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ExperiencePatología en el embarazoUn abordaje multidisciplinar

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Experience Patología en el embarazo. Un abordaje multidisciplinar

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MÓDULO 3 - REVISIÓN Estado de la prevención ante y postparto de la ETV gestacional. Recomendaciones (incluye revisión guías RCOG)

Estado de la prevención ante y postparto de la ETV gestacional. Recomendaciones (incluye revisión guías RCOG)

Manel Casellas Caro

Médico Especialista en Obstetricia y Ginecología.

Consultor Senior, Alto Riesgo Obstétrico.Doctor en Medicina y Cirugía. Jefe de la Unidad de Patología Materna y Embarazo.Profesor Asociado de Obstetricia y Ginecología de la Universitat Autònoma de Barcelona.

Presidente de la Sección de Medicina Perinatal de la Societat Catalana de Obstetrícia i Ginecologia.

MÓDULO 3 - REVISIÓN

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1. Introducción

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), término que incluye tanto la trombosis venosa profunda (TVP) como la tromboembo-lia pulmonar (TEP), supone, con una frecuen-cia estimada de 1-2 por mil embarazos, una de las principales causas de mortalidad mater-na en los países desarrollados; dudoso honor que sigue permaneciendo invariable a lo largo de los años. Supone un 10-12% de las muertes maternas (mortalidad: 1,4/100.000 partos), es la primera causa en Inglaterra, la segunda en los Estados Unidos y, con informaciones recientes, la tercera en Francia. Asimismo, la ETV posparto es la principal causa de muerte en Canadá.

La ETV gestacional genera también una eleva-da morbilidad, que se inicia ya con la necesidad de tratamiento en el evento agudo y durante toda la duración del embarazo y las prime-ras 6 semanas del puerperio, el incremento del riesgo de recurrencia que comporta y la necesidad de realizar profilaxis en sucesivos embarazos. Asimismo, en virtud del territorio venoso habitualmente afectado, la ETV gesta-cional se complica a menudo con un síndrome postrombótico (40%) que afecta la calidad de vida a largo plazo. En los casos de TEP, la hiper-tensión pulmonar es también un grave riesgo al que la paciente puede enfrentarse. Además, las mujeres con ETV gestacional tendrán con-traindicado a lo largo de su vida el empleo de anticonceptivos orales combinados y de tera-pia hormonal sustitutiva.

El embarazo provoca un incremento del riesgo

trombótico de unas cinco veces respecto a la mujer no gestante, y se incrementa aún más durante el puerperio, hasta unas 20 veces1.

Este incremento del riesgo se debe a una ten-dencia procoagulante que se ejerce merced a tres mecanismos: el aumento de los factores de la coagulación (con elevación de los fac-tores V, VII, Von Willebrand y fibrinógeno), la reducción de los anticoagulantes naturales (disminución de la proteína S y aumento de la resistencia a la proteína C activada) y el aumento del inhibidor del activador del plas-minógeno I y 2 (este último de origen pla-centario). Dicha tendencia procoagulante se origina por la acción estrogénica y se instaura muy precozmente en el curso de la gestación. A estos mecanismos procoagulantes (gene-rados teleológicamente con el objetivo de minimizar el riesgo hemorrágico en el parto) hay que añadir, formando parte de la tríada de Virchow, la estasis sanguínea ocasionada también precozmente por la acción hormo-nal (progesterona) y mantenida en el tiempo de modo progresivo por el efecto compresivo que sobre la circulación pélvica ejerce el útero en crecimiento; y finalmente, completando la tríada, la lesión endotelial que tiene lugar du-rante el parto vaginal y más aún en la cesárea2.

La mayoría (72%) de las TVP gestacionales son proximales (iliofemorales), un porcentaje mucho menor (9%) son poplíteas3 y otro 9% lo constituyen las trombosis cerebrales y en venas tales como la yugular, la subclavia, la axilar, etc. (localizaciones que en el embarazo suelen estar asociadas a complicaciones de las técnicas de reproducción asistida).

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Un 50% de las ETV acontecen durante el em-barazo y el otro 50% en las primeras 6 sema-nas tras el parto. En el puerperio, el porcentaje de TEP, tanto aislada como asociada a ETV, es mayor que durante el embarazo4.

Clásicamente se ha reconocido que las ETV antenatales acontecen con mayor frecuencia conforme el embarazo progresa. En la clásica publicación de Ray y Chan3, un 22% tiene lugar en el primer trimestre, un 33% en el segundo y un 45% en el curso del tercero. No obstante, publicaciones más recientes sugieren que esta tendencia está cambiando. En efecto, en la pu-blicación de James et al.5, o en la más reciente en nuestro ambiente de Blanco-Molina et al.6 del grupo RIETE, un 40% de las TVP antenata-les tienen lugar en el primer trimestre; en la encuesta Saving Mother’s Lives7, el 66% de las TEP mortales ocurren en el primer trimestre; y en nuestra propia experiencia, en el Hospi-tal Universitari Vall d’Hebrón, de Barcelona, alrededor del 40% de las ETV antenatales tu-vieron lugar en las primeras 12 semanas de gestación. Al menos en nuestra experiencia, un elevado porcentaje de estas ETV están aso-ciadas al empleo de técnicas de reproducción asistida.

