № 2. − С. 182−183.

45. Новик А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине –

Практическое руководоство / А.А. Новик, Т.И. Ионова. // М: Олма – Медиагрупп,

2007. – 315 с.

46. Ох У.К. Рак простаты // под ред. У.К. Оха. − М.: Рид Элсивер, 2009. –

176 с.

47. Павлов А.Ю. Комбинация высокомощностной брахитерапии и

дистанционной лучевой терапии в лечении рака предстательной железы группы

высокого риска прогрессирования / [А.Ю. Павлов, А.Д. Цыбульский,

И.А. Альбицкий и др.]. // Технологии живых систем. − 2013.− Т.10, №1. − С. 62−65.

48. Павлов А.Ю. Современная стратегия лекарственной терапии

метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы /

[А.Ю. Павлов, Р.А. Гафанов, А.Д. Цыбульский и др.]. // РМЖ. – 2016. – № 8. – С.

476–479.

49. Пасєчніков С.П. Урологія: нац. підруч. для студ. вищ. мед. навч. закл. IV

рівня акредитації. Вид. 2-ге, випр. і допов. / [С.П. Пасєчніков та ін.]. – Вінниця :

Нова Книга, 2015. – 428 с.

50. Переверзев А.С. Рак простаты. // А.С. Переверзев, М.И. Коган. –

Харьков: Факт, 2004. – 232 с.

51. Переверзев А.С. Рак предстательной железы: проблемы диагностики,

общие принципы лечения / А. С. Переверзев. // Здоров’я України. – 2008. – №1–2. –

С. 42–43.

52. Переверзев А.С. Рак предстательной железы: где мы сейчас находимся?

/ А.С. Переверзев. // Новости медицины и фармации. – 2009. – №3–4. – С. 15–18.

175

53. Петров С.Б. Сравнительная характеристика простатспецифического

антигена, пальцевого ректального, трансректального ультразвукового исследований

и магнитнорезонансной томографии эн доректальной катушкой в диагностике рака

предстательной железы / [С.Б. Петров, Е.С. Шпиленя, А.В. Мищенко и др.]. //

Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к

кинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей

прдста тельной железы, мочевого пузыря и почки)». – М., 2004. – С. 79.

54. Пилипенко І.М. Нові підходи до ведення хворих на рак передміхурової

залози на принципах доказової медицини // І.М. Пилипенко, М.І. Пилипенко. –

Український радіологічний журнал. – 2013. – Т.21, №2. – С. 131 – 138.

55. Семікоз Н.Г. Сучасні методи променевого лікування раку

передміхурової залози / [Н.Г. Семикоз, О.Г. Кудряшов, С.П. Волошинін та ін.]. //

Український радіологічний журнал. – 2011. – Т.19, №2. – С.211 – 213.

56. Семікоз Н.Г. Переваги 3D конформної променевої терапії в лікуванні

хворих на рак передміхурової залози з різними стадіями захворювання /

[Н.Г. Семікоз, Н.Г. Куква, О.А. Грабовський та ін.]. // Український радіологічний

журнал. – 2013. – Т.21, №2. – С. 226 – 228.

57. Смыслов А.Ю. Разработка методов и средств повышения

эффективности лучевой терапии рака предстательной железы : дис. канд. техн.

наук : 05.11.10 / Смыслов А.Ю. – М., 2010. – 98 с.

58. Спіженко Н.Ю. Лікування хворих на рак передміхурової залози з

використанням сучасних методик променевої терапії / [Н.Ю. Спіженко,

Т.І. Чеботарьова, В.І. Лисак та ін.]. // Український радіологічний журнал. – 2013. –

Т.21, №2. – С. 234 – 236.

59. Стаховский Е.О. Скрининг рака предстательной железы /

[Е.О. Стаховский З.П. Федоренко, Ю.В. Витрук и др.]. // Клиническая онкология. –

Т.21, №1. – 2016. – С. 50–53.

60. Терещенко А. Практическое руководство по диагностике и лечению

рака предстательной железы / А. Терещенко. // Здоров’я України.−2013.−№2.− С. 21

– 24.

176

61. Труфанов Г.Е. Лучевая терапия / Г.Е. Труфанов, М.А. Асатурян,

Г.М. Жаринов. – СПб.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 187 с.

62. Хмелевский Е.В. Варианты гипофракционирования протонного буста

при местнораспространенном раке простаты / Вопросы онкологи //

[Е.В. Хмелевский, Г.А. Паньшин, И.Н. Канчели и др.]. – 2012. – Т.58, №6. – С.787 –

794.

63. Чиссов В.И. Онкология : национальное руководство / Под ред.

В.И. Чиссова, М. И. Давыдова– М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 1072 с.

64. Чуприк-Малиновская Т.П. Результаты лучевого лечения рака

предстательной железы. / [Т.П. Чуприк − Малиновская, Г.Г. Матякин,

Е.В. Малофиевская и др.]. // Вестник Российского научного центра

рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской

помощи. – 2004. – Т.2, №3. – C. 81 – 84.

