編集委員 - Gastroenterology Advance...Jr, K. G. Lomax, A. P. Yu, E. Q. Wu, J. Chao, and P. Mulani 43 潰瘍性大腸炎における異なったmicroRNA発現とMIP-2α発現への影響

編集主幹代表

菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹

千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員

東　健神戸大学医学部消化器内科教授

飯田　三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部消化器内科教授

上村　直実国立国際医療センター内視鏡部長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

大西　洋英秋田大学医学部内科学講座消化器内科学分野教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

岡上　武大阪府済生会吹田病院院長

恩地　森一愛媛大学大学院医学系研究科先端病態制御内科学教授

金子　周一金沢大学大学院恒常性制御学教授

上西　紀夫東京大学名誉教授公立昭和病院院長

河田　純男山形大学消化器病態制御内科学教授

北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

木下　芳一島根大学医学部第二内科学教授

工藤　正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

後　裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学内科学講座消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

杉山　敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

高山　哲治徳島大学大学院消化器内科学教授

田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

茶山　一彰広島大学大学院分子病態制御内科学教授

畠山　勝義新潟大学医歯学総合病院病院長

林　紀夫大阪大学大学院消化器内科学教授

春間　賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

平石　秀幸獨協医科大学内科学（消化器）主任教授

平田　一郎藤田保健衛生大学消化管内科教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学理事・副学長

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

前原　喜彦九州大学大学院消化器・総合外科学教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学下部消化管科教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授

村脇　義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹大阪大学大学院消化器外科学教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

横須賀　收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問

跡見　裕杏林大学医学部長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院院長

Anil K. Rustgi, MDGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology andHepatology 編集長

Health Sciences Communications 株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

‡

Vol. 4No. 1

AGA 4-1 cover2/3.qxd 09.9.2 7:40 PM ページ 1

May 2009

Volume 4 • No. 1

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 3 胃食道逆流症の管理に関する米国消化器病学会声明菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association Medical Position Statement on theManagement of Gastroesophageal Reflux Disease

P. J. Kahrilas, N. J. Shaheen, and M. Vaezi

AGA CONSENSUS 11 胃食道逆流症の管理に関する米国消化器病学会の医療技術評価報告GUIDELINE SERIES 菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association Institute Technical Review on theManagement of Gastroesophageal Reflux Disease

P. J. Kahrilas, N. J. Shaheen, and M. Vaezi

REVIEW ARTICLE- 28 新しい分子画像診断技術が消化器病学に果たす役割ALIMENTARY TRACT 松井敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

The Role of Modern Molecular Imaging Techniques in GastroenterologyS. Basu, D. Torigian, and A. Alavi

33 ゲノムワイド関連解析により10番染色体短腕12.2にサルコイドーシスおよびCrohn病に共通の疾患感受性遺伝子座が存在する

有村佳昭＊、篠村恭久‡ 札幌医科大学医学部内科学第一講座＊講師、‡教授

Genome-Wide Association Analysis in Sarcoidosis and Crohn’s Disease Unravels aCommon Susceptibility Locus on 10p12.2

A. Franke, A. Fischer, M. Nothnagel, C. Becker, N. Grabe, A. Till, T. Lu, J. Müller–Quernheim,M. Wittig, A. Hermann, T. Balschun, S. Hofmann, R. Niemiec, S. Schulz, J. Hampe, S. Nikolaus,P. Nürnberg, M. Krawczak, M. Schürmann, P. Rosenstiel, A. Nebel, and S. Schreiber

39 Adalimumab療法がCrohn病の入院と手術に与える影響：CHARM試験の結果から飯合恒夫＊、畠山勝義‡ 新潟大学医歯学総合病院＊消化器・一般外科病院講師、‡病院長

Effects of Adalimumab Therapy on Incidence of Hospitalization and Surgery inCrohn’s Disease: Results From the CHARM Study

B. G. Feagan, R. Panaccione, W. J. Sandborn, G. R. D’Haens, S. Schreiber, P. J. Rutgeerts, E. V. Loftus,Jr, K. G. Lomax, A. P. Yu, E. Q. Wu, J. Chao, and P. Mulani

43 潰瘍性大腸炎における異なったmicroRNA発現とMIP-2α発現への影響杉山敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

MicroRNAs Are Differentially Expressed in Ulcerative Colitis and AlterExpression of Macrophage Inflammatory Peptide-2α

F. Wu, M. Zikusoka, A. Trindade, T. Dassopoulos, M. L. Harris, T. M. Bayless, S. R. Brant,S. Chakravarti, and J. H. Kwon

48 過形成性ポリープおよび無茎性鋸歯状腺腫はMYH関連ポリポーシスの一つの形質表現である上西紀夫東京大学名誉教授、公立昭和病院院長

Hyperplastic Polyps and Sessile Serrated Adenomas as a Phenotypic Expression ofMYH-Associated Polyposis

K. S. Boparai, E. Dekker, S. van Eeden, M. M. Polak, J. F. W. M. Bartelsman, E. M. H. Mathus–Vliegen,J. J. Keller, and C. J. M. van Noesel

AGA4-1 本文-出力.qxd 09.9.2 7:44 PM ページ 1

REVIEW ARTICLE- 51 ステロイド抵抗性潰瘍性大腸炎患者におけるcyclosporineとALIMENTARY TRACT infliximab相互の救済療法

古賀秀樹＊、飯田三雄‡九州大学大学院病態機能内科学＊助教、‡教授

Cyclosporine and Infliximab as Rescue Therapy for Each Other in Patients WithSteroid-Refractory Ulcerative Colitis

E. A. Maser, D. Deconda, S. Lichtiger, T. Ullman, D. H. Present, and A. Kornbluth

55 高度異形成あるいは癌を有するBarrett食道の治療：外科治療と内視鏡的治療を選択するための予測因子小坂俊仁、芳野純治＊藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科＊教授

Treatment of Barrett’s Esophagus With High-Grade Dysplasia or Cancer:Predictors of Surgical Versus Endoscopic Therapy

P. Yachimski, N. S. Nishioka, E. Richards, and C. Hur

REVIEW ARTICLE-LIVER, 58 糖尿病を合併しない非アルコール性脂肪肝炎に対するピオグリタゾンのPANCREAS, AND BILIARY ランダム化プラセボ対照比較試験TRACT 佐々木裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Nondiabetic SubjectsWith Nonalcoholic Steatohepatitis

G. P. Aithal, J. A. Thomas, P. V. Kaye, A. Lawson, S. D. Ryder, I. Spendlove, A. S. Austin, J. G. Freeman,L. Morgan, and J. Webber

64 原発性胆汁性肝硬変における門脈圧亢進症：長期間ウルソデオキシコール酸療法の影響村脇義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

Portal Hypertension and Primary Biliary Cirrhosis: Effect of Long-TermUrsodeoxycholic Acid Treatment

P.–M. Huet, C. Vincent, J. Deslaurier, J. Coté, S. Matsutami, R. Boileau, and J. Huet–van Kerckvoorde

68 肝細胞癌におけるmTORシグナリングの重要な役割小池和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

Pivotal Role of mTOR Signaling in Hepatocellular CarcinomaA. Villanueva, D. Y. Chiang, P. Newell, J. Peix, S. Thung, C. Alsinet, V. Tovar, S. Roayaie, B. Minguez,M. Sole, C. Battiston, S. van Laarhoven, M. I. Fiel, A. Di Feo, Y. Hoshida, S. Yea, S. Toffanin, A. Ramos,J. A. Martignetti, V. Mazzaferro, J. Bruix, S. Waxman, M. Schwartz, M. Meyerson, S. L. Friedman, andJ. M. Llovet

72 非アルコール性脂肪肝炎研究におけるプラセボ群：自然経過への洞察と将来の臨床試験の立案における意味北條麻理子＊、渡辺純夫‡順天堂大学医学部消化器内科＊准教授、‡教授

Placebo in Nonalcoholic Steatohepatitis: Insight Into Natural History andImplications for Future Clinical Trials

R. Loomba, R. Wesley, F. Pucino, T. J. Liang, D. E. Kleiner, and J. E. Lavine

77 米国におけるB型慢性肝炎の治療アルゴリズム：2008年update前川伸哉＊、榎本信幸‡山梨大学医学部＊肝疾患地域先端医療システム学講師、‡第一内科教授

A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B VirusInfection in the United States: 2008 Update