Las trombosis posnatales acontecen sobre todo en el curso de las primeras 3 semanas del puerperio; en ellas se concentra alrededor del 80% de las ETV posnatales8, aunque el periodo de riesgo se extiende hasta la sexta semana, si bien el número de episodios de ETV entre la cuarta y la sexta semanas es notablemente inferior. Una publicación reciente indica, no obstante, que el incremento del riesgo podría

alcanzar la semana 12 posparto. La publica-ción de Kamel et al.9 muestra que el riesgo (con una odds ratio [OR] discreta, de 2,2; in-tervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,5-3,1) persiste hasta dicha semana. Esto supone tres eventos (IC95%: 1,6-4,5) por cada 100.000 partos. El riesgo de eventos trombóticos no se vio aumentado más allá de las 12 semanas. Cabe destacar que la mayor incidencia es con-secuencia no solo de las trombosis venosas, sino también de los episodios arteriales (ictus e infarto agudo de miocardio).

La mortalidad por ETV (1,4/100.000 partos) es mayor en el puerperio: un 59% de las muertes acontecen en este periodo, un 41% en el pe-riodo antenatal y tan solo un 1% tienen lugar intraparto7.

De la mortalidad puerperal, el 30% tiene el an-tecedente de cesárea y el 21,5% de parto va-ginal. Alrededor del 7% de los fallecimientos ocurren tras un aborto o un embarazo ectópi-co. De estos datos se infiere que el colectivo del 25-30% de pacientes con cesárea concen-tra el 30% de la mortalidad por ETV7.

2. ¿Con que fármaco realizar la profilaxis?

La heparina de bajo peso molecular (HBPM) es el fármaco de elección, no solo para la profi-laxis antitrombótica, sino también para el ma-nejo del episodio agudo de ETV gestacional. En este último ámbito, diversos metaanálisis

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(con grado de recomendación A) muestran que la HBPM presenta, en comparación con la heparina no fraccionada, una mayor efica-cia para el manejo de la TVP e igual eficacia en la TEP, y todo ello junto a una menor inci-dencia de efectos adversos (trombocitopenia, trombocitopenia inducida por heparina [TIH], hemorragia, osteoporosis) y una menor mor-talidad. A pesar de su mayor coste, la HBPM se evidencia como coste-eficaz.

Dos estudios10,11 informan de la seguridad del empleo de HBPM en el embarazo. Entre ambos incluyen 4.044 pacientes, de las cuales 428 re-cibieron dosis terapéuticas y 3.616 dosis pro-filácticas. La HBPM se indicó indistintamente para la prevención de ETV o de complicación vascular gestacional. Aun con las limitaciones de ser estudios retrospectivos, los dos mues-tran un perfil de seguridad muy aceptable de la HBPM en el embarazo. En la serie de Greer y Nelson-Piercy10 (esencialmente constituida por pacientes tratadas con enoxaparina) se registró algún tipo de sangrado en alrededor del 1,9%, y en la de Nelson-Piercy et al.11 (solo pacientes tratadas con tinzaparina) ocurrie-ron en el 3,2%. Las incidencias de hemorragia anteparto y de hematoma de pared fueron inferiores al 0,5% en ambas series, y algo más frecuente, del 1% y el 1,6%, respectivamente, la posparto. Extremadamente infrecuentes fueron la trombocitopenia, la TIH y la osteo-porosis. No hubo casos de muerte materna o fetal, ni defectos congénitos en el recién naci-do. La tabla 1 muestra estos resultados.

Sin que exista evidencia para la dosis a admi-nistrar ni para el rango de peso en el cual se

recomienda, las Guías del Royal College of Obs-tetricians and Gynaecologists (RCOG) de 2009 y 2015, y también las de otras sociedades cien-tíficas, tienden a considerar la influencia del peso para ajustar la dosis de profilaxis. La ta-bla 2 muestra las recomendaciones del RCOG del año 2015.

En casos de alergia cutánea a la HBPM o de TIH, el danaparoide (un heparinoide) o el fon-daparinux (un inhibidor del factor Xa a través de la antitrombina) pueden ser alternativas al empleo de HBPM. Ambos productos tienen una vida media mayor que la HBPM (24 y 18 h, respectivamente), lo que debe recordarse en relación a la práctica de la anestesia peridural. Aunque existe evidencia del paso transplacen-tario de fondaparinux (se detecta en sangre de cordón alrededor de un 10% de la actividad anti-Xa del plasma materno), no se han obser-vado efectos adversos en el recién nacido.

Los anticoagulantes orales son alternativas a la HBPM en el manejo de pacientes con válvu-las protésicas cardiacas de primera generación y en pacientes con antecedente de ETV recu-rrente que experimentan trombosis con trata-mientos correctos con HBPM.

El ácido acetilsalicílico no se recomienda para la prevención de la trombosis venosa en la paciente gestante; no hay datos en gestantes, pero su eficacia a dosis de 300 mg/día para la profilaxis de la ETV postoperatoria es menor que la de la HBPM12.