65. Фадеев А.А. Рак предстательной железы: этиология, диагностика,

лечение. / А.А. Фадеев. // Вестник Российского научного центра

рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской

помощи. – 2009. – Т.2, №9. – C. 21 – 26.

66. Федоренко З.П. Рак в Україні, 2012 – 2013. Захворюваність, смертність,

виживаність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцер – реєстру

України // [З.П. Федоренко, Л.О. Гулак, Ю.Й. Михайлович та ін.]. – К. – 2015. -

№17. – С. 50–51.

67. Ширанов К.А. Рак предстательной железы // перевод К. А. Ширанова. –

Европейская Ассоциация Урологов. – 2011. – 162 с.

68. Щербіна О.В. Сучасні підходи до променевої діагностики та променевої

терапії раку передміхурової залози : лекція / О.В. Щербіна, О.Б. Динник,

В.С. Сакало. // Променева діагностика, променева терапія. – 2006. – №1. – С. 42–50.

69. Щербіна О.В. Магнітно – резонансна, комп’ютерна томографія та

радіонуклідні методи в діагностиці раку передміхурової та його метастазів /

О.В. Щербина, В.С. Сакало. // Онкологія. – 2010. – Т.12, №1. – С. 50–55.

177

70. Щербіна О.В. Ультразвукові дослідження та визначення простат

специфічного антигену в діагностиці раку передміхурової / О.В. Щербина,

В.С. Сакало, О.Б. Динник. // Онкологія. – 2011. – Т.13, №4. – С. 320–326.

71. Adams E.J. Іmplementation of dynamic and step-and-shoot IMRT totreat

prostate cancer with high risk of pelvic lymph node involvement / [E.J. Adams,

D.J. Convery, V.P. Cosgrove et al.]. // Radiotherapy and Oncology. – 2004. – Vol. 70,

№1. – 1–10.

72. Ailleres N. Pilot study of conformal intensity modulated radiation therapy for

localized prostate cancer. / [N. Ailleres, D. Azria, S. Thezenas et al.]. // Cancer Radiation

Therapy Journal. – 2004. – Vol. 8, № 2. – P. 59 – 69.

73. Antonakopoulos G.N. Early and late morphological changes (including

carcinoma of the urothelium) induced by irradiation of the rat urinary bladder /

[G.N. Antonakopoulos, R.M. Hicks, E. Hamilton et al.]. // British Journal of Cancer. –

1982. – Vol. 46. – P. 403 – 416.

74. Aoyama H. Comparison of daily prostate positions during conformal

radiation therapy of prostate cancer using an integrated CT-linear accelerator system: in-

room CT image versus digitally reconstructed radiograph. / H. Aoyama, Y. Azuma,

K. Inamura. // Journal of radiation research. – 2011. – Vol.52. – P. 220–228.

75. Apolo A.B. Prospective Study Evaluating Na18F PET/CT in Predicting

Clinical Outcomes and Survival in Advanced Prostate Cancer / [A.B. Apolo,

L. Lindenberg, J.J. Shih et al.]. // Journal of Nuclear Medicine. – 2016. – Vol.57, №6. – P.

888– 892.

76. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus

Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy //

International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 1997. – Vol. 37, №5. – Р.

1035 – 1041.

77. Ataman F. Late toxicity following conventional radiotherapy for prostate

cancer: analysis of the EORTC trial 22863 / F. Ataman, A. Zurlo, X. Artignan et al. // The

European Journal of Cancer. – 2004. – Vol. 40, №11. – 1674–1681.

178

78. Baade P.D. Geographic disparities in prostate cancer outcomes--review of

international patterns / [P.D. Baade, X.Q. Yu, D.P. Smith et al.]. // Asian Pacific journal of

cancer prevention. – 2015. – Vol. 16, №3. – Р.1259–1275.

79. Bakiu E. Comparison of 3D CRT and IMRT Tratment Plans / [E. Bakiu,

E.Telhaj, E. Kozma et al.]. // Acta Informatica Medica. – 2013. – Vol.21, №3. – P. 211–

212.

80. Bialas M. Comparative assessment of hypofractionated radiation therapy and

standard treatment in patients with prostate cancer / [M. Bialas, V. Pankowska, J.Bondos

et al.]. // Journal Clinical Oncology. – 2016. – Vol. 34, abstr e 16616.

81. Bayley A.J. A randomized trial of supine vs. prone positioning in patients

undergoing escalated dose conformal radiotherapy for prostate cancer / [A.J. Bayley,

C.N. Catton, T. Haycocks et al.]. // Radiotherapy and Oncology. – 2004. – Vol. 70, №1. –

P. 37–44.

82. Barney B.M. Image-guided radiotherapy (IGRT) for prostate cancer

comparing kV imaging of fiducial markers with cone beam computed tomography

(CBCT) / [B.M. Barney, R.J. Lee, D. Handrahan et al.]. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. –

2011. – Vol.80, №1. – P. 301–305.

83. Beckendorf V. The GETUG 70 Gy vs 80 Gy randomized trial for localized

prostate cancer: feasibility and acute toxicity / [V. Beckendorf, S. Guerif, E. Le Prise E et

al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2004. – Vol. 60,

№4. – P. 1056–1065.