E. B. Keeffe, D. T. Dieterich, S. B. Han, I. M. Jacobson, P. Martin, E. R. Schiff, and H. Tobias

82 編集後記菅野健太郎編集主幹代表

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

‡


Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 4, No. 1 3

の医療声明の策定にあたり、胃食道逆流症（gastroesophageal

reflux disease：GERD）の診断と管理に関する12項目の

設問を、医療技術評価報告1の著者、米国消化器病学会（AGA）

評議会の代表者、そして診療と医療の質に関する委員会間の

検討によって設定した。設問は、現在、診療でGERD患者を

管理する場合の主な問題を包括するよう設定した。Barrett

食道の管理については、次の医療声明で予定されているので

除外した。各々の設問に対し、包括的文献検索、関係するエビ

デンスの審査、ならびにそのデータの質を評価した。策定方法

の詳細、文献検索方法、そして各々の設問と関連した検索文献

は、AGAのウェブサイトで別個の文書として閲覧できる2。その

結果得られた結論は、利用可能な最良のエビデンスに基づいて

いるが、上質のエビデンスのない場合は専門家の意見に基づ

いたものとなっている。これらの結論の強さは米国予防医療専門

委員会（US Preventive Services Task Force：USPSTF）

グレードを用いて決めた。注目すべきことに、医療の質を評価

する手段として提案されるに足る、ゆるぎないものと判定された

診療推奨はなかった。

診断と初期治療1. GERDを規定する定義は何か？GERDと一時的

な胸焼けをどう区別するか？

生理的逆流と逆流症の閾値での区別は、究極的には

恣意的なものなので、GERD判定基準の定義は存在しえない。

したがって、これらの設問の答えは意見に基づくものとなる

（USPSTFグレードは該当しない）。偶然、GERD定義のコン

センサス（Montrealコンセンサス）が世界の専門家委員会から

最近発表された。Montreal定義は今回の医療技術評価におい

て、治療の推奨を構築するのに適した枠組みとして採用された。

Montrealコンセンサス委員会はGERDを｢胃内容物の逆流に

よって不快な症状あるいは合併症を起こした状態」と定義して

いる。症状は、もしそれらが個人の健康に悪影響を及ぼすなら

ば「厄介である」といえる。食道症候群は、症状に基づくものと

組織障害により定義されるものとに分類されるが、食道外症候群

こはGERDとの関連性が実証されたもの、あるいは考えられるもの

として分類されており、現在のエビデンスでは、これらの症候群

を逆流と関連付けはできても、因果関係を実証するには不十分

であると考えられる。

Montreal定義の際立った特徴は、それが「非びらん性逆流

症」という言葉を用いておらず、むしろ食道症候群を症候性の

症候群と食道障害を伴う症候群に細分化した点である。した

がって、機能性胸焼けはGERDのMontreal定義に当てはまらず、

非びらん性逆流症の傘下に含まれる。Montreal定義における

GERDと一時的な胸焼けの区別は「不快な」という言葉にある。

食道障害がない場合、患者が胸焼け症状を不快と感じる頻度

と強さが不十分な場合には（それが良性と確信された後は）、

症候性食道症候群のMontreal基準に当てはまらない。

2. GERDに対する生活習慣の改善効果とは何か？

どのような生活習慣の改善法をどのような状況下で

推奨すべきか？

グレードB：相応の質的エビデンスに基づいて、それが重要な

アウトカムを改善すると推奨される

Ⅰ. 食道症候群を有する体重超過あるいは肥満の患者に

対し、減量を勧めるべきである。

Ⅱ. 横臥位での胸焼けや嘔吐に悩まされる、選択された患者

に対する、ベッドの頭側挙上。遅い時間の食事を避け、

あるいは特定の運動を避けることを含むが、それらの

生活習慣の改善は、個々の患者の状況に合わせて行わ

れるべきである。

グレードInsuff：推奨するか反対するかのエビデンスが不十分

なため、推奨なし

Ⅰ. GERD患者の全てに（選択された患者とは対照的に）

生活習慣を変えることを広く提唱すること。

胃食道逆流症の管理に関する米国消化器病学会声明菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association Medical Position Statement on theManagement of Gastroesophageal Reflux Disease

Gastroenterology 2008 Oct;135(4):1383-1391

FEATURED ARTICLE

米国消化器病学会声明委員会は、医療技術評価報告の著者、地域の消化器病医（Stephen W. Hiltz, MD, MBA, AGAF）、医療保険

会社代表（Edgar Black, MD, Medical Director, Policy Resources Technology Evaluation Center, BlueCross BlueShield

Association）、一般外科医（Irvin M. Modlin, MD）、患者代表（Gregory Lane）、プライマリケア医（Steve P. Johnson, MD）、公共医療

サービスに関する専門知識を有する消化器専門医（Philip S. Schoenfeld, MD）、AGA診療と医療の質に関する委員会議長（John

Allen, MD, MBA, AGAF）、AGA診療管理と医療経済委員会議長（Joel V. Brill, MD, AGAF）により構成されている。



学習目的この報告を読了すると、以下の事柄についての知識を

習得できる：

1. 逆流症の自然経過と症状を理解する。

2. 胃食道逆流症患者を管理する際の内視鏡、食道検圧、携帯式

pHモニタリング、インピーダンス-pHモニタリングなどの診断

検査の役割を評価する。

3. 合併症のある逆流症患者とない逆流症患者の治療選択肢を

評価する。

この医療技術評価報告の目的は、胃食道逆流症（GERD）

患者に対する診断と管理の方法を評価したものである。具体的

には、12項目の設問を、本文の著者ら、米国消化器病学会

（AGA）、診療と医療の質に関する委員会、そしてAGA評議会

代表者間の検討によって設定した。設問は、現在、診療でGERD

患者を管理する場合の主な問題を包括するよう設定した。

Barrett食道の管理については、後に発表が予定されているので

除外した。しかし、内視鏡施行の適応については、研究範囲に

含めた。各々の設問に対し、包括的文献検索、関係するエビ

デンスの審査、ならびにそのデータの質を評価した。その結果

得られた結論は、利用可能な最良のエビデンスに基づいている

が、上質のエビデンスのない場合は専門家の意見に基づいた

ものとなっている。これらの結論の強さは表1に示す米国予防

医療専門委員会（US Preventive Services Task Force：

USPSTF）グレードを用いて決めた。この医療技術評価報告に

おける文献検索方法や各々の設問と関連した文献、ならびに

AGA医療技術評価報告と医療声明に用いられた策定方法の

詳細は、AGAのウェブサイトにある文書として閲覧できる。

GERDは2006年以来、内科外来患者の最も一般的な消化器

診断名となっており、腹痛より多い1。これはその診断の曖昧さを

考えると注目すべきことである。胸焼けを抱える大多数の患者

は治療前ですら食道炎を有さず2、この乖離は試験的な酸分泌

抑制治療後や、非典型的なGERD症状の場合に特に顕著と

なる。また、逆流性食道炎の病因と逆流症状は共通の要素を

もつが、両者にはいくつかの独立した決定因子もある。治療に

関しては、強力な酸分泌抑制が胃液の食道上皮細胞傷害性を

減らすので、胃食道逆流の減少あるいは症状消失の有無にかか

わらず、食道炎は治癒する。皮肉にも、難治性食道炎は臨床上の

問題としてはまれになったので、難治性「GERD」症状が重要な

問題となった。プロトンポンプ阻害薬（PPI）後、GERD患者に

関して診療医が直面する圧倒的大多数は、症状を有する患者で

あって食道炎患者ではない。

診断と初期治療1. GERDを規定する定義は何か？GERDと一時的

な胸焼けをどう区別するか？

文献の数に関係なく、生理的逆流と逆流症の閾値での

区別は、究極的には恣意的なものなので、GERD判定基準の

定義は存在しえない。したがって、これらの設問の答えは意見

に基づくものとなる（USPSTFグレードは該当しない）。偶然、

GERD定義のコンセンサスを得る試みが、2年を費やし、Delphi

プロセスを4回繰り返し利用して、世界の専門家委員会から

最近発表された3。そのユニークな国際コンセンサスグループが

表明した目的は、「厳格な方法論を用いて、プライマリケア医が

使用でき、しかも世界の異なる地域の内科医、患者、研究者、

監督官庁の要求を包括するGERDの世界的な定義と分類を

策定すること」であった3。Montrealコンセンサスグループから

発表されたのはGERD症候群の診断に関係する一連の50もの

声明であった。各々の声明には、強い同意から強い不同意まで

の6段階のコンセンサスレベルが決定され、適応に際し、それを

支持するエビデンスの質が評価されている。

GERDの包括的定義は、組織傷害の有無にかかわらず、食道

外症候群と同様に食道症候群も含まなければならない。この

ジレンマと戦いながら、Montrealコンセンサス委員会はGERD

を「胃内容物の逆流によって不快な症状あるいは合併症を起こ

した状態」と定義することに強く合意した3。その後委員会は、

症状は、もしそれらが個人の健康に悪影響を及ぼすならば「厄

介である」と規定し、これまでに実証あるいは提案された多岐

にわたるGERD症候群をまとめた（図1）。現在のエビデンスが

症候群と逆流とを関連付けるに十分ではあるが、因果関係を

証明するには不十分だとの認識に基づき、食道外症候群を、

実証されたものと、関連性が提案されているものとに分類して

いることに注意すべきである。

GERDと一時的な胸焼けを区別するために、Montreal GERD

定義の「不快な」という言葉を検証する必要が生じた。Montreal

グループは、典型的なGERD症候群にとって、胸焼けが不快に

なる閾値を定義することは、臨床診療においてではなく、臨床

試験や疫学研究を計画する上で有用だと考えた。個々の症例に

胃食道逆流症の管理に関する米国消化器病学会の医療技術評価報告菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association Institute Technical Review on theManagement of Gastroesophageal Reflux Disease