En la tabla 3 se indican las contraindicaciones para el empleo de HBPM profiláctica en el em-barazo.

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3. ¿Cuál es la estrategia para la prevención de la ETV gestacional?

La estrategia actual en la profilaxis antitrom-bótica, tanto durante el periodo antenatal como en el posnatal, descansa en la identifica-ción de los factores de riesgo trombótico.

Como norma general, puede decirse que la exigencia para indicar tromboprofilaxis con HBPM es mayor en el periodo antenatal que en el posnatal. En ausencia de estudios de alta calidad específicamente realizados en gestantes, las recomendaciones se basan (en la mayoría de los escenarios) en la opinión de expertos.

Variable Greer y Nelson-Piercy10 2777 (174/2603)

Nelson-Piercy et al.11

1267 (254/1013)

Algún sangrado Lugar inyección Anteparto Posparto Hematoma pared Requiere intervención

55 (1,9)

12 (0,43)26 (0,94)17 (0,61)

41 (3,2)2 (0,2)3 (0,2)21 (1,6)6 (0,5)13 (1,1)

Trombocitopenia 3 (0,11) 0

TIH 0 0

Osteoporosis 1 (0,04) fractura 3 (0,2)

Alergia Anafilaxis Cutánea local Generalizada (stop)

50 (1,80) 6 (0,5)0

2 (0,2)4 (0,3)

Muerte neonatal, defectos congénitos, hemorragia neonatal

--- 0

ETV 24 (0,86) 15 (1,2)

Muerte materna o hematoma espinal

0 0

Tabla 1. Efectos secundarios de la heparina de bajo peso molecular10,11.

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; TIH: trombocitopenia inducida por heparina.

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Diversas sociedades científicas han publicado guías de actuación para la profilaxis antitrom-bótica. Entre ellas cabe citar la del RCOG de 201513, la del American College of Chest Phy-sicians (ACCP) de 201214, las guías escocesas

de 201015, las canadienses de 201416, las de la Sociedad Obstétrica y Ginecológica de Nueva Zelanda de 201217, las del American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) de 201318, las suecas19 y otras promovidas por co-

Tabla 2. Ajuste de las dosis de HBPM en profilaxis según el peso13.

Peso (kg) Enoxaparina Tinzaparina Dalteparina

<50 20 mg/d 3.500 U/d 2.500 U/d

50-90 40 mg/d 4.500 U/d 5.000 U/d

91-130 60 mg/d 7.000U/d 7.500 U/d

131-170 80 mg/d 9.000U/d 10.000 U/d

>170 0,6 mg/kg d 75 U/kg d 75 U/kg d

Intermedias 40 mg/12 h 4.500U/12 h 5.000 U/12 h

Terapeútica 1 mg/kg 12 h

1,5 mg/kg 24 h

175 U/kg 24 h 100 U/kg 24 h

200 U/kg 24 h

1. Pacientes con sangrado activo (antenatal o postparto).

2. Pacientes en riesgo de hemorragia mayor (PP).

3. Diátesis hemorrágica Von Willebrant, hemofilia o coagulación adquirida.

4. Trombocitopenia <75 109/L.

5. AVC (isquémico o hemorrágico) en las últimas 4 semanas.

6. IRA (FG <30 ml/min).

7. Enfermedad hepática severa.

8. HTA incontrolada (sistólica > 200 o diastólica >120).

Tabla 3. Contraindicaciones heparina bajo peso molecular (tromboprofilaxis).

RCOG 2009

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mités de expertos sin formar parte específica-mente de sociedades científicas, como la de la Bates et al.20 de 2016.

En la lectura de estos documentos se pone de manifiesto una notable dispersión en los criterios empleados y en el umbral de riesgo requerido para la tromboprofilaxis. A modo de ejemplo, baste citar que en la reciente pu-blicación Guidance for the treatment and pre-vention of obstetric-associated venous throm-boembolism20 se estableció que los umbrales de riesgo para iniciar tromboprofilaxis (tanto para el periodo antenatal como en el posna-tal) fueran ≥3%. Sin embargo, esta cifra de consenso se obtuvo a partir de una votación individual y secreta, en la cual los cinco ex-pertos que participaron mostraron discre-pancias en el umbral de tromboprofilaxis. Así, para la antenatal, uno de los autores la cifró en un riesgo ≥5%, tres lo hicieron en un riesgo ≥3% y el restante juzgó adecuado em-pezarla con un riesgo ≥1%. Algo más homo-géneas fueron las opiniones para la profilaxis posnatal: cuatro de los expertos sugerían iniciarla con un riesgo ≥3% y uno cuando el riesgo era ≥1%.

La profilaxis basada en la identificación de fac-tores de riesgo tiene algunos hándicaps:

• En primer lugar, no hay estudios alea-torizados en gestantes; la evidencia actual proviene de la extrapolación de resultados de estudios aleatorizados en población no gestante o de estudios ob-servacionales en embarazadas. Muchas de las recomendaciones se basan en la opinión de expertos.