84. Ben-Shlomo Y. Differences in the epidemiology and presentation of prostate

cancer in Black and White men in England: lessons learnt from the process study. /

[Y. Ben-Shlomo, S. Evans, B. Patel et al.]. // The European urology. – 2008. – Vol. 53,

№1. – P. 99–105.

85. Beyzadeoglu M. Basic Radiation Oncology / M. Beyzadeoglu, G. Ozyigyt,

C. Ebruli. – Berlin.: Springer, 2010. – 576 p.

86. Bolla M. Hypofractionation for prostate cancer and PROs / M. Bolla. //

Lancet Oncology. – 2015. – Vol.16, №16. – P. 1570–1571.

179

87. Bolla M. Short Androgen Suppression and Radiation Dose Escalation for

Intermediate- and High-Risk Localized Prostate Cancer: Results of EORTC Trial 22991 /

[М. Bolla, P. Maingon, C. Carrie et al.]. // Journal of Clinical Oncology. – 2016. –Vol.34,

№15. – Р. 1748–1756.

88. Boorjian S.A. Long-term survival after radical prostatectomy versus external-

beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer / [S.A. Boorjian, R.J. Karnes,

R. Viterbo et al.]. // Cancer. – 2011. – Vol. 117, №13. – P.2883 –2891.

89. Bortfeld Т. Image - Guided IMRT / Т. Bortfeld, R. Schmidt-Ullrich, W. De

Neve et al. – Berlin. : Springer, 2006. – 460 p.

90. Brady L. W. Clinical Target Volumes in Conformal and Intensity Modulated

Radiation Therapy / L. W. Brady, H. P. Heilmann, M. Molls. – Berlin. : Springer, 2004.

– 247 p.

91. Breeuwsma A. Correlation of [11C]choline PET-CT with time to treatment

and disease-specific survival in men with recurrent prostate cancer after radical

prostatectomy / [A. Breeuwsma, M. Rybalov, A.M. Leliveldet al.]. // European Journal of

Nuclear Medicine and Molecular Imaging. – Vol. 56, №5. – 2012. – P. 440-446.

92. Cahlon O. Ultrahigh dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer:

toxicity and biochemical outcomes / [O. Cahlon, M.J. Zelefsky, A. Shippy et al.]. //

International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2008. – Vol.71, №2. – P.

330–337.

93. Cellini N. Radiotherapy in cT3 prostatic carcinoma: retrospective comparison

between neoadjuvant and adjuvant hormonotherapy / [N. Cellini, S. Luzi, A. G. Morganti

et al.]. // International Journal of Urology. – 2004. – Vol. 72, № 1 – P. 21–27.

94. Chanyavanich V. Knowledge-based IMRT treatment planning for prostate

cancer / [V. Chanyavanich, S.K. Das, W.R. Lee at al.]. // Medical Physics. – 2011. – Vol.

38, №5. – 2515–2522.

95. Cheng H.H. A Pilot Study of Clinical Targeted Next Generation Sequencing

for Prostate Cancer: Consequences for Treatment and Genetic Counseling / [H.H. Cheng,

N. Klemfuss, B. Montgomery et al.]. // Prostate. – 2016. – Vol. 76, №14. – P. 1303–1311.

96. Chi K.D. Accuracy and reliability of the endoscopic classification of chronic

180

radiation-induced proctopathy using a novel grading method. / K.D. Chi, E.D. Ehrenpreis,

A.B. Jani // Journal of Clinical Gastroenterology. – 2005. – Vol. 39, №1. – Р. 42 – 46.

97. Chin J.L. Optimizing the management of pathologic, possible, and putative

N1 prostate cancer / J.L. Chin. // European urology supplements. – 2014. – Vol. 65, №3. –

Р. 563–564.

98. Cooperberg M.R. Treatment Trends for Prostate Cancer / M.R. Cooperberg,

P.R. Carroll. // Journal of the American Medical Association. – 2015. – Vol. 314, № 18.

– Р. 1977–1978.

99. Crowe J. Radiation-induced solitary rectal ulcer / J. Crowe, T.A. Stellato //

Diseases of the Colon & Rectum. – 1985. – Vol. 28. – Р. 610 – 612.

100. D'Amico A.V. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs

radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized

controlled trial / [A.V. D'Amico, J. Manola, M. Loffredo et al.]. // The Journal of the

American Medical Association. – 2004. – № 292. – 821–827.

101. Dearnaley D.P. Escalated-dose versus control-dose conformal radiotherapy

for prostate cancer: long-term results from the MRC RT01 randomised controlled trial. //

[D.P. Dearnaley, G. Jovic, I. Syndikus et al.]. // The Lancet Oncology. – 2014. – Vol. 15,

№ 4. – Р. 464 – 473.