AGA Consensus Guideline Series


28

研究の背景

線装置がRoentgenにより1895年に発見され、多くの臓器

が疾患によりその構造を変化させることが理解された。

この変化は、1973年HounsfieldによりCTが導入され、さらに

顕著に認識されることになった。それは、CTが3次元で臓器

変化を捉えるのに対し、従来のX線検査では2次元表示に留まっ

ていたからである。その後、MRIが導入され臓器の軟部組織の

変化をより的確に捉えることができることになった。しかし、MRIは

消化管の変化を捉えるのには不向きであった。

多くの臓器の変化を微細に描出する技術が発達したが、疾患

の早期の変化を捉えることにはいまだ成功していない。それは、

分子レベルでの変化が来す臓器異常を的確には反映すること

ができないからと思われる。したがって、従来の方法では疾患が

進行する長いあいだ変化が捉えられないことになる。このため、

臓器の分子レベルでの変化を反映する技術が必要とされて

きた。

さらに、治療に対する臓器の反応性を捉えることも難しい

ことが多い。また、形態診断では活動期なのか非活動期なのか

を見分けることもできなかった。消化管に見られるこのような

構造変化を捉える画像診断技術が必要とされてきた。近年開発

されてきた機能診断技術の中で、PETは最も有望な分子レベル

での診断技術であろう。CTとPETが組み合わされることにより

さらに詳細な機能診断が可能となった。PETの診断能の高さ

は、多くの分子標的物質の代謝異常を反映する鋭敏な画像診断

技術による1。18-fluorodeoxyglucose（FDG）の導入は、臓器

局所のグルコース代謝を検出し、定量することを可能にした。

その結果、脳疾患、癌、感染症や炎症性疾患の病態解析に寄与

している2。特に、FDG-PETによって癌診療は革命的な変化を

遂げた。加えて、他の機能をもつtracerは、消化管疾患の診断に

応用されてきた。この総説では、FDG-PETを用いた画像診断に

よる消化管疾患の診断と、その他の機能分子による重篤な疾患

への応用について述べたい。

X

molecular imaging、FDG-PET、molecular probes

キーワード

新しい分子画像診断技術が消化器病学に果たす役割松井敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

The Role of Modern Molecular Imaging Techniques in GastroenterologySANDIP BASU,＊,‡ DREW TORIGIAN,§ and ABASS ALAVI＊＊Division of Nuclear Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania; ‡Radiation Medicine Center(BARC), Tata Memorial Hospital Annexe, Parel, Bombay, India; and the §Department of Radiology, University of Pennsylvania School of Medicine,Hospital of the University of Pennsylvania


Review Article Imaging and Advanced Technology

論文の概要

PETとCTによる腹部臓器の代謝と構造変化の評価

－加齢と疾病の影響

腹部諸臓器の加齢による変化は、小児と成人を対象にMeierら

によってCTとPETあるいはPET/CTにより分析された3。肝臓、

脾臓、膵臓、胃、小腸、大腸、直腸が調べられ、小児では加齢と

ともに臓器が増大した。しかし、成人では脾臓、肝臓、膵臓は

加齢とともに縮小傾向にあった。また、小腸と大腸の代謝活性

は小児で加齢とともに増大した。成人では、肝臓では年齢とと

もに代謝が増し（炎症が原因）、小腸では加齢とともにFDG取り

込みが減少した（運動能の低下と並行する）。

消化管のFDG取り込みは、部分的に胃、小腸、大腸の筋肉の

収縮と関連していた。糖尿病の自律神経障害とFDG取り込み

をみると、運動能が低下しglycolysisが並行して低下している

ことが分かった。ある種のadrenergicあるいはcholinergicな

化合物をtracerに用いると臓器の受容体の機能を定量的に測定

でき、ある種の運動機能障害性疾患の解析に有用と考えられて

いる。以上から、Meierらは以下の如く結論した；腹部臓器では

容積と機能低下、代謝が加齢とともに変化する。

FDG-PETによる肝臓のびまん性脂肪変性の定量的評価

非アルコール性脂肪性肝疾患は、通常無症状であり肝機能異

常も軽微であるから正しく診断する機会が少ない。40歳代か

50歳代になって症状が現れる。組織像はアルコール性脂肪肝と

大差ない。肝生検は侵襲的な検査であるが標準的な手技で

ある。CTでも診断はできうるが原因による相違は検出されない。

Basuらはびまん性脂肪肝と正常対照とのglycolysisを比較した

が、前者に有意な高値が見られた。以上、肝臓でもPET/CTが

有用性をもつことが分かる。

FDG-PETとPET/CTによる炎症性腸疾患の定量的評価

現在、FDG-PETが感染症と非感染症による腸の炎症を捉え

ることはよく知られている4。勿論、炎症性腸疾患（IBD）による

炎症も感知できる。したがって、IBDの治療・管理に応用可能で

あろう。これまでの研究によれば、疾患の活動度をよく反映す

ると考えられている。小児では侵襲的な検査が試行し難いた

め、FDG-PETは、特に小児IBD患者では有用とされている。

Lembergらの研究では、65人の小児患者を、PETと大腸内視鏡



Background & Aims: Crohn’s disease (CD) and sarcoidosis

(SA) are chronic inflammatory barrier diseases that share

several clinical and immunological features, including the

occurrence of granulomas. Methods: A 100k genome-

wide association study with 83,360 single-nucleotide

polymorphisms (SNPs) was performed on 382 CD

patients, 398 SA patients, and 394 control individuals. The

24 SNPs that were most strongly associated in the

combined CD/SA phenotype were selected for verification in

an independent sample of 1,317 patients (660 CD and

657 SA) and 1,091 controls. Results: The most significant

association (Bonferroni corrected P = .036) was obtained at

SNP rs1398024 on chromosome 10p12.2, with an odds

ratio (OR) for both diseases of 0.81 (95% confidence

interval [CI], 0.69 –0.96) for carriership of the rarer allele A.

The P value in the overall combined sample was 4.24×10－6.

During further follow-up, a moderate association (OR,

0.83; 95% CI, 0.72 –0.96; P = .015) was observed between

rs1398024 and ulcerative colitis (1,080 patients vs 1,091

controls), the second main subphenotype of inflammatory

bowel disease in addition to CD. Extensive fine mapping of

the 10p12.2 locus points to yet unidentified variants in the

C10ORF67 gene region as the most likely underlying risk

factors. Conclusion: Our study demonstrates that the

combined analysis of different, albeit clinically related,

phenotypes can lead to the identification of common

susceptibility loci.

研究の背景

なる慢性炎症性疾患の臨床像が似ることがある。遺伝

統計学的には、Crohn病（Crohn’s disease：CD）と喘息1

におけるNOD2や、CDと乾癬2のIL23Rなど共通した疾患感受性

遺伝子の存在が明らかになってきた。CDとサルコイドーシス

（sarcoidosis：SA）は、若年者に好発し、非乾酪性肉芽腫形成、

腸上皮透過性亢進3、末梢性T細胞活性化および催炎症性サイト

カイン亢進など中枢性の免疫賦活4などの共通点を有する原因

不明の慢性の粘膜炎症を特徴とする疾患である。SAとCDの

両者において、その主病巣（肺、腸管）を除くと、ほぼ全身の

臓器が侵されるが、眼、皮膚、関節および肝臓など傷害を被り

やすい臓器スペクトラムは類似している5。抗TNFα化合物が両疾患に有効6であることからも、両疾患の病因、病態の共通性

が強く示唆される。しかし、残念ながらCDとSAの合併に関する

民族レベルの大規模調査はこれまでのところ存在せず、散発的

報告にとどまっている7。

本研究は、これらの2疾患に対する遺伝統計学的研究を系統

的に共同解析することにより、両疾患それぞれに特異的な遺伝的

原因というより、両者に共通の遺伝学的要因を同定できるとの

仮説を検証するものである。

論文の概要

CDおよびSAに対して、独自にゲノムワイド関連解析（genome-

wide association study：GWAS）を施行した。2疾患集団を合わ

せ共同解析すると、個々の疾患に特異的な遺伝的要因は弱め

られ、共通の疾患感受性遺伝子座が存在する場合には、むしろ

それが強調されるという仮説の下、共同GWASが予定され施行

された。その結果、CDおよびSAに共通の新たな疾患感受性遺

伝子座10p12.2を同定することに成功した。

異

ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study）、

サルコイドーシス（sarcoidosis）、Crohn病（Crohn’s disease）

キーワード

ゲノムワイド関連解析により10番染色体短腕12.2にサルコイドーシスおよびCrohn病に共通の疾患感受性遺伝子座が存在する有村佳昭札幌医科大学医学部内科学第一講座講師

篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Genome-Wide Association Analysis in Sarcoidosis and Crohn’s Disease Unravels aCommon Susceptibility Locus on 10p12.2

ANDRE FRANKE,＊ ANNEGRET FISCHER,＊ MICHAEL NOTHNAGEL,† CHRISTIAN BECKER,§,‖ NILS GRABE,＊

ANDREAS TILL,＊ TIM LU,† JOACHIM MÜLLER–QUERNHEIM,¶ MICHAEL WITTIG,＊ ALEXANDER HERMANN,＊

TOBIAS BALSCHUN,＊ SYLVIA HOFMANN,＊ REGINA NIEMIEC,§,‖ SABRINA SCHULZ, §,‖ JOCHEN HAMPE,＃

SUSANNA NIKOLAUS,＊＊ PETER NÜRNBERG,§ MICHAEL KRAWCZAK,† MANFRED SCHÜRMANN,††

PHILIP ROSENSTIEL,＊ ALMUT NEBEL,＊ and STEFAN SCHREIBER＊＊Institute for Clinical Molecular Biology and †Institute of Medical Informatics and Statistics, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany;§Cologne Center for Genomics, University of Cologne, Germany; ‖RZPD Germany Resource Center for Genome Research GmbH, Berlin, Germany;¶Department of Pneumology, University of Freiburg, Germany; ＃Department of General Internal Medicine, University Hospital Schleswig-Holstein,Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany; ＊＊Popgen Biobank, Christian-Albrechts University, Kiel, Germany; ††Institute of Human Genetics,University of Lübeck, Germany


Review Article Alimentary Tract



Background & Aims: We determined the effects of

adalimumab maintenance treatment on the risks of

hospitalization and surgery in Crohn’s disease (CD).