• La cuantificación del riesgo no está sufi-cientemente definida en muchos de los escenarios clínicos.

• No se dispone en general se puntuacio-nes de riesgo simples y validadas, útiles en la práctica clínica. La guía del RCOG de 201513 constituye una aproximación a este objetivo, pero sus recomendaciones no han sido validadas aún en estudios clínicos que proporcionen información objetiva de su eficacia. No obstante, sí existe información indirecta sobre la eficacia de las recomendaciones de las guías. Tras la publicación de la primera guía sobre tromboprofilaxis poscesárea, en el año 2004, la mortalidad por ETV descendió sustancialmente en este grupo. De igual modo, el análisis de la mortalidad7 por ETV en el trienio 2006-2008 (el primero completo tras la prime-ra publicación de la Guía 37ª del RCOG sobre tromboprofilaxis en el embarazo, el parto y el puerperio) evidenció una reducción de la mortalidad global por ETV del 57%. El análisis detallado mostró una reducción del 60% en la trombosis antenatal y del 75% en la trombosis tras un parto vaginal. Lamentablemente, estas esperanzadoras cifras no tuvieron continuación en el trienio 2009-2011.

• En particular, en el caso de la trombopro-filaxis antenatal, el periodo de riesgo es muy largo y la complicación a evitar es infrecuente, lo que sin duda dificulta la toma de decisión de recomendar profi-laxis en una paciente de los grupos de bajo riesgo.

• Probablemente, el número necesario de pacientes a tratar (aunque variable en

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cada grupo de riesgo) es en todos ellos alto o muy alto.

• Por último, son motivo de preocupación en esta estrategia basada en la detección de factores de riesgo algunos aspectos más:

– La atención subestándar es un hecho frecuente en el manejo de la profilaxis antitrombótica. Es común que no se consideren los factores de riesgo, el retraso en la profilaxis y el empleo de dosis inadecuadas (insuficientes). Es preciso concienciar al profesional acerca de la importancia de esta afección. Este aspecto, fundamen-tal, aún no se ha conseguido.

– Dicha atención subestándar se manifiesta también en la reticencia ante el empleo de técnicas de ima-gen que suponen irradiación fetal, lo cual, por el retraso diagnóstico que suele comportar, puede poner en riesgo a la paciente con TEP.

– La nada desdeñable proporción de pacientes que experimentan la complicación trombótica muy precozmente (en las primeras 5-7 semanas), muchas veces incluso antes de acudir a la primera visita prenatal.

– Un importante colectivo de pa-cientes con ETV (que oscila según las series entre un 12% y un 30%) experimentan ETV gestacional sin que se haya podido identificar fac-tores de riesgo. En efecto, un 30% de las pacientes con TEP21 carecen de factores de riesgo conocidos,

y un 12% de las gestantes que fallecen por ETV en Inglaterra7 tampoco los tienen.

4. ¿Cuáles son los factores de riesgo de trombosis?

Los factores de riesgo de trombosis pueden dividirse en tres grupos:

• Pacientes con antecedentes de ETV.

• Pacientes portadoras de algún tipo de trombofilia asintomática (hereditaria o adquirida).

• Pacientes con factores de riesgo distintos de los anteriores, entre las que se inclu-yen aquellas gestantes con factores de riesgo generales, como edad, obesidad, hábito tabáquico, inmovilización, etc.; con factores de riesgo médicos, como lupus eritematoso sistémico (LES), enfer-medades inflamatorias intestinales, sín-drome nefrótico, diabetes mellitus tipo I con nefropatía, etc.; o factores de riesgo obstétricos, como embarazo múltiple, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino, feto muerto, prematuridad, cesárea, etc. Es este el colectivo que en el presente tiene un mayor protagonis-mo y en el que se producen muchas (la mayoría) de las ETV gestacionales.

4.1. Antecedente de ETV El antecedente de ETV es, sin duda, el factor de riesgo más importante en cuanto a riesgo intrínseco, si bien desde el punto de vista nu-

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mérico solo un 25% de las ETV gestacionales suponen en realidad una recurrencia.

El embarazo comporta un aumento del riesgo de recurrencia de unas 3,5 veces respecto al de la mujer no gestante. En efecto, en térmi-nos absolutos, el riesgo fuera del embarazo es un 3,5%, mientras que durante la gestación es del 10,9%, lo que supone un riesgo relati-vo del 3,9% (IC95%: 1,6-7,8)22. Dicho riesgo, a diferencia de lo que acontece con las pacien-tes con trombofilia asintomática, se mantiene constante a lo largo de toda la gestación (em-barazo y puerperio).

La evidencia al respecto la han aportado es-tudios observacionales, en su gran mayoría retrospectivos22-24, con la sola excepción del estudio de Brill-Edwards et al.25, que es pros-pectivo aleatorizado. En todos estos estudios, el riesgo de ETV oscila, sin tratamiento, entre un 2% y un 12%, mientras que con tratamien-to desciende hasta un 0-3%22-25.