102. Dearnaley D.P. Hypofractionated radiotherapy in prostate cancer //

D. Dearnaley. // The Lancet Oncology. – 2015. – Vol. 16, №3. – Р. 237 – 238.

103. Dearnaley D.P. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-

modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-

inferiority, phase 3 CHHiP trial. / [D.. Dearnaley, I. Syndikus, H. Mossop et al.]. // The

Lancet Oncology. – 2016. – Vol. 17, №8. – P.1047–1060.

104. De Meerleer G. Intensitymodulated radiotherapy as primary treatment for

prostate cancer: Acute toxicity in 114 patients. / [De G Meerleer, Vakaet L.,

S. Meersschout et al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. –

2004. – Vol. 60. – P. 777–787.

181

105. Eade T.N. Image-guided dose-escalated intensity-modulated radiation

therapy for prostate cancer: treating to doses beyond 78 Gy. / [T.N. Eade, L. Guo, E. Forde

et al.]. // British journal of urology. – 2012. – Vol. 109, №11. – P. 1655–1650.

106. Fisher K. W. Molecular foundations for personalized therapy in prostate

cancer / [K. W. Fisher, R. Montironi, A. Lopez Beltran et al.]. // Current drug targets. –

2015. – Vol. 16, №2. – P. 103–114.

107. Gardner S.J. Contouring variability of human- and deformable-generated

contours in radiotherapy for prostate cancer / [S.J. Gardner, N. Wen, J. Kim et al.]. //

Physics in medicine and biology. – 2015. – Vol. 60, №11. – P. 4429–4447.

108. Geinitz H. Radiotherapy in prostate cancer / H. Geinitz, M. Roach III, N. van

As. – London: Springer, 2015. – 288 p.

109. Giovacchini G. [¹¹C]Choline PET/CT predicts survival in hormone-naive

prostate cancer patients with biochemical failure after radical prostatectomy. /

[G. Giovacchini, E. Incerti, P. Mapelli et al.]. // European journal of nuclear medicine. –

2015. – Vol. 42, №6. – P. 877 – 884.

110. Gray P.J. Patient-reported outcomes after 3-dimensional conformal,

intensity- modulated or proton beam radiotherapy for localized prostate cancer /

[P.J. Gray, J. J. Paly, B.Y. Yeap et al.]. // Cancer. – 2013. – Vol.119, №9. – Р. 1729 –

1735.

111. Drodge C.S. Acute toxicity of hypofractionated intensity-modulated

radiotherapy for prostate cancer / [C.S. Drodge, O. Boychak, S. Patel et al.]. // Current

Oncology. – 2015. – Vol. 22, №2. – P. 76–84.

112. Huggins C. Studies on prostate cancer: The effect of castration / C. Huggins,

C. V. Hoges. // Cancer Research. – 1941. – Р. 385−402.

113. Heidenreich A. Guidelines on prostate cancer // [A. Heidenreich, P.J.Bastian,

J. Bellmut et al.]. // European Association of Urology, 2012. – 164 p.

114. Hoskin P.J. Dosimetric predictors of biochemical control of prostate cancer

in patients randomised to external beam radiotherapy with a boost of high dose rate

brachytherapy. / [P.J. Hoskin, A.M. Rojas, P.J. Ostler et al.]. // Radiotherapy and

Oncology. – 2014. – Vol. 110, №1. – P. 110–113.

182

115. Horwich A. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for

diagnosis, treatment and follow-up. / A. Horwich, C. Parker, V. Kataja. // The Annales

Oncology. – 2010. – Vol.5. – P. 129 – 133.

116. Hsu C.C. Postoperative radiation therapy for patients at high-risk of

recurrence after radical prostatectomy: does timing matter? / [C.C. Hsu, A.T. Paciorek,

M.R. Cooperberg et al.]. // British journal of urology. – 2015. – Vol.165, №5. – P. 713–

720.

117. Izaguirre А. Применение гозерелина ацетата в сочетании с лучевой

терапией при лечении рака предстательной железы / А. Izaguirre, М. Roach. //

Онкоурология. – 2008. – № 2. – С. 69 – 72.

118. Jain S. The effect of radiation technique and bladder filling on the acute

toxicity of pelvic radiotherapy for localized high risk prostate cancer / [S. Jain,

D.A. Loblaw, G. C. Morton et al.]. // Radiotherapy Oncology. – 2012. –Vol.105, №2. –

Р. 193 – 197.

119. Jani А.В. Role of radiation and androgen deprivation therapy for advanced

prostate cancer / A.B. Jani, P.J. Rossi. // Current problems in cancer. – 2015. – Vol. 39,

№1. – Р. 41–47.

120. Johnson M.J. Management of late complications of pelvic radiation in the

rectum and anus: a review / M.J. Johnson, G.M. Robertson, F.A. Frizelle // Diseases of

the Colon & Rectum. – 2003. – Vol. 46. – P.247 – 259.

121. Kantoff P.W. Revised Overall Survival Analysis of a Phase II, Randomized,

Double-Blind, Controlled Study of PROSTVAC in Men With Metastatic Castration-

Resistant Prostate Cancer [Електронний ресурс] / P.W. Kantoff, J.L. Gulley, C. Pico-

Navarro. – 2016. – Режим доступу до ресурсу:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27646950.