Methods: A total of 778 patients with CD were randomized to

placebo, adalimumab 40 mg every other week or

adalimumab 40 mg weekly, all after an 80-mg/40-mg

adalimumab induction regimen. All-cause and CD-related

hospitalizations and major CD-related surgeries were

compared between the placebo and adalimumab groups

(every other week, weekly, and both combined) using

Kaplan–Meier analysis and Cox proportional hazard

models. Results: Both 3- and 12-month hospitalization

risks were significantly lower for patients who received

adalimumab. Hazard ratios for all-cause hospitalization

were 0.45, 0.36, and 0.40 for the adalimumab every

other week, weekly, and combined groups, respectively

(all P < .01 vs placebo). Hazard ratios for CD-related

hospitalization were 0.50, 0.34, and 0.42, respectively

(all P < .05). Cox model estimates demonstrated

adalimumab every other week and weekly maintenance

therapies were associated with 52% and 60% relative

reductions in 12-month, all-cause hospitalization risk, and

48% and 64% reductions in 12-month risk of CD-related

hospitalization. The combined adalimumab group was

associated with 56% reductions in both all-cause and CD-

related hospitalization risks. Fewer CD-related surgeries

occurred in the adalimumab every other week, weekly,

and combined groups compared with placebo (0.4, 0.8,

and 0.6 vs 3.8 per 100 patients; all P < .05). Conclusions:

Patients with moderate-to-severe CD treated with

adalimumab had lower 1-year risks of hospitalization and

surgery than placebo patients.

研究の背景

rohn病（以下CD）は、主として小腸と大腸を侵す慢性の

炎症性腸疾患である。CDの罹患率は北米で100,000人に

144.4～198.5人である1。CDは他の慢性疾患に比し若年者に

発症することが多いため、多大な経済的負担を与える。CD

の総治療費は、2006年の貨幣価値に換算すると、米国で109～

155億ドル、ヨーロッパで21～167億ユーロと見積もられている2。

CDの治療費のうち手術費を含めた入院費の割合は56～63%

とされており、CDの治療で最も費用がかかるのは入院である。

例えばFeaganら3は入院を要したCDの患者の1年にかかる

平均費用は37,135ドル（1995年のUSドルで）であるのに対し、

入院を要しなかったCDの患者の平均費用は6,277～10,033ドル

であったと報告している。またイギリスの研究では、入院の必要な

CDの患者にかかる費用は、緩解を維持している患者の20倍で

あると報告している4。これらの研究は入院と手術を減らすこと

が、CDに対する総医療費を減らす鍵になることを示している。

緩解を維持したCDの患者は入院や手術の必要がほとんど

ないことから、緩解を維持する内科的治療が入院や手術を減ら

すであろうことは予想できる。

Adalimumabはヒト型の抗TNFαモノクローナル抗体で中等症から重症のCDの緩解導入や維持に有効であり、北米やヨー

ロッパでCDの治療薬として承認されている。この研究は

adalimumabの維持療法が入院や手術に与える影響をCrohn’s

Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for

Remission Maintenance（CHARM）試験5からのデータを基に

解析したものである。

C

Crohn病、抗TNFα抗体、Adalimumab、入院、手術

キーワード

Adalimumab療法がCrohn病の入院と手術に与える影響：CHARM試験の結果から飯合恒夫新潟大学医歯学総合病院消化器・一般外科病院講師

畠山勝義新潟大学医歯学総合病院病院長

Effects of Adalimumab Therapy on Incidence of Hospitalization and Surgery in Crohn’sDisease: Results From the CHARM Study

BRIAN G. FEAGAN,＊ REMO PANACCIONE,‡ WILLIAM J. SANDBORN,§ GEERT R. D’HAENS,‖ STEFAN SCHREIBER,¶

PAUL J. RUTGEERTS,＃ EDWARD V. LOFTUS, Jr,§ KATHLEEN G. LOMAX,＊＊ ANDREW P. YU,‡‡ ERIC Q. WU,‡‡

JINGDONG CHAO,‖‖ and PARVEZ MULANI‖‖＊Robarts Research Institute, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada; ‡University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada;§Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; ‖Imelda Ziekenhuis, Bonheiden, Belgium; ¶Christian–Albrechts University, Kiel, Germany;＃University Hospital of Gasthuisberg, Leuven, Belgium; ＊＊Abbott Laboratories, Parsippany, New Jersey; ‡‡Analysis Group, Inc, Boston, Massachusetts;‖‖Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois

Gastroenterology 2008 Nov;135(5):1493-1499




Background & Aims: Chronic inflammatory bowel diseases

such as ulcerative colitis (UC) are associated with

differential expression of genes involved in inflammation

and tissue remodeling. MicroRNAs (miRNAs), which direct

mRNA degradation and translational inhibition, influence a

number of disease processes. We examined whether

miRNAs are differentially expressed in UC tissues and are

associated with expression of genes that regulate

inflammation. Methods: miRNA expression was assessed

in patients with active UC, inactive UC, Crohn’s disease,

irritable bowel syndrome, infectious colitis, and

microscopic colitis, as well as in healthy subjects by

microarray, quantitative reverse transcription-polymerase

chain reaction and in situ hybridization analyses. Colonic

epithelial cell (HT29) expression of miRNAs was assessed.

Regulation of gene expression by miRNAs was assessed

by luciferase reporter construct assays and transfection

of specific miRNA mimics. Results: Active UC was

associated with the differential expression of 11 miRNAs; 3

were significantly decreased and 8 were significantly

increased in UC tissues. In situ hybridization analysis

indicated that miR-192, an miRNA with decreased

expression in active UC, was predominantly localized to

colonic epithelial cells. Macrophage inflammatory peptide

(MIP)-2α, a chemokine expressed by epithelial cells, was

identified as a target of miR-192. In colon epithelial cells,

induction of MIP-2αexpression by tumor necrosis factor-α

was accompanied by a concomitant reduction in miR-192

expression and miR-192 was observed to regulate the

expression of MIP-2α. Conclusions: These findings

expand the known roles of miRNAs, indicating that tissues

from patients with UC, and possibly other chronic

inflammatory diseases, have altered miRNA expression

patterns. These findings also demonstrate that miRNAs

regulate colonic epithelial cell-derived chemokine

expression.

研究の背景

瘍性大腸炎は腸管炎症で特徴付けられる病態で、腸管内

微生物に対する腸管免疫系の反応異常の結果、発症する

と考えられてきた1。炎症性腸疾患の腸管における網羅的遺伝子

異常の検討から、炎症と線維化、特に炎症関連サイトカイン、増殖

因子、炎症メディエーター、細胞外マトリックスおよび関連遺伝子、

抗微生物因子、細胞周期関連遺伝子の発現亢進が報告されて

きた2-4。とりわけ腸管上皮由来のCCケモカイン、CXCケモカインの

過剰発現が明らかにされている5。microRNA（miRNA）はsmall

size（22 nucleotides以下）のnon-coding RNAであり、細胞

質内で前駆体RNAが核から細胞質へ移動後、RNaseⅢにより

分解されmiRNAとなり、標的mRNAの3'UTR内のRNA誘導

サイレンシング複合体と結合することによりmRNAの分解や翻訳

阻止などの機能を発揮する6。大半のmiRNAの正確な機能は

明らかでないが、細胞分化、増殖、アポトーシス7などに影響する

ため組織形成、癌化などとの関連が報告8,9されてきた。さらに

近年、炎症の調節にも重要な役割を演じていることが解明され

てきた。マクロファージのmiR-155は炎症性サイトカインやToll-like

受容体リガンドによって誘導される10。同様に単球ではmiR-146aや

miR-146bは炎症性サイトカインや細菌成分であるフラジェリンや

リポ多糖類によって誘導される11。miR-146a、miR-146bは

3'UTRと結合して、Toll-like受容体やサイトカイン情報伝達に

重要なToll-like受容体TNF受容体関連因子6、IL-1受容体関連

キナーゼ1、2の発現を低下させる。このようにmiRNAは自然

免疫と炎症の負の制御に関与していると推定されるが、炎症性

腸疾患における役割は明らかにされていない。

本研究では活動期潰瘍性大腸炎、緩解期潰瘍性大腸炎、

過敏性腸症候群、活動期Crohn病、感染性腸炎、正常人大腸

粘膜におけるmiRNA発現を検討した。miR-192は正常人腸管

粘膜に強く発現するが、活動期潰瘍性大腸炎粘膜では減少する。

Macrophage inflammatory peptide-2α（MIP-2α）は活動期潰瘍性大腸炎粘膜では増加しているが、miR-192がMIP-2α発現を調節していることが示され、本研究からmiRNAが炎症性腸疾患

における炎症調節に関連することが示唆される。

潰

潰瘍性大腸炎、microRNA、炎症、MIP-2α、miR-192

キーワード

潰瘍性大腸炎における異なったmicroRNA発現とMIP-2α発現への影響杉山敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

MicroRNAs Are Differentially Expressed in Ulcerative Colitis and Alter Expression ofMacrophage Inflammatory Peptide-2α

FENG WU,＊ MICHELLE ZIKUSOKA,‡ ANIL TRINDADE,＊ THEMISTOCLES DASSOPOULOS,＊ MARY L. HARRIS,＊

THEODORE M. BAYLESS,＊ STEVEN R. BRANT,＊,‡ SHUKTI CHAKRAVARTI,＊ and JOHN H. KWON＊

＊The Harvey M. and Lyn P. Meyerhoff Inflammatory Bowel Disease Center, Department of Medicine, Division of Gastroenterology, The Johns HopkinsUniversity Medical Institutions, Baltimore, Maryland; ‡Department of Epidemiology, Johns Hopkins University, Bloomberg School of Public Health,Baltimore, Maryland




48

Background & Aims: MYH-associated polyposis (MAP) is

a disorder caused by a bi-allelic germline MYH mutation,

characterized by multiple colorectal adenomas. These

adenomas typically harbor G:C→T:A transversions in the

APC and K-ras genes caused by MYH deficiency.