La atención de este tipo de pacientes corres-ponde al experto en trombosis y embarazo, e idealmente debe efectuarse una valoración pregestacional con estimación del riesgo y definición de la estrategia de profilaxis que se estime adecuada. En muchas de estas pacien-tes, en particular en las del grupo de muy alto riesgo, es necesaria la colaboración estrecha entre el obstetra y el hematólogo. Debe recor-darse que el aumento de riesgo está presente ya desde fases iniciales de la gestación.

La profilaxis con HBPM, tanto durante el pe-riodo antenatal como en el posnatal (mínimo 6 semanas), es obligada en toda paciente con

antecedente de ETV (grado de recomendación C), y el tratamiento debe iniciarse tan precoz-mente como sea posible en la gestación (gra-do de recomendación B)13.

La variabilidad en el riesgo absoluto (2-12%) se justifica, al menos en parte, dependiendo de si se trata de un episodio único o múltiple y por el contexto clínico en que tuvo lugar la ETV previa (asociada a embarazo o toma de anticonceptivos combinados, idiopática, aso-ciada a la presencia de un factor de riesgo ma-yor o a trombofilia).

Pueden establecerse tres grandes grupos.

• El clasificado de muy alto riesgo trom-bótico incluye las pacientes con antece-dente de ETV y en tratamiento anticoa-gulante a largo plazo previo al embarazo, las pacientes con más de un episodio de ETV o aquellas con ETV asociada a una trombofilia considerada de alto grado (déficit de antitrombina, síndrome anti-fosfolípido o trombofilias complejas con más de una mutación trombofílica) o con mutaciones homocigotas del gen de la protrombina o del factor V de Leyden. Este colectivo es tributario de recibir HBPM a dosis del 50%, el 75% o el 100% de las anticoagulantes plenas (D). En las pacientes en tratamiento anticoagulante a largo plazo previo al embarazo, tras el mismo debe reasumirse la pauta anti-coagulante habitual. Este grupo de pa-cientes son tratadas en muchos centros con dosis anticoagulantes, sobre todo en los casos de déficit de antitrombina y de síndrome antifosfolípido. Es pertinente

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monitorizar los valores de anti-XA a las 4 horas de la dosis con el fin de obtener unas cifras entre 0,5 y 1 UI /ml.

• El segundo subgrupo considerado de alto riesgo incluye gestantes con un episodio aislado de ETV, idiopática, asociada a estrógenos (anticonceptivos orales combinados o gestación previa) o asociada a trombofilia considerada de bajo grado (mutaciones heterocigotas del gen de la protrombina o del factor V de Leyden). La recomendación para este grupo es la administración de HBPM, a dosis como mínimo profilácticas, en el periodo antenatal y posnatal, indivi-dualizando el tratamiento en cada caso en función de la coexistencia de otros factores de riesgo (D). Este grupo debe ser tratado también por un experto en trombosis y embarazo.

• El último grupo está constituido por pacientes clasificadas de bajo riesgo e incluye aquellas con ETV aislada que tuvo lugar en asociación con un factor de riesgo mayor no presente en la ac-tualidad, y que no presentan trombofilia subyacente ni otros factores de riesgo. En la publicación de Brill-Edwards et al.25, este colectivo tuvo una incidencia de ETV recurrente del 0%, si bien el IC95% osciló entre el 0% y el 8%. La recomendación es instaurar HBPM profiláctica desde la semana 28 y prolongarla 6 semanas en el puerperio (D)13.

En las pacientes con antecedentes de ETV es en las que se observa una mayor coincidencia de las recomendaciones de las distintas guías. La tabla 4 resume estas recomendaciones.

4.2. Pacientes con trombofilia hereditaria Del mismo modo, el tratamiento de la pacien-te con trombofilia asintomática (sea adquirida o hereditaria) corresponde también al experto (D). El tipo de trombofilia, la presencia o no de antecedentes familiares trombóticas (y aquí la expresividad de la misma), junto con la coexis-tencia de otros factores de riesgo, deben ser considerados antes de recomendar la profi-laxis antitrombótica y su dosis.

Al hablar de trombofilia hay que tener en cuenta tanto la trombofilia hereditaria como la adquirida (persistencia de anticuerpos an-tifosfolípido).

El colectivo de pacientes con algún tipo de trombofilia hereditaria asintomática es cada vez más frecuente en las consultas obstétricas, determinado en gran parte por la frecuente investigación de estas alteraciones procoagu-lantes en pacientes con abortos recurrentes o complicaciones vasculares gestacionales, o incluso en pacientes con fallo implantatorio o diagnosticadas como consecuencia de un estudio familiar puesto en marcha porque la hermana de la paciente tuvo en su gestación una complicación vascular. Es muy común que estas pacientes sean tratadas con HBPM pro-filáctica, suponiendo ello un beneficio mixto tanto de profilaxis antitrombótica como de prevención de recidiva de una complicación vascular gestacional.