122. Keiler L. Tomotherapy for prostate adenocarcinoma: a report on acute

toxicity / [L. Keiler, D. Dobbins, R. Kulasekere et al.]. // Radiotherapy and Oncology. –

2007. – Vol. 84, №2. – P. 171–176.

123. King C.R. Long-term-outcomes from a prospective trial of stereotactic body

radiation therapy for low-risk prostate cancer / C.R. King, R. Brooks, H. Gill, JC Jr. Presti.

183

// International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2012. – Vol. 82,

№2. – P. 877–882.

124. King C.R. Adjuvant versus salvage radiotherapy for high-risk prostate cancer

patients/ C. R. King // Seminars in radiation oncology. – 2013 . – Vol. 23, №3. – P. 215–

221.

125. Khoo V.S. Radiotherapeutic techniques for prostate cancer, dose escalation

and brachytherapy / V.S. Khoo, D.A. Loblaw. // Clinical oncology : a journal of the Royal

College of Radiologists. – 2013. – Vol. 25, №8. – P. 449– 450.

126. Klotz L. Active Surveillance for Prostate Cancer: Debate over the

Application, Not the Concept. / L. Klotz. // European urology. – 2015.– Vol. 33, №8. –

P. 8165−8169.

127. Kollmeier M.A. Favourable long-term outcomes with brachytherapy-based

regimens in men ≤60 years with clinically localized prostate cancer. / [А.М. Kollmeier,

A. Fidaleo, Х. Pei et al.]. // British journal of urology. – 2013. – Vol. 111, № 8. –

Р. 1231–1236.

128. Krause B.J. Imaging of prostate cancer with PET/CT and radioactively

labeled choline derivates. / B.J. Krause, M. Souvatzoglou, U. Treiber. // The Urologic

oncology. – 2013. – Vol. 31, №4. – P. 427–435 .

129. Kuban D.А. Long term results of the MD Anderson randomized dose-

escalation trial for prostate cancer / [D.A. Kuban, S.L. Tucker, L. Dong et al.]. //

International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2008. – Vol. 70, №1. –

P. 67–74.

130. Kupelian P.A. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy,

external beam radiotherapy > or =72 Gy, permanent seed implantation, or combined

seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. / [P.A. Kupelian,

L. Potters, D. Khuntia et al]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/

Physics. – 2004. – V. 58, №1. – P. 25–33.

131. Kupelian P.A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (70 Gy at

2.5 Gy per fraction) for localized prostate cancer: Cleveland Clinic experience /

184

[P.A. Kupelian, T.R. Willoughby, C.A. Reddy et al.]. // International Journal of Radiation

Oncology/Biology/Physics. – 2007. – Vol.68. – P. 1424–1430.

132. Langen K. QA for helical tomotherapy: report of the AAPM Task Group 148

/ K. Langen, N. Papanikolaou, J. Balog // Medical physics. – 2010. – Vol.37, №9. –

Р. 4817 –453.

133. Lee C.T. Comparison of treatment volumes and techniques in prostate cancer

radiation therapy / [C.T. Lee, L. Dong, A.W. Ahamad et al.]. // American Journal of

Clinical Oncology. –2005. – Vol. 28, № 6. – P.618–625.

134. Ling C.C. From IMRT to IGRT: frontierland or neverland? / C.C. Ling,

E.Yorke, Z. Fuks. // Radiotherapy and Oncology. – 2006. – Vol. 78, №2. – P. 119–122.

135. Luxton G. Dosimetry and radiobiologic model comparison of IMRT and 3D

conformal radiotherapy in treatment of carcinoma of the prostate / G. Luxton,

S.L. Hancock, A.L. Boyer // International Journal of Radiation Oncology/Biology/

Physics. – 2004. – Vol. 59, №1. – P. 267–284.

136. Martin Т. 3-D conformal HDR brachytherapy as monotherapy for localized

prostate cancer. A pilot study / [T. Martin Т.D. Baltas, R. Kurek et al.]. // Journal

Strahlentherapie und Onkologie. – 2004. – Vol. 180, № 4. – P. 225–232.

137. Michalski J.M. Preliminary toxicity analysis of 3-dimensional conformal

radiation therapy versus intensity modulated radiation therapy on the high-dose arm of the

Radiation Therapy Oncology Group 0126 prostate cancer trial / [J. Michalski, Y. Yan,

D. Watkins-Bruner et al.]. // Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2013. –

Vol.87, №5. – P. 932–938.

138. Murthy V. Helical tomotherapy-based hypofractionated radiotherapy for

prostate cancer: A report on the procedure, dosimetry and preliminary clinical outcome /

[V. Murthy, R. Krishnatry, S. Mallik et al.]. // Journal of Cancer Research and

Therapeutics. – 2013. – Vol. 9, №2. – P. 253 – 260.

139. Mottet N. Results of hormone therapy as first-line treatment for high-risk

prostate cancer. / N. Mottet. // Current opinion in urology. – 2013. – Vol.23, №4 –

Р. 355–359.