Occasional hyperplastic polyps (HPs) have been

described in MAP patients but a causal relationship has

never been investigated. We examined the presence of

HPs and sessile serrated adenomas (SSAs) in 17 MAP

patients and studied the occurrence of G:C→T:A

transversions in the APC and K-ras gene in these polyps.

Methods: MAP patients were analyzed for the presence of

HPs/SSAs. APC-mutation cluster region and K-ras codon 12

mutation analysis was performed in adenomas (n = 22),

HPs (n = 63), and SSAs (n = 10) from these patients and

from a control group of sporadic adenomas (n = 17), HPs

(n = 24), and SSAs (n = 17). Results: HPs/SSAs were

detected in 8 of 17 (47%) MAP patients, of whom 3 (18%)

met the criteria for hyperplastic polyposis syndrome. APC

mutations were detected only in adenomas and

comprised exclusively G:C→T:A transversions. K-ras

mutations were detected in 51 of 73 (70%) HPs/SSAs in

MAP patients, compared with 7 of 41 (17%) sporadic

HPs/SSAs in the control group (P < .0001). In HPs/SSAs,

48 of 51 (94%) K-ras mutations showed G:C→T:A

transversions, compared with 2 of 7 (29%) sporadic

HPs/SSAs in the control group (P < .0001). Conclusions:

HPs and SSAs are a common finding in MAP patients. The

detection of almost exclusively G:C→T:A transversions in the

K-ras gene of HPs/SSAs strongly suggests that these

polyps are related causally to MYH deficiency. This

implies that distinct pathways, that is, APC-gene related

in adenomas and nonrelated in HPS/SSAs, appear to be

operational in MAP.

研究の背景

族性大腸ポリポーシス（familial adenomatous polyposis：

FAP）は、APC癌抑制遺伝子突然変異による常染色体

優性遺伝の疾患で、数百の腺腫や若年での大腸癌発生を認める。

また、その一亜型といえる希薄型FAP（attenuated FAP）は、

APC遺伝子の極めて近位あるいは遠位の部位での突然変異に

よる病態で、腺腫の数は少なく、また高齢での癌の発生を見る

ことが特徴的である。

最近、MYH（mutY human homologue）遺伝子の両側対立遺

伝子突然変異による常染色体劣性遺伝のポリポーシス症候群が

同定され、MYH関連ポリポーシス（MYH-associated polyposis：

MAP）として知られるようになってきた。このMYH遺伝子は、

反応性の酸化物質（ROS）によるDNA損傷（8-oxoG：A）の修復

遺伝子として重要な機能を有しており、これが欠落すると、APCや

K-ras遺伝子突然変異の場合と同様にG：C→T：Aの塩基転換が

認められている1。臨床的にはMAP患者では50歳前後に発症し、

特に近位大腸に100個以下のポリープの発生を認めるなど希薄型

FAPとよく似ており、発生するポリープは主に腺管腺腫である

が、絨毛腺腫や過形成性ポリープも発生する2。

本論文は17例のMAP患者についての検討で、その内8例（47%）

に腺管腺腫以外に、過形成性ポリープ（hyperplastic polyp：

HP）および無茎性鋸歯状腺腫（sessile serrated adenoma：

SSA）を合併していた。すなわち、MAPの患者では過形成性

ポリープや無茎性鋸歯状腺腫の合併は珍しいことではなく、

それらはMYH遺伝子の欠損と関連しており、K-ras遺伝子での

G：C→T：A塩基転換によるものであることを示している。

論文の概要

MAP患者17例中、腺管腺腫以外にHPやSSAが合併していた

8例を主な対象とし、その臨床的所見、組織学的所見3、ならびに

それらのポリープにおけるAPC遺伝子（コドン1250-1550）、K-ras

遺伝子（コドン12）の突然変異について検討を行い、孤発性

ポリープの患者（対照群）の場合と比較した。

家

MYH関連ポリポーシス（MAP）、過形成性ポリープ、

無茎性鋸歯状腺腫、APC遺伝子、K-ras遺伝子

キーワード

過形成性ポリープおよび無茎性鋸歯状腺腫はMYH関連ポリポーシスの一つの形質表現である上西紀夫東京大学名誉教授

公立昭和病院院長

Hyperplastic Polyps and Sessile Serrated Adenomas as a Phenotypic Expression ofMYH-Associated Polyposis

KARAM S. BOPARAI,＊,‡ EVELIEN DEKKER,＊ SUSANNE VAN EEDEN,‡ MIRJAM M. POLAK,‡

JOEP F. W. M. BARTELSMAN,＊ ELISBETH M. H. MATHUS–VLIEGEN,＊ JOSBERT J. KELLER,＊ and CAREL J. M. VAN NOESEL‡＊Department of Gastroenterology & Hepatology, and the ‡Department of Pathology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Gastroenterology 2008 Dec;135(6):2014-2018




Background & Aims: In patients with severe corticosteroid-

refractory ulcerative colitis, cyclosporine or infliximab may be

added in an effort to induce remission. If the patient then fails

either of these drugs, it is unknown whether success can be

achieved by using the other agent. The aim of this study was

to assess outcomes of using cyclosporine after failure of

infliximab, and vice versa. Methods: We retrospectively

reviewed the charts of 19 patients with corticosteroid-

refractory ulcerative colitis who received either infliximab

after failed cyclosporine or cyclosporine after failed

infliximab. Acute salvage therapy was defined as

having received the alternate drug within 4 weeks of

discontinuing the first agent. Results: Ten patients

received infliximab after failing cyclosporine; 9 patients

received cyclosporine after failing infliximab. Four patients

(40%) in the infliximab-salvage group achieved remission,

as did 3 (33%) in the cyclosporine-salvage group.

Remission lasted a mean of 10.4 months (range, 4.4-17.03

mo) and 28.5 months (range, 5.0-41.5 mo), respectively.

Severe adverse events included one patient who

developed sepsis and died after receiving infliximab

salvage. One patient who received cyclosporine salvage

developed herpetic esophagitis, and another patient who

received cyclosporine salvage developed pancreatitis

and bacteremia. Conclusions: In patients with severe

corticosteroid-refractory ulcerative colitis who fail

treatment with either cyclosporine or infliximab, remission

rates using acute salvage therapy by crossing over to the

other drug occur in approximately one third of patients

and have limited duration. Serious adverse events

occurred in 16%, including 1 death, suggesting that the

risks of acute salvage therapy may outweigh the benefits.

研究の背景

用量のステロイド治療にも抵抗する重症潰瘍性大腸炎に

おいて、infliximabとcyclosporineはいずれも緩解導入を

行うことが可能な薬剤である。Cyclosporineによる短期的緩解

導入率は63～82%と報告されている1-5。投与量としては、経静

脈的に治療する場合は2～4mg/kgが有効であり4,6、経口的に

緩解導入を目指すのであれば5.0～7.5mg/kgが必要とされて

いる7。4mg/kgの量で行われたランダム化二重盲検比較試験で

は、平均7日間以内に82%の患者で効果が認められている4。

潰瘍性大腸炎の増悪をステロイドの経静脈的投与で治療する

ために入院となった患者群で、infliximabを用いると、90日後に

71%の患者で大腸切除と死亡を避けることができたと報告され

ている8。Cyclosporineもinfliximabもステロイド抵抗性潰瘍性

大腸炎に有効であるが、はじめにいずれかの薬剤を投与して

失敗した場合、その後すぐに引き続いてもう一方の薬剤を用い

ると、はじめの薬剤の作用が残っている時期でもあるため、

免疫抑制の観点から大きな危険性を伴っている可能性がある。

Infliximabの血中濃度は少なくとも8週間は持続する9。ゆえに、

infliximabを中止してから8週以内にcyclosporineが使用され

たら、両方の薬剤が血中に存在する。このことは、薬剤による

中毒を起こす危険性を高めることにつながる。経静脈的に投与

されたcyclosporineの血中半減期は、健常人では6.2時間で

ある10。よって、cyclosporine治療後にinfliximabが開始された

場合は、血中に同時に薬剤が残っている可能性は低いかもしれ

ないが、免疫抑制作用がどうなるのかは不明である。

今までに、cyclosporine治療後の救済療法としてinfliximabが

使用された潰瘍性大腸炎の報告は、1例の症例報告があるのみ

である。この症例では、はじめはinfliximabに反応したが、4週

間後には大腸切除が必要となっている11。そこでMaserらは、

infliximabとcyclosporineの両者について、一方の治療に抵抗

した場合の他方の薬剤の有効性について、すなわちinfliximab

の治療に失敗した潰瘍性大腸炎患者でのcyclosporineに対す

る反応と、cyclosporineに抵抗した患者におけるinfliximabの

反応を検討した。さらに、両方の薬剤を近い時期に連続して

投与した場合の中毒性についても報告した。

高

潰瘍性大腸炎、ステロイド抵抗性、cyclosporine、infliximab、

救済療法

キーワード

ステロイド抵抗性潰瘍性大腸炎患者におけるcyclosporineとinfliximab相互の救済療法古賀秀樹九州大学大学院病態機能内科学助教

飯田三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

Cyclosporine and Infliximab as Rescue Therapy for Each Other in Patients WithSteroid-Refractory Ulcerative Colitis

ELANA A. MASER, DEEPTHI DECONDA, SIMON LICHTIGER, THOMAS ULLMAN, DANIEL H. PRESENT,and ASHER KORNBLUTHThe IBD Center and Division of Gastroenterology, Mount Sinai Medical Center, and the Mount Sinai Consortium for Research in IBD, New York, New York

Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Oct;6(10):1112-1116




Background & Aims: Patients with Barrett’s esophagus

and high-grade dysplasia or intramucosal carcinoma

are at risk of progression to invasive carcinoma. Both

esophagectomy and endoscopic ablation are treatment

options. The aim of this study was to identify predictors of

surgical versus endoscopic therapy at a tertiary center.