Algún tipo trombofilia hereditaria está pre-sente en aproximadamente un 30-50% de las pacientes con ETV gestacional26,27. El incre-mento del riesgo trombótico depende, ob-

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viamente, del tipo de trombofilia, pudiendo establecerse una gradación desde las menos trombogénicas (heterocigotos del gen de la protrombina o del factor V de Leyden) hasta las más graves (mutaciones homocigotas o trombofilias complejas). La alteración consi-derada de mayor riesgo es el déficit de anti-trombina. Los déficits de las proteínas S o C se sitúan probablemente entre las mutaciones heterocigotas y las formas homocigotas de las mismas. La tabla 5 muestra el riesgo estimado para cada una de estas alteraciones18.

Independientemente del riesgo individual de cada trombofilia, este aumenta (entre dos y

cuatro veces) en caso de antecedentes fami-liares18.

A diferencia del antecedente de ETV, que su-pone un riesgo constante a lo largo de la ges-tación, el asociado a la trombofilia se concen-tra en el periodo posparto. Del total de las ETV asociadas a trombofilia, un tercio acontecen anteparto y los restantes dos tercios son pos-parto13.

Como ya se citó, la evaluación de la paciente con trombofilia hereditaria debe realizarse por profesionales expertos. El tipo de trombo-filia, los antecedentes familiares trombóticos

Tabla 4. Estratificación del riesgo y recomendaciones en las pacientes con ETV previa13,14.

Tipo Antecedente Dosis Grado de recomendación

Muy alto riesgo ETV previa en paciente en tratamiento anticoagulante oral a largo plazo

ETV recurrente

Déficit de antitrombina

Trombofilias complejas o graves

Síndrome antifosfolípido trombótico

HBPM dosis 50%, 75% o 100% terapéuticas, antenatal y posnatal

(Reasumir tratamiento a largo plazo tras el parto)

D

Alto riesgo ETV idiopática

ETV asociada a estrógenos

ETV asociada a trombofilia (FVL o MGP) heterocigotos

Dosis profilácticas ante y posnatales

Individualizar dosis por otros factores de riesgo

D

Bajo riesgo ETV previa asociada a cirugía mayor sin otros factores de riesgo

HBPM desde semana 28 y posnatal

C

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y la presencia de otros factores de riesgo de-ben ser considerados para cuantificar el ries-go individual de una paciente y, estimando paralelamente el riesgo hemorrágico, ofrecer nuestra recomendación18. Las preferencias de la paciente deben ser tenidas en cuenta.

4.3. Pacientes portadoras de trombofilia adquiridaAlrededor de un 5% de la población presen-tan anticuerpos antifosfolípido positivos sin manifestaciones clínicas de síndrome antifos-folípido; su riesgo trombótico en la gestación es bajo, aunque no está definitivamente cuan-tificado.

4.4. Recomendaciones en pacientes con trombofilia asintomática

4.4.1. Trombofilia hereditaria (MGP o FVL heterocigotos) o anticuerpos antifosfolípido persistentes

Las recomendaciones acerca de la trombopro-filaxis en pacientes con trombofilias heredita-rias se han refinado en la última guía del RCOG del año 201513.

Habida cuenta de que el riesgo trombótico intrínseco de las trombofilias más comunes (FVL y MGP heterocigotos) es bajo, se requie-re la coexistencia de otros factores de riesgo a fin de alcanzar el umbral de profilaxis. En pre-

Tabla 5. Influencia de la historia familiar trombótica en la trombofília asintomatica18.

Prevalencia en población

general (%)

Porcentaje de todas ETV

Riesgo sin historia de ETV

(%)

Riesgo con historia de ETV

(%)

Factor V Leiden (h) 1-15 (5) 40 <0,3 10

G20210A (h) 2-5 (3%) 17 <0,5 >10

Actividad antitrombina (<60%)

0,02 1 3-7 40

Actividad proteína C (<50%)

0,2-0,4 14 0,1-0,8 4-17

Proteína S libre (ag) (<55%)

0,03-0,13 3 0,1 0-22

Factor V Leiden (H) <1 2 1,5% 17

A20210G (H) <1 0,5 2,8 >17

Factor V Leiden + G20210A

0,01

(1/10.000)

1-3 4,7 >20

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sencia de otros tres factores de riesgo, la reco-mendación es establecer profilaxis antenatal y en las primeras 6 semanas del puerperio. Con solo dos factores, la profilaxis con HBPM debe posponerse hasta la semana 28 y mantenerla también en el mismo periodo del puerperio. Un solo factor de riesgo además de la trom-bofilia hereditaria sugiere el empleo de HBPM durante 10 días en el puerperio13.

En la guía del RCOG de 201513, las pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolípido (sin que se especifique en el protocolo el periodo requerido para ser considerados como persis-tentes los títulos de anticuerpos aCl o anti-be-ta 2 GPI), o sin definir si la presencia de las tres positividades presenta mayor riesgo, son con-siderados con un peso específico similar al de las mutaciones heterocigotas. Las recomenda-ciones son las mismas que para la trombofilia hereditaria (C).