185

140. Nihei K. Phase II Feasibility Study of High-Dose Radiotherapy for Prostate

Cancer Using Proton Boost Therapy: First Clinical Trial of Proton Beam Therapy for

Prostate Cancer in Japan / [К. Nihei, Т. Ogino, S. Ishikura et al.]. // Japanese Journal of

Clinical Oncology. – 2005. – Т. 35, № 12. – Р. 745 – 752.

141. Nilsson S.A. systematic overview of radiation therapy effects in prostate

cancer / S. Nilsson, B.J. Norlen, A.A. Widmarcs. // Acta Oncologica. – 2004. – Vol 43,

№4. – P. 316−381.

142. Overgaard J. Comparison of conventional and split-course radiotherapy as

primary treatment in carcinoma of the larynx / [J. Overgaard , M. Hjelm-Hansen,

L.V. Johansen et al.]. // Acta Oncologica. – 1988. – Vol. 27, №2. – Р. 147 – 152.

143. Parsons J.T. Twice-a-day radiotherapy for the squamous cell carcinoma of the

head and neck: the University of Florida experience / [J.T. Parsons, W.M. Mendenhall,

S.P. Stringer et al.]. // Head Neck – vol. 15 – 1993 – p. 87 – 96.

144. Peeters S.T. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer:

results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of

radiotherapy with 78 Gy / [S.T. Peeters, W.D. Heemsbergen, P.C. Koper et al.]. // Journal

of Clinical Oncology. – 2006. – Vol. 24, №13. – P. 1990 −1996.

145. Late Toxicity and Outcomes in High-risk Prostate Cancer Patients Treated

With Hypofractionated IMRT and Long-term Androgen Suppression Treatment.

[Електронний ресурс] / [N. Pervez, A. Boychak, S.C. Drodge та ін.] // American journal

of clinical oncology. – 2014. – Режим доступу до ресурсу:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pervez+prostate+cancer.

146. Pilepich M.V. Androgen uppression adjuvant to definitive radiotherapy in

carcinomas of he prostate — long-term results of Phase III RTOG 85–31/ [M.V. Pilepich,

K. Winter, C.A. Lawton et al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/

Physics. – 2005. – Vol. 61. – P. 1285–1290.

147. Pollack A. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D.

Anderson phase III randomized trial. / [A.Pollack, G. K. Zagars, G. Starkschall et al.]. //

International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2002. – Vol. 53, №5. –

P. 1097–1105.

186

148. Pollack A. Randomized Trial of Hypofractionated External-Beam

Radiotherapy for Prostate Cancer / [A. Pollack, G. Walker , E. M. Horwitz et al.]. //

Journal of Clinical Oncology. – 2013. – №.31. – P. 3860–3868.

149. Pommier P. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate

adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01 / [Р. Pommier, S. Chabaud,

J.L. Lagrange et al.]. // Journal of Clinical Oncology. – 2007.– Vol. 34. – P. 5366− 5373.

150. Potosky A.L. Health outcomes after prostatectomy or radiotherapy for

prostate cancer: results from the Prostate Cancer Outcome Study / [A.L. Potosky,

J. Legler, P.C. Albertsen et al.]. // Journal of the National Cancer Institute Impact &

Description . – 2000. – Vol. 92, № 19. – P. 1582–1592.

151. Potters L. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: Radical

prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation / [L. Potters,

E.A. Klein, M.W. Kattan et al.]. // Radiotherapy and Oncology. – 2004. – Vol. 71. – P.

29–33.

152. Pucar D. Prostate cancer: correlation of MR imaging and MR spectroscopy

with pathologic findings after radiation therapy-initial experience / [D. Pucar, A. Shukla-

Dave, H. Hricak et al.]. // Radiology – 2005. – Vol. 236. –P. 545–553.

153. Ray M.E. PSA nadir predicts biochemical and distant failure after external

beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis / [M.E. Ray,

H.D. Thames, L.B. Levy et al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/

Physics. – 2006. – Vol.64, №4. – Р. 1140–1150.

154. Roach III M. Defining biochemical failure following radiotherapy with or

without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer:

recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix consensus conference / [M. Roach III,

G. Hanks, H. Thamesr et al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/

Physics. – 2006. – Vol.65, №4. – Р. 965–974.

155. Roach M. III Radiotherapy in prostate cancer. / M. Roach III, van As N.–

Springer.– 2015. – P. 288.

187

156. Rouvière O. Prostate cancer: Post-treatment imaging-a desperate need for

solid evidence. / O. Rouvière. // Nature reviews. Urology. – 2015. – Vol. 12, №6. –

P. 307–308.

157. Sanguineti G. Does treatment of the pelvic nodes with IMRT increase late

rectal toxicity over conformal prostate-only radiotherapy to 76 Gy? / [G. Sanguineti,

M.L. Cavey, E.J. Endres et al.]. // Strahlentherapie und Onkologie. – 2006.– Vol. 182,

№9. – P.543 −549.

158. Sella T. Suspected local recurrence after radical prostatectomy: endorectal

coil MR imaging / T. Sella, L. H. Schwartz, P. W. Swindle. // Radiology. – 2004. –

Vol.231, №2. – Р. 279 385.