Methods: An institutional database identified patients

with Barrett’s esophagus between 2003 and 2007.

Demographic data and International Classification of

Diseases–9th revision codes for esophagectomy,

endoscopic ablation, as well as selected medical

comorbidities were retrieved. Individual endoscopy,

surgical, and pathology reports were reviewed. Results:

Among 2107 individuals with Barrett’s esophagus, 79

underwent esophagectomy and 80 underwent endoscopic

ablation. The mean age was 63.1 ± 10.6 years in the

surgical group and 69.7 ± 9.4 years in the ablation group

(P < .0001). Among high-grade dysplasia/intramucosal

carcinoma patients, 9 of 76 (12%) first seen by a

gastroenterologist underwent esophagectomy, whereas

18 of 21 (86%) first seen by a surgeon underwent

esophagectomy. In a logistic regression model, factors

associated independently with esophagectomy were as

follows: patient age of 60 or younger (odds ratio [OR],

4.95; 95% confidence interval [CI], 1.65-14.9), cancer

stage T1sm or greater (OR, 16.0; 95% CI, 5.60-45.6), and

initial consultation performed by a surgeon (vs

gastroenterologist) (OR, 35.1; 95% CI, 9.58-129).

Conclusions: Patient age and cancer stage predict

treatment modality for Barrett’s esophagus with

neoplasia. Treatment choice is influenced further by

whether the initial evaluation is performed by a

gastroenterologist or a surgeon.

研究の背景

上皮化生を伴うBarrett食道は食道腺癌のリスクファク

ターである。米国でBarrett食道を有する患者は年間で

0.5%が食道腺癌を発症する 1。高度異形成（high-grade

dysplasia：HGD）を有するBarrett食道では腺癌の発症リスクが

高くなり、HGDと診断された患者での食道腺癌の年間発症率は

6～7%になる2。HGDを有するBarrett食道の治療は手術療法が

標準的な治療法であった。1999年と2000年の米国の調査では

HGDに対して73%と82%という高い確率で手術療法が選択され

ている3,4。しかし、この10年間でBarrett食道に内視鏡的治療が

用いられるようになってきた。米国で内視鏡的治療の主な方法

としては光線力学的療法（photodynamic therapy：PDT）および

内視鏡的粘膜切除術（endoscopic mucosal resection：EMR）

がある。PDTは腫瘍親和性光感受性物質のもつ腫瘍組織や

新生血管への特異的な集積性とレーザー光などの励起による

光化学反応で発生する、一重項酸素の強い細胞破壊効果を

利用した治療法である5。PDTにおけるRCTで、内視鏡的治療

を行ったHGDに対してポルフィマーナトリウムを用いたPDTと

長期酸分泌抑制剤療法を用いて5年間経過観察後評価した

研究が報告されている6。その研究によれば酸分泌抑制剤単独

では29%が腺癌に進行したが、PDTを用いた症例では15%

しか腺癌に進行しなかった。米国における食道HGDの治療に

ついては内科医と外科医で一定したコンセンサスは得られてい

ない。Society for Surgery of the Alimentary Tractが発行して

いるガイドラインでは7食道HGDに対する内視鏡的治療は経験

が必要であり、外科的手術が必要になる可能性も念頭に置かね

ばならないとしている。American College of Gastroenterology

から発行されたガイドラインでは8Barrett食道に発生したHGD

に焼灼術あるいはEMRを行うことは治療手段として適切であり、

手術療法と遜色はないとしている。

今回の研究の目的は手術療法あるいは内視鏡的治療が行わ

れたBarrett食道患者の臨床的特徴を調査し、治療手段を選択

する上での予測因子を同定することである。

腸

Barrett食道、HGD、PDT

キーワード

高度異形成あるいは癌を有するBarrett食道の治療：外科治療と内視鏡的治療を選択するための予測因子小坂俊仁藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科

芳野純治藤田保健衛生大学坂文種報　會病院内科教授

Treatment of Barrett’s Esophagus With High-Grade Dysplasia or Cancer:Predictors of Surgical Versus Endoscopic Therapy

PATRICK YACHIMSKI,＊,‡ NORMAN S. NISHIOKA,＊,‡ ETHAN RICHARDS,＊,§ and CHIN HUR＊,§

＊Gastrointestinal Unit, ‡Wellman Center for Photomedicine, and §Institute for Technology Assessment, Massachusetts General Hospital,Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Nov;6(11):1206-1211


‡‡


58

Background & Aims: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

is a leading cause of chronic liver disease for which

there is limited therapy available. Insulin sensitizing,

anti-inflammatory, and antifibrotic properties of

thiazolidinediones support their use in treating NASH.

We have evaluated pioglitazone in the treatment of

nondiabetic patients with NASH. Methods: We

randomized 74 nondiabetic patients (45 men; median age,

54 y) with histologically proven NASH to 12 months of

standard diet, exercise, and either placebo or pioglitazone

(30 mg/day). Sixty-one patients (30 placebo, 31

pioglitazone) had liver biopsies both at the beginning and the

end of the study. Results: Compared with placebo,

pioglitazone therapy was associated with an increase in

weight (mean change, –0.55 vs +2.77 kg; P = .04) and a

reduction in glucose (+0.4 vs –0.1 mmol/L; P = .02), HbA1c

(+0.16% vs –0.18%; P = .006), insulin C peptide level (+42 vs

–78 pmol/L; P = .02), alanine aminotransferase level (–10.9 vs

–36.2 u/L; P = .009), γ-glutamyltransferase level (–9.4 vs

–41.2 u/L; P = .002), and ferritin (–11.3 vs –90.5 μg/L; P =

.01). Histologic features including hepatocellular injury (P =

.005), Mallory–Denk bodies (P = .004), and fibrosis (P = .05)

were reduced in patients treated with pioglitazone

compared with those in the placebo group. Conclusions:

Pioglitazone therapy over a 12-month period in

nondiabetic subjects with NASH resulted in improvements

in metabolic and histologic parameters, most notably

liver injury and fibrosis. Larger extended trials are justified

to assess the long-term efficacy of pioglitazone in this

patient group.

研究の背景

アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver

disease：NAFLD）とは、単純性脂肪肝から始まって、様々

な程度の肝細胞障害、炎症、線維化を伴う肝脂肪沈着症、さら

には肝硬変、肝癌にまでまたがる広範囲な疾患群の総称である1。

中上流階級の約30%はNAFLDを有しており、発展途上国に

おいても患者数は増加しつつある。とりわけNAFLDの約25%を

占める非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis：

NASH）は、肝硬変や肝癌にまで進展しうる疾患として注目を

集めている2。NAFLDの原因たるインスリン抵抗性や肥満が

年々増加傾向にあるがゆえに、今後、NASHは地球規模で社会

問題になることが予想される。

かかる状況においてNASHに対する標準的な薬物治療は

いまだ確立していない。インスリン抵抗性がその基礎病態で

あるため3、インスリン感受性を増強するような治療戦略は理に

かなっている。インスリン抵抗性改善剤であるピオグリタゾンは、

PPARγリガンドであるチアゾリジン誘導体の1種であり、その

主たる作用としては、（1）脂肪組織からの肝臓への脂肪酸の動員

を抑制すること4、（2）AMPキナーゼの活性化を介して脂肪酸

のβ酸化を増強すること5が挙げられる。またアディポネクチンの

血中レベルを上昇させるとともに、TNFαなどの炎症性サイトカインの血中レベルを低下させ、結果としてアディポサイトカイン

全体のプロフィールを改善する6。このようにピオグリタゾンは

肝細胞における脂肪沈着とそれに関連する炎症を改善する方向

に働くとされている。

加えてチアゾリジン誘導体は、肝線維化を担う肝星細胞の数

や活動性を抑えることが培養細胞系や動物モデルにおいても証

明されている7。したがって、ピオグリタゾンはNASHに伴う肝線

維化を抑制する薬剤としても期待されている。

最近のプラセボを対照としたランダム化比較試験では、糖尿

病を合併したNASH患者において、ピオグリタゾンが肝細胞脂

肪沈着と炎症の両面を軽減させることが明らかになった8。

今回は、糖尿病を合併しないNASH患者を対象として、プラセボ

をコントロールとしたランダム化比較試験にて、1年間のピオグリ

タゾン30mg/日投与の効果を検証した。

非

NASH、ピオグリタゾン、組織学的改善度、

ランダム化プラセボ対照比較試験

キーワード

糖尿病を合併しない非アルコール性脂肪肝炎に対するピオグリタゾンのランダム化プラセボ対照比較試験佐々木裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Nondiabetic Subjects WithNonalcoholic Steatohepatitis

GURUPRASAD P. AITHAL,＊ JAMES A. THOMAS,＊ PHILIP V. KAYE,＊ ADAM LAWSON,＊ STEPHEN D. RYDER,＊

IAN SPENDLOVE,‡ ANDREW S. AUSTIN,§ JAN G. FREEMAN,§ LINDA MORGAN,‡ and JONATHAN WEBBER‖＊University Hospitals NHS Trust, Nottingham, United Kingdom; ‡University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom; §Derby City GeneralHospital, Derby, United Kingdom; and the ‖University Hospital Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, United Kingdom


Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract


64

Background & Aims: Portal hypertension can complicate

primary biliary cirrhosis, but studies evaluating the direct

measurement of the portohepatic gradient (PHG) are rare.