4.4.2. Trombofilia hereditaria de alto grado

Se incluyen aquí las pacientes con mutaciones homocigotas, trombofilias complejas y défi-cits de proteínas (C y S), y particularmente con déficit de antitrombina. Estas pacientes son tributarias de profilaxis antenatal desde el ini-cio del embarazo. La dosis debe individualizar-se. En el puerperio, la profilaxis debe realizarse 6 semanas completas (D).

4.5. Factores de riesgo distintos del antece-dente de ETV o de la trombofilia asintomática El tercer gran grupo de riesgo lo constituyen las pacientes que presentan factores de riesgo

trombótico distintos del antecedente de ETV y de ser portadoras de algún tipo de trombo-filia asintomática. Se incluyen en él factores de riesgo asociados a patología médica de la paciente (diabetes, síndrome nefrótico, LES, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) o a cualquier procedimiento quirúrgico en el em-barazo; factores que podríamos denominar generales, como edad superior a 35 años, obe-sidad o inmovilización; o situaciones obstétri-cas que comportan también riesgo, sean pa-tológicas, como la preeclampsia, el óbito fetal o el síndrome de hiperestimulación ovárica, o puramente obstétricas, como la multiparidad o el embarazo gemelar.

Como en los grupos anteriores, es posible es-tablecer una gradación del riesgo (Figura 1). Después de las pacientes incluidas en el gru-po de alto riesgo (antecedente de ETV), las pacientes con comorbilidad médica, someti-das a procedimientos quirúrgicos durante el embarazo, portadoras de trombofilia de alto riesgo o afectas de síndrome de hiperestimu-lación ovárica constituyen el siguiente escalón (riesgo intermedio). La presencia de un factor de los mencionados debe poner sobre la mesa la posibilidad de profilaxis antenatal y posna-tal con HBPM. Cabe destacar, en este estrato, la recomendación de profilaxis con HBPM en toda paciente obstétrica ingresada, indepen-dientemente del motivo del ingreso.

El último estrato lo construyen otros factores de diversa naturaleza, con OR discretas (entre >1 y 4). Se requiere la concurrencia de como mínimo cuatro factores antes de la semana 28, o tres a partir de ella, para iniciar trombopro-filaxis.

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En este grupo hay que hacer especial mención a las pacientes sometidas a técnicas de fecun-dación in vitro. En presencia de tres factores de riesgo adicionales, estas pacientes deberían recibir HBPM profiláctica iniciada en el primer trimestre (C). No son excepcionales en este colectivo la edad avanzada, la gemelaridad o el hábito tabáquico, así como la presencia de algún tipo de trombofilia de bajo grado o de anticuerpos antifosfolípido, frecuentemente investigados en los protocolos de fecundación in vitro de muchos centros.

Habitualmente, las pacientes que requieren tromboprofilaxis antenatal van a requerirla también en el posparto durante 6 semanas. No obstante, resulta imprescindible una ree-valuación del riesgo tras el parto.

El protocolo del RCOG de 2015 supone una res-tricción en el empleo de HBPM en este grupo de riesgo de “bajo grado”. En el previo, del año 2009, se requerían solo tres factores para iniciar la tromboprofilaxis con HBPM, con independen-cia de la edad gestacional en la que concurrieran.

Figura 1. Profilaxis antenatal por factores de riesgo distintos de la trombofilia o de ETV previa13.

Ingreso hospitalario, LES activo, cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedades inflamatorias intestinales o poliartropatía inflamatoria, síndrome nefrótico, diabetes mellitus tipo 1 con nefropatía, drepanocitosis, drogas por vía intravenosa, procedimientos quirúrgicos en embarazo (p. ej., apendicectomía), síndrome de hiperestimulación ovárica, hiperemesis gravídica

Edad >35 años Obesidad (IMC >30) Paridad >2 Hábito tabáquico Grandes venas varicosas Infección sistémica intercurrente Inmovilidad (p. ej., paraplejia) Preeclampsia Embarazo múltiple Técnicas de reproducción asistida Trombofilia de bajo riesgo

Riesgo intermedio

Valoración por experto en trombosis y embarazo

Considerar profilaxis antenatal con HBPM

4 factores de riesgo: HBPM inicio; 6 sem.

3 factores de riesgo: HBPM sem. 28; 6 sem.

<3 factores de riesgo

Movilización y evitar deshidratación

Al menos 10 días de HBPM en el puerperio

RCOG 2015

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5. Profilaxis en el puerperio

Tras el parto, y también antes del alta, toda paciente debe ser reevaluada y sus factores de riesgo actualizados con el fin de decidir o no la conveniencia de profilaxis posparto.

Como norma general, cualquier paciente que ha requerido HBPM antenatal es tributaria de recibirla también en el puerperio durante 6 se-manas, y al menos a la misma dosis.

Los requerimientos para iniciar o continuar la tromboprofilaxis en este periodo son menos exigentes que durante el periodo antenatal, habida cuenta su menor duración y el mayor riesgo intrínseco. En la guía actual del RCOG, a diferencia de lo que ocurre en el periodo ante-natal, siguen manteniéndose el mismo núme-ro de factores de riesgo que se requerían en la guía de 2009 para empezar la profilaxis.