159. Sheets N. Intensity-modulated radiation therapy, proton therapy, or conformal

radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer /

[N. Sheets, G. Goldin, А. Meyer et al.]. // Journal of the American Medical Association. –

2012. – Vol. 307, №15. – Р. 1611 – 1620.

160. Siegel R. Cancer statistics, 2012. / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal. // A

Cancer Journal for Clinicians. – 2013. – № 1. – Р. 10 –29.

161. Singh A.M. Combined external beam radiotherapy and Pd-103 brachytherapy

boost improves biochemical failure free survival in patients with clinically localized

prostate cancer: results of a matched pair analysis / [А.М. Singh, G. Gagnon, B. Collins et

al.]. // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. – 2005. – Vol. 62, №1. – Р. 54–60.

162. Shirani K. Evaluation and comparison of dosimetric parameters in PTV for

prostate cancer via step and shoot IMRT and 3DCRT / [K. Shirani, H.A. Nedaie,

N. Banaee et al.]. // Journal of Advances in Physics. – 2014. – Vol. 6, №1. – P.1038–1048.

163. Skwarchuk M.V. Late rectal toxicity after conformal radiotherapy of prostate

cancer / M.V. Skwarchuk, A. Jackson, M. Zalefsky. // International Journal of Radiation

Oncology/Biology/ Physics. – 2000. – Vol.47. – P. 103–113.

164. Stephenson A.J. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for

recurrent prostate cancer after radical prostatectomy / [A.J. Stephenson, P.T. Scardino,

M.W. Kattan et al.]. // Journal of Clinical Oncology. – 2007.– Vol. 34. – P. 2035− 2041.

165. Therapies for clinically localized prostate cancer: update of a 2008

188

systematic review. Comparative Effectiveness Review [Електронний ресурс] / [F. Sun,

O. Oyesanmi, J. Fontanarosa та ін.] // Comparative Effectiveness Reviews. – 2014. –

Режим доступу до ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269320/.

166. Sylvester J. Hydrogel Spacer Prospective Multicenter Randomized Controlled

Pivotal Trial: Dosimetric and Clinical Effects of Perirectal Spacer Application in Men

Undergoing Prostate Image Guided Intensity Modulated Radiation Therapy / J. Sylvester,

M. Mariados, D. Shah et al. // International Journal of Radiation Oncology, Biology,

Physics. – 2015. – Vol. 92, №5. – P. 971–977.

167. Thompson I. Guideline for the management of clinically localized prostate

cancer / [I. Thompson, J.B. Thrasher, G. Aus et al.]. // The Journal of Urology. – 2007. –

№ 177. – P. 2106–2131.

168. Treglia G. Relationship between prostate-specific antigen kinetics and

detection rate of radiolabelled choline PET/CT in restaging prostate cancer patients: a

meta-analysis / [G. Treglia, L. Ceriani, Sadegh, et al.]. // Clinical Chemistry and

Laboratory Medicine. – 2014. – Vol.52, №5. – Р. 725 – 733.

169. Trofimov A. Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with

IMRT and protons: a treatment planning comparison / [A. Trofimov, P. L. Nguyen, J. J.

Coen JJ et al.]. // International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2007. –

Vol. 69, №2. – P. 444–453.

170. Vargas С. High-dose radiation employing external beam radiotherapy and

high-dose rate brachytherapy with and without neoadjuvant androgen deprivation for

prostate cancer patients with intermediate- and high-risk features / [C. Vargas, A.

Martínez, R. Galalae et al.]. // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. – 2006. – №10. –

Р. 245 – 253.

171. Vargas C. Dose-volume comparison of proton therapy and intensity-

modulated radiotherapy for prostate cancer / C. Vargas, A. Fryer, C. Mahajan //

International Journal of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2008. – Vol.70, №3. –

P. 744 – 751.

189

172. Vedang M. Dose variation during hypofractionated image-guided

radiotherapy for prostate cancer: Planned versus delivered / [M.Vedang , V. Murthy,

P. Shukla et al.]. // Original article. – 2012. – Vol.7, №2. – P.162 – 167.

173. Viani G.A. Acute toxicity profile in prostate cancer with conventional and

hypofractionated treatment / [G.A. Viani, L.B. Godoy da Silva, B.B. da Silva et al.]. //

Radiation oncology. – 2013. – Vol.8. – P. 94.

174. Viani G.A. Treatment outcomes with hypofractionated high-dose radiation

therapy for prostate cancer. / [G.A. Viani, B.T. Rossi, E. Suguikawa et al.]. // Reports of

practical oncology and radiotherapy : journal of Greatpoland Cancer Center in Poznań and

Polish Society of Radiation Oncology. – 2016. – Vol.21, №3. – P. 162–167.