The aim of the study was to determine the prevalence and

prognostic value of portal hypertension in patients treated

with ursodeoxycholic acid. Methods: A total of 132

patients from a local “PBC clinic” were enrolled in this

cohort study. The PHG and biochemical values were

measured at inclusion and every 2 years. Factors

associated with survival were analyzed. Results: Mean

PHG at inclusion was 7.2 ± 5.8 mm Hg. It was higher than

normal (6 mm Hg) in 46 patients (34.9%) and higher than 12

mm Hg (variceal bleeding risk limit) in 26 patients (19.7%).

There was a difference between the 3 subgroups in the

probability of survival free of liver transplantation (P <

.0003). After 2 years of treatment, a decreased or stable

PHG (hazard ratio, 4.64; 95% confidence interval, 2.01–

10.72) and normalization of aspartate aminotransferase

(AST) level (hazard ratio, 2.89; 95% confidence interval,

1.03–8.05) were predictive of better survival on

multivariate analysis. “Responders” (stable or improved

PHG and normalized AST level at 2 years) have a 15-year

survival similar to that of a control Quebec female

population. Conclusions: Significant portal hypertension is a

common complication of primary biliary cirrhosis.

Changes in the PHG and normalized AST level after 2

years of ursodeoxycholic acid treatment can be used to

identify a subgroup of responders with survival

comparable to that of a control population.

研究の背景

発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis：PBC）では

胆汁うっ滞による肝病変の進行とともに、Disse腔の線維

化による類洞の狭小化が加わって門脈圧が亢進する。門脈圧

亢進は食道・胃静脈瘤へとつながるが、これら静脈瘤を認め

ない時期より門脈圧亢進が存在すると考えられている。門脈

圧亢進症では、門脈圧と肝静脈圧の差、門脈肝静脈圧勾配

（portohepatic gradient：PHG）が6mmHg以上と定義されて

いる。PBCでは小葉間胆管を中心とした胆管細胞障害と門脈

域の著明な炎症性細胞浸潤を認めることより、門脈圧亢進に

類洞前性の因子の関与が考えられる。したがって、PBC患者で

の門脈圧亢進を正確に把握するには、直接的なPHGの測定が

必要となる。ただ、直接的PHG測定による検討は従来ほとんど

行われていない。

現在PBCの治療としてウルソデオキシコール酸（UDCA）が

広く使用されている。UDCAは生化学検査、特にビリルビン、

トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ（AP）、γ-グルタミル

トランスペプチダーゼ（GGT）を改善させる。UDCA療法はPBC

患者の長期予後を改善させる可能性があるが、Goulisら 1が

行ったメタ解析では、UDCAがPBC患者の予後を改善する

成績は得られていないのが現況である。一方、UDCAが門脈

圧亢進の進行を抑制するかについては一定の成績は得られて

いない2,3。

本研究では、経皮経肝的にPHGを測定し、PBC患者での門脈

圧亢進の実態および門脈圧亢進の程度と生存率との関連を

明らかにするとともに、長期間のUDCA療法がこれらに及ぼす

影響を検討した。

論文の概要

方法

長期間観察できた132例のPBC患者を対象にして検討した。

全例で肝生検が行われ、過去にUDCA療法を受けていない。

腹水、静脈瘤破裂、肝性脳症の既往のある症例や肝移植の候補

であるなしにかかわらず末期の肝疾患症例は除外されている。

原

原発性胆汁性肝硬変、門脈圧亢進、門脈肝静脈圧勾配、

UDCA療法、予後予測

キーワード

原発性胆汁性肝硬変における門脈圧亢進症：長期間ウルソデオキシコール酸療法の影響村脇義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

Portal Hypertension and Primary Biliary Cirrhosis: Effect of Long-TermUrsodeoxycholic Acid Treatment

PIERRE–MICHEL HUET,＊,‡ CATHERINE VINCENT,＊ JULIE DESLAURIER,＊ JEAN COTÉ,＊ SHOICHI MATSUTAMI,＊

ROBERT BOILEAU,＊ and JACLINE HUET–VAN KERCKVOORDE＊＊Centre de Recherche, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Hôpital Saint-Luc, Montréal, Québec, Canada; and ‡INSERM Unité 568,Liver Unit, Hôpital l’Archet 2, Université de Nice-Sophia Antipolis, Nice, France




68

Background & Aims: The advent of targeted therapies in

hepatocellular carcinoma (HCC) has underscored the

importance of pathway characterization to identify novel

molecular targets for treatment. We evaluated mTOR

signaling in human HCC, as well as the antitumoral effect of

a dual-level blockade of the mTOR pathway. Methods:

The mTOR pathway was assessed using integrated data

from mutation analysis (direct sequencing), DNA copy

number changes (SNP-array), messenger RNA levels

(quantitative reverse-transcription polymerase chain

reaction and gene expression microarray), and protein

activation (immunostaining) in 351 human samples [HCC

(n = 314) and nontumoral tissue (n = 37)]. Effects of dual

blockade of mTOR signaling using a rapamycin analogue

(everolimus) and an epidermal/vascular endothelial growth

factor receptor inhibitor (AEE788) were evaluated in liver

cancer cell lines and in a xenograft model. Results:

Aberrant mTOR signaling (p-RPS6) was present in half of the

cases, associated with insulin-like growth factor pathway

activation, epidermal growth factor up-regulation, and

PTEN dysregulation. PTEN and PI3KCA-B mutations were

rare events. Chromosomal gains in RICTOR (25% of

patients) and positive p-RPS6 staining correlated with

recurrence. RICTOR-specific siRNA down-regulation

reduced tumor cell viability in vitro. Blockage of mTOR

signaling with everolimus in vitro and in a xenograft model

decelerated tumor growth and increased survival. This

effect was enhanced in vivo after epidermal growth factor

blockade. Conclusions: MTOR signaling has a critical role in

the pathogenesis of HCC, with evidence for the role of

RICTOR in hepato-oncogenesis. MTOR blockade with

everolimus is effective in vivo. These findings establish a

rationale for targeting the mTOR pathway in clinical trials in

HCC.

研究の背景

細胞癌（hepatocellular carcinoma：HCC）の治療は、近年、

大幅に進歩している。肝切除、経皮的局所療法、肝移植

などの技術革新によって生存率は著明に改善してきている。再発

の場合、わが国では経動脈的塞栓術、抗癌剤動注などが行わ

れているが効果は限定的である。一方、近年の分子医学、特に

包括的遺伝子発現解析によって、ヒト癌組織における細胞増殖

関連シグナル伝達経路の変化が明らかにされてきている。その

ようなシグナル伝達経路の変化が、いかにして生じるかは発癌

研究においては極めて重要な事項であるが、他方、癌の原因に

かかわらず活性化されたシグナル伝達経路を抑制できれば、癌

発育の抑制あるいは癌の縮小を達成できる可能性がある。実際、

これまでに種々のプロテインキナーゼ阻害薬が抗癌剤として開発

され、Abl阻害薬やRas-Raf-MAPKシグナル阻害薬の一部は臨床

適応が認可されてきている。このような背景の中、癌の発生、発育、

転移に関連するシグナル経路の探索が精力的に行われている。

論文の概要

HCCに対する標的療法の登場は、治療の新たな分子標的を

同定するための経路解析の重要性を再認識させた。ヒトHCCに

おけるmTORシグナリングと、この経路の2つのレベルにおける

阻害が示す抗腫瘍効果を評価した。351例のヒトサンプル（HCC

314例と非腫瘍組織37例）に対して、mTOR経路を変異分析（直接

的塩基配列決定）、DNAコピー数変化（SNPアレイ）、mRNA

レベル（定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応と遺伝子発現マイ

クロアレイ）、蛋白活性化の程度（免疫染色）を用いて統合的な

評価を行った（図1）。Rapamycin類似薬（everolimus）と上皮

増殖因子（epidermal growth factor：EGF）／血管内皮増殖

因子受容体（vascular endothelial growth factor receptor：

VEGFR）阻害薬（AEE788）によるmTORシグナリングの2つの

レベルの同時阻害の効果を、肝癌培養細胞株と異種移植モデル

を用いて評価した。

肝

肝細胞癌、mTOR、EGF、VEGFR、細胞内シグナリング、

阻害薬

キーワード

肝細胞癌におけるmTORシグナリングの重要な役割小池和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

Pivotal Role of mTOR Signaling in Hepatocellular CarcinomaAUGUSTO VILLANUEVA,＊ DEREK Y. CHIANG,‡,§,‖ PIPPA NEWELL,＊ JUDIT PEIX,＊ SWAN THUNG,＊ CLARA ALSINET,¶

VICTORIA TOVAR,¶ SASAN ROAYAIE,＊ BEATRIZ MINGUEZ,＊ MANEL SOLE,¶ CARLO BATTISTON,＃

STIJN VAN LAARHOVEN,＊ MARIA I. FIEL,＊ ANALISA DI FEO,＊ YUJIN HOSHIDA,§,‖ STEVEN YEA,＊ SARA TOFFANIN,＊

ALEX RAMOS,‡,§,‖ JOHN A. MARTIGNETTI,＊ VINCENZO MAZZAFERRO,＃ JORDI BRUIX,¶ SAMUEL WAXMAN,＊

MYRON SCHWARTZ,＊ MATTHEW MEYERSON,‡,¶ SCOTT L. FRIEDMAN,＊ and JOSEP M. LLOVET＊,¶,＊＊

＊Mount Sinai Liver Cancer Program, Divisions of Liver Diseases and Hemato/Oncology, Department of Medicine, Human Genetics, Department ofGenetics and Genomic Sciences, Surgical Oncology, Department of Surgery, Department of Pathology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NewYork; ‡Department of Medical Oncology and Center for Cancer Genome Discovery, ‖Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute,Boston, Massachusetts; §Cancer Program, The Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, Massachusetts; ¶BCLC Group, Liver Unit, HCCTranslational Research Laboratory and Department of Pathology, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Centro de InvestigaciónBiomédica en Red en el Área temática de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, Hospital Clínic, Barcelona, Spain; ＃Gastrointestinal Surgery and LiverTransplantation Unit, National Cancer Institute, Milan, Italy; and the ＊＊Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Spain