Como en el caso de la profilaxis antenatal, en la posnatal existe una gradación del riesgo que afecta a la duración de la tromboprofilaxis. Las pacientes consideradas de alto riesgo deben recibirla durante al menos 6 semanas, y du-rante al menos 10 días las de riesgo interme-dio. Las pacientes con dos factores de riesgo de bajo grado deberían recibir HBPM también durante al menos 10 días, aunque si los facto-res de riesgo persisten o son más de tres, debe considerarse la posibilidad de extender en el tiempo la tromboprofilaxis (Figura 2).

En la paciente con menos de dos factores de bajo grado, el empleo de HBPM no parece ne-cesario. Basta fomentar la movilización precoz tras el parto y evitar la deshidratación.

La dosis de HBPM a emplear debe ajustarse al peso de la paciente. De igual modo, las ges-tantes con obesidad mórbida (índice de masa corporal >40) deben recibir HBPM profiláctica durante 10 días en el posparto, ajustada se-gún su peso.

La novedad principal en el protocolo del RCOG 2015 en lo que a la profilaxis puerperal se re-fiere es la extensión de la duración de la pro-filaxis mínima con HBPM (tanto en pacientes con parto vaginal como con cesárea) a 7-10 días. No se explicitan los motivos para esta ampliación, ni por qué esta es de solo 3 días. Otras novedades son la inclusión de dos nue-vos factores de riesgo en el grupo de los de menor grado: el feto nacido muerto y el parto pretérmino (en la gestación actual), con una OR de 6,2 y 2,4, respectivamente28.

Particular consideración merece la profilaxis antitrombótica en la cesárea. Este colectivo de pacientes (25-30% de los partos en algu-nos países industrializados) requiere atención especial habida cuenta de que acumula alre-dedor del 30% del total de la mortalidad total por ETV. Un metaanálisis reciente29 muestra que la cesárea electiva incrementa el riesgo trombótico con respecto al parto vaginal, con una OR de 2,4, y que dicho riesgo se incremen-ta aún más, hasta una OR de 4,6, si la cesárea es de recurso. El riesgo absoluto de ETV oscila entre 2,6/1.000 y 4,3/1.000; esta última cifra, probablemente más real, se ha obtenido de los estudios con mayor y mejor periodo de se-guimiento29.

No existen datos en la literatura que permitan responder cuál debe ser la profilaxis en la ce-

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sárea30. Sin embargo, todas las guías interna-cionales están de acuerdo en que es necesario algún tipo de profilaxis antitrombótica.

Atendiendo al elevado porcentaje de cesáreas que se practican y al riesgo absoluto de ETV y de mortalidad materna que esta intervención com-porta, cabría esperar que las recomendaciones respecto a la profilaxis antitrombótica fueran uniformes en las guías. Lamentablemente no

es así y existe una enorme disparidad. Las dife-rencias no solo están en el método recomenda-do (por ejemplo, medias elásticas compresivas según el ACOG y el ACCP, o HBPM en el resto de las guías), sino también en la selección de las pacientes tributarias, que van desde casi la profi-laxis universal (RCOG 2015) hasta una muy selec-tiva (Chest 2012), que la indica cuando el riesgo trombótico estimado (calculado por la presencia de factores de riesgo) es de 3/1.000.

Figura 2. Profilaxis en el puerperio13.

Cesárea en trabajo de parto

IMC ≥40 kg/m2

Reingreso o ingreso prolongado (3 días en puerperio)

Cualquier procedimiento quirúrgico en puerperio excepto reparación episiotomía.

Comorbilidad: cáncer, insuficiència cardiaca, LES activo,enfermedad inflamatoria intestinal, poliartropatía inflamatoria, síndrome nefrótico, diabetis mellitus tipo I con nefropatía, drepanocitosis.

Uso de drogas intravenosas

Riesgo intermedio

Al menos 10 días de HBPM profiláctica posnatal

Extender si persistencia o más de 3 factores de riesgo

≥2 factores de riesgo

<2 factores de riesgo

Edad ≥35 años Obesidad IMC ≥30 Paridad >2Hábito tabáquicoCesárea electivaAntecedentes familiares de ETVTrombofilia de bajo riesgoSíndrome varicoso grave Infección intercurrente Inmovilidad (paraplejia, viaje >4 h)Preeclampsia actual Embarazo múltipleParto prematuroNacido muerto ForcepsParto prolongadoHemorragia >1 l o transfusión

Bajo riesgo

Movilización precoz

Evitar deshidratación

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La duración de la tromboprofilaxis tampoco está bien definida: 10 días como mínimo en el RCOG o “hasta el alta” (sin precisar más) en el AACP. En situación intermedia entre ambas posturas se colocan las guías canadienses y escocesas.

Otro motivo de disparidad es la consideración o no que en las guías recibe el ajuste de la do-sis en función del peso de la paciente (obesas).

Urgen publicaciones que den respuesta a to-das estas discrepancias.

La guía actual del RCOG recomienda el empleo de HBPM de modo universal en toda cesárea de recurso, así como en aquellas pacientes con cesárea electiva en las que coexista un factor de riesgo adicional.

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