175. Vordermark D. 3-D conformal treatment of prostate cancer to 74 Gy vs high

dose rate brachytherapyboost: a cross-sectional quality of life survey / [D. Vordermark,

J. Wulf, K. Markert et al.]. // Acta Oncologica. – 2006. – Vol.45, № 6. – Р. 708–716.

176. Walsh P.C. Clinical practice: localized prostate cancer / P.C. Walsh, T.L. De

Weese, M.A. Eisenberger. // The New England Journal of Medicine. – 2007. – Vol. 26. –

P. 2696–2705.

177. Warde, P. Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for

locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial / [P. Warde, M. Mason,

K. Ding et al.]. // The Lancet. – 2012. – Vol. 78. – P. 2104–2111.

178. Westphalen A.C. T2-Weighted endorectal magnetic resonance imaging of

prostate cancer after external beam radiation therapy / A.C. Westphalen, J. Kurhanewicz,

R.M. Cunha et al. // Official journal of the Brazilian Society of Urology. – 2009. –

Vol.35 – Р. 171–180.

179. Widmark A. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally

advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomized phase III trial /

[А. Widmark, О. Klepp, А. Solberg et al.]. // The Lancet. – 2008. – Vol. 373. – P. 301–

308.

180. Wilson R. Radiobiological use of fast protons / R. Wilson // Radiobiology. –

1946. – № 47. – Р. 487 – 491.

190

181. Young, Hugh. Hugh Young: a Surgeon's Autobiography. New York:

Harcourt, Brace and Company, 1940.

182. Yoshimura К. A 3−y prospective study of health-related and disease-specific

quality of life in patients with nonmetastatic prostate cancer treated with radical

prostatectomy or external beam radiotherapy / [K. Yoshimura, Y. Arai, K. Ichioka et

al.]. // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. – 2004. – №7. – Р. 144 – 151.

183. Yoshimura К. Health-related quality-of-life after external beam radiation

therapy for localized prostate cancer: intensity-modulated radiation therapy versus

conformal radiation therapy / [K. Yoshimura, T. Kamoto, E. Nakamura et al]. // Prostate

Cancer and Prostatic Diseases. – 2006. – №10. – Р. 288 – 292.

184. Yu J. Proton versus intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer:

patterns of care and early toxicity / [J. Yu, Р. Soulos, J. Herrin, et al.]. // Journal of the

National Cancer Institute. – 2013. – Vol. 105, №1. – Р. 25 – 32.

185. Zelefsky M.J. Long term tolerance of high dose three-dimensional conformal

radiotherapy in patients with localized prostate carcinoma / [M.J. Zalefsky, D. Cowen ,

Z. Fuks , et al.]. // Cancer. –1999. – Vol.85, № 11. – P.2460–2468.

186. Zelefsky M.J. Pretreatment nomogram predicting ten-year biochemical

outcome of three-dimensional conformal radiotherapy and intensitymodulated

radiotherapy for prostate cancer / M.J. Zelefsky, M.W. Kattan, P. Fearn et al. // The

Journal of Urology. – 2007. – Vol. 70 – P. 283–287.

187. Zelefsky M. J. Combined brachytherapy with external beam radiotherapy for

localized prostate cancer: reduced morbidity with an intraoperative brachytherapy

planning technique and supplemental intensity-modulated radiation therapy. /

M.J. Zelefsky, M.A. Nedelka, Z. Arican et al. // Brachytherapy. – 2008. – № 7. – Р. 1–6.

188. Zelefsky M. J. Long term outcome following threedimensional

conformal/intensity modulated external-beam radiotherapy for clinical stage T3 prostate

cancer / M. J. Zelefsky, Y. Yamada, M. A. Kollmeier // Central European Journal of

Urology. – 2008. – Vol.53, №6. – P. 1172– 1179.

189. Zelefsky M.J. Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-

dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized

191

prostate cancer / M.J. Zelefsky, E.J. Levin, M. Hunt // International Journal of Radiation

Oncology/Biology/ Physics. – 2008. – Vol.70, №4. – P. 1124 – 1129.

190. Zelefsky M.J. Dose escalation for prostate cancer radiotherapy: predictors of

long term biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes /

M.J. Zelefsky, Х. Pei, J.F. Chou et al. // European Urology. – 2011. – Vol. 60, №6. –

P. 1133 – 1139.

191. Zelefsky M. Improved long-term outcomes with IMRT: is it better

technology or better physics? / M.J. Zelefsky, J.O. Deasy. // International Journal of

Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2013. – Vol. 87, №5. – P. 867–868.

192. Zelefsky M.J. Longitudinal assessment of quality of life after surgery,

conformal brachytherapy, and intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer /

[M.J. Zelefsky, B.Y. Poon, J. Eastham et al.]. // Radiotherapy and oncology : journal of the

European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. – 2016. – Vol.118, №1. –

P. 85–91.

193. Zhou E. H. Radiotherapy and survival in prostate cancer patients: a

population-based study / [E.H. Zhou, R.J. Ellis, E. Cherullo et al.]. // International Journal

of Radiation Oncology/Biology/ Physics. – 2009. – Vol.73, №1. – P. 15–23.

194. Zietman A.L. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal

radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: A randomized

controlled trial / [A.L. Zietman, M.L. DeSilvio, J.D. Slater et al.]. // The Journal of the

American Medical Association. – 2005. – № 294. – P. 1233–1239.