Gastroenterology 2008 Dec;135(6):1972-1983



72

Background & Aims: Changes in biochemical and histologic

parameters related to nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

in placebo-treated patients may provide an insight into

the natural history and help in defining treatment end

points in NASH. The aim of our study was to assess the

biochemical and histologic changes seen in the placebo

arm of the randomized, placebo-controlled trials in adult

patients with NASH. Methods: Medline was searched

(through May 2008) for studies published in the English

language. Randomized, placebo-controlled trials of at

least 6 months’ duration in patients with NASH that

provided biochemical and/or histologic data of the

placebo arm were included. One investigator performed

the literature search and data extraction. Two

investigators independently confirmed that the studies

met prespecified criteria. Pooled estimates of biochemical

and histologic parameters associated with NASH were

calculated. Results: Five randomized controlled trials met

the predefined criteria and included 162 placebo-treated

and 189 active-treatment patients. The mean serum

alanine and aspartate aminotransferase levels decreased on

placebo. A 1-point improvement in steatosis, ballooning

degeneration, lobular inflammation, NASH fibrosis, and

combined inflammation scores was seen in 31%, 15%,

33%, 22%, and 32% of patients, respectively. A 2-point

improvement in NASH histologic scores is rarely seen.

Conclusions: Serum alanine aminotransferase levels may

decrease on placebo and is not a reliable measure of

treatment response. Although a 1-point improvement is

seen in a third of patients, a 2-point improvement in

histologic parameters is rarely seen in the placebo arm

and may be more reliable in assessing treatment

response. These data may have important implications in

designing future clinical trials in NASH.

研究の背景

ンダム化二重盲検プラセボ対照比較研究は薬効評価の

方法のゴールドスタンダードと考えられ、主にプラセボ群

より有効かどうかによって薬効を評価する。プラセボ群において、

疾患関連パラメータは変動している。この変動はホーソン効果

（参加者は自らが研究対象として注目されていると感じると、

それだけで成果パラメータの改善が見られる）、対象者を選ぶ

際のばらつき、そして測定の繰り返しによるばらつき、またまれ

ではあるが、真のプラセボ効果などによって説明される。しかし

プラセボ対非プラセボの比較研究は、主観的な成果を調べる

場合以外は、プラセボ効果が現れにくい1ことより、プラセボ対照

研究のプラセボ群の観察は疾患の自然経過を知る手がかりと

なる。

プラセボ群の観察は、有効の可能性がある治療を選び出す

パイロット研究の適切な治療のエンドポイントを決めるのにも役

立つかもしれない。適切な治療のエンドポイントを決めることは

病気の活動性や進展に対して単一な代表的なマーカーに欠ける

慢性疾患においては特に重要である。そして2つ以上のパラ

メータまたは疾患活動指数から成る複合エンドポイントを使用

する場合もある。肝疾患での治療効果を評価するには通常、

複合エンドポイントが使われている。

伝統的にウイルス性肝炎や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）

のような慢性肝疾患の治療効果には肝組織の改善がエンドポイ

ントと考えられている。NASHは、アルコールをほとんど摂取し

ない人で、肝臓の壊死性炎症、風船様変性、および類洞周囲の

線維化を伴うあるいは伴わない脂肪変性の徴候がある場合に

見られる臨床病理的な疾患単位である。したがって診断は臨床

と病理の両面で行われる。一般にNASHの活動性や進展を

示す血清学や非侵襲的なマーカーはない。さらにNASHに対し

て一様に確立された治療法はなく、いろいろな治療法の効果を

調べるための研究が行われている。治療が有効かどうかのスク

リーニングには適切な治療のエンドポイントが必要である。した

ラ

nonalcoholic steatohepatitis（NASH）、

placebo-controlled study、end point、pooled analysis

キーワード

非アルコール性脂肪肝炎研究におけるプラセボ群：自然経過への洞察と将来の臨床試験の立案における意味北條麻理子順天堂大学医学部消化器内科准教授

渡辺純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

Placebo in Nonalcoholic Steatohepatitis: Insight Into Natural History and Implicationsfor Future Clinical Trials

ROHIT LOOMBA,＊,‡ ROBERT WESLEY,§ FRANK PUCINO,‖ T. JAKE LIANG,＊ DAVID E. KLEINER,¶ and JOEL E. LAVINE＃＊Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive Diseases, §Hospital Epidemiology, ‖Pharmacy Department, Clinical Center, and¶Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; ‡Division of Gastroenterology, Department ofMedicine, and the ＃Division of Pediatric Gastroenterology, Department of Pediatrics, University of California at San Diego, La Jolla, California

Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Nov;6(11):1243-1248




Chronic HBV infection is an important public health

problem worldwide and in the United States. A treatment

algorithm for the management of this disease, published

previously by a panel of U.S. hepatologists, has been

revised on the basis of new developments in the

understanding of the disorder, the availability of more

sensitive molecular diagnostic tests, and the licensure of new

therapies. In addition, a better understanding of the

advantages and disadvantages of new treatments has led to

the development of strategies for reducing the rate of

resistance associated with oral agents and optimizing

treatment outcomes. This updated algorithm was based

primarily on available evidence by using a systematic

review of the literature. Where data were lacking, the

panel relied on clinical experience and consensus expert

opinion. The primary aim of antiviral therapy is durable

suppression of serum HBV DNA to low or undetectable

levels. Assays can now detect serum HBV DNA at levels as

low as 10 IU/mL and should be used to establish a

baseline level, monitor response to antiviral therapy, and

survey for the development of drug resistance. Interferon

alfa-2b, lamivudine, adefovir, entecavir, peginterferon alfa-2a,

telbivudine, and tenofovir are approved as initial therapy

for chronic hepatitis B and have certain advantages and

disadvantages. Although all of these agents can be used in

selected patients, the preferred first-line treatment

choices are entecavir, peginterferon alfa-2a, and tenofovir.

Issues for consideration for therapy include efficacy,

safety, rate of resistance, method of administration, and

cost.

研究の背景

年、核酸アナログ製剤などの新しい治療薬がB型慢性

肝炎の治療に導入されて以降、B型慢性肝炎の病態理解、

ならびに治療のモダリティーには大きな進歩が認められている。

米国においても、このような経緯から治療上の指標となる治療

アルゴリズムが2004年に発表され1、2006年には改訂されている2。

改訂以降も研究は進展、さらに米国ではtelbivudine、tenofovir

の核酸製剤が新たに認可され、本稿は2008年度版としてさらに

改訂されたものである。本改訂は、2005年度以降に発表された

多くの論文、米国消化器病学会週間（DDW）2006、2007、米国

肝臓学会（AASLD）2006、2007，欧州肝臓学会（EASL）2007、

2008、アジア・パシフィック肝臓学会（APASL）2007の会議の

結果など、全世界的に最新の情報を最大限反映させた内容と

なっているのが特徴である。本稿は、治療法におけるガイドライン

であるのみではなく、最近のＢ型肝炎の新しく加わった知見に

ついても述べられている。

論文の概要

B型慢性肝炎の病態に関する知見

・血中HBV-DNA量

血中のHBV-DNA量と肝炎進行との関連は2006年のREVEAL

studyにおける大規模な研究で明らかとなった。同studyは

アジアにおけるHBs抗原陽性慢性肝炎3653人の自然経過を

プロスペクティブに平均11.4年観察しているが3、ウイルス量と

原発性肝癌（HCC）の発生率には直接の関連があり、ウイルス量が

300～10,000copy/mL未満群においてHCC発症の相対危険率

が1.1であるのに対して106copy/mL以上では6.1に上昇、104～

105copy/mLでも2.3倍となる。一方、治療介入によって、

106copy/mL以上のものを104copy/mL未満に低下させるとHCC

発生のリスクは低下する。また、104未満でもHBs抗原陽性では

陰性群と比べるとHCC発生率は高い。さらに、肝硬変への進展

もウイルス量の多い群で有意に多い。

近

B型慢性肝炎、核酸アナログ製剤、Peginterferon

キーワード

米国におけるB型慢性肝炎の治療アルゴリズム：2008年update前川伸哉山梨大学医学部肝疾患地域先端医療システム学講師

榎本信幸山梨大学医学部第一内科教授

A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection inthe United States: 2008 Update

EMMET B. KEEFFE,＊ DOUGLAS T. DIETERICH,‡ STEVEN-HUY B. HAN,§ IRA M. JACOBSON,‖ PAUL MARTIN,¶

EUGENE R. SCHIFF,¶ and HILLEL TOBIAS＃＊Division of Gastroenterology and Hepatology, Stanford University Medical Center, Stanford, California; ‡Department of Medicine, Mount SinaiMedical Center, New York, New York; §Division of Digestive Diseases, University of California, Los Angeles, Los Angeles, California;‖Division of Gastroenterology and Hepatology, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York; ¶Center for Liver Diseases,University of Miami School of Medicine, Miami, Florida; and ＃Liver Transplant Service, New York University Medical Center, New York, New York

Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Dec;6(12):1315-1341



Documents

編集委員 - Gastroenterology Advance...Jr, K. G. Lomax, A. P. Yu, E. Q. Wu, J. Chao, and P. Mulani 43 潰瘍性大腸炎における異なったmicroRNA発現とMIP-2α発現への影響