弥漫大弥漫大 BB 细胞淋巴瘤的细胞淋巴瘤的一线治疗 一线治疗

复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科肿瘤内科

洪小南洪小南

介于介于 BurkittBurkitt 和和 DLBCLDLBCL 之间之间不能分类的不能分类的 BB 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤

部分老年性病例很难区分部分老年性病例很难区分 BurkittBurkitt 或或 DLBCLDLBCL

是暂时的类型不是独立的疾病是暂时的类型不是独立的疾病

形态学处于二者之间的中间状态形态学处于二者之间的中间状态– Ki-67Ki-67>95%,>95%,

– CD10+,BCD10+,Bcl-6+cl-6+ ，， Bcl-2-Bcl-2-

– MycMyc 易位易位

中大细胞混合存在，核增殖指数很高中大细胞混合存在，核增殖指数很高

WHOWHO 第三版中“不典型第三版中“不典型 Burkitt/BurkittBurkitt/Burkitt 样淋巴瘤”样淋巴瘤”

不应轻易做出这种诊断，多归为不应轻易做出这种诊断，多归为 DLBCLDLBCL

介于介于 DLBCLDLBCL 和和 CHLCHL 之间的不能分类之间的不能分类的的 BB 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤

指纵隔大指纵隔大 BB 和结节硬化型和结节硬化型 HLHL

二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤

具有相似的免疫表型和遗传学特征具有相似的免疫表型和遗传学特征

——BB 细胞表面抗原丢失细胞表面抗原丢失

—— 细胞因子细胞因子 JAK-STATJAK-STAT 通路活化通路活化

—— 表达表达 CD30CD30 和和 TRAF1TRAF1

——NFNFκκBB 活化活化

——TyrosinTyrosin 通路异常活化通路异常活化

这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”

美美 国国

德德国国

南非南非 阿阿联联酋酋

印印度度

香香港港

台台湾湾

弥漫大弥漫大 BB 细胞型细胞型 2828 3030 2828 5959 3333 4646 4747

边缘带细胞型边缘带细胞型 66 99 44 44 44 1010 2121

非特异性外周非特异性外周 TT 细胞型细胞型 33 44 88 22 55 1010 99

滤泡型滤泡型 3131 1818 3333 77 1515 88 66

套细胞型套细胞型 77 88 11 00 55 33 22

Burkitt Burkitt 和 和 Burkitt Burkitt 样样 22 33 22 1313 44 22 22

前体前体 TT 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 // 白血病白血病 22 11 22 44 66 44 11

间变大细胞型间变大细胞型 22 11 33 77 44 33 44

小淋巴细胞小淋巴细胞 // 慢淋慢淋 7 7 1111 88 11 55 33 11

结外 结外 NK/T NK/T 细胞型，鼻型细胞型，鼻型 00 00 00 00 0.50.5 88 44

不同国家和地区不同国家和地区NHLNHL 亚型的发病比例亚型的发病比例

弥漫大弥漫大 BB 细胞淋巴瘤的分层治疗细胞淋巴瘤的分层治疗

根据不同年龄，根据不同年龄， IPIIPI 评分，分低高危组评分，分低高危组肿瘤细胞起源：肿瘤细胞起源： GCBGCB ，非，非 GCBGCB

原发部位：原发性纵隔大原发部位：原发性纵隔大 BB 细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIVHIV 淋巴瘤淋巴瘤重要脏器功能：左室功能不全重要脏器功能：左室功能不全

国际预后指数（国际预后指数（ IPIIPI ）对疗效的影响）对疗效的影响

262644444, 54, 5高危高危

4343555533中高危中高危

5151676722低中危低中危

737387870, 10, 1低危低危

55 年年OS(%)OS(%)

CRRCRR

(%)(%)风险因素风险因素

数量数量不同风险不同风险

分组分组

危险因素危险因素

– 年龄年龄 >60>60 岁岁

– 血清血清 LDHLDH 升高升高

– ECOG 2ECOG 2 －－ 44 分分

– IIIIII －－ IVIV 期期

– 结外侵犯结外侵犯 >1>1 处处

NEJM 1993; 329:987

年龄调整国际预后指数年龄调整国际预后指数 * (aa-IPI)* (aa-IPI)对疗效的影响对疗效的影响

3232464633高危高危

4646575722中高危中高危

6969787811低中危低中危

8383929200低危低危

55 年年 OSOS

(%)(%)CRRCRR

(%)(%)风险因素风险因素

数量数量不同风险不同风险

分组分组危险因素危险因素

– 血清血清 LDHLDH 升升高高

– ECOG 2ECOG 2 －－ 44分分

– IIIIII －－ IVIV 期期

NEJM 1993; 329:987

* 年龄 <60 岁适用

年轻低危的年轻低危的 DLBCLDLBCL 的治疗选择的治疗选择

aaIPI<2aaIPI<2

M o n t h s

CHOEP

CHOP

9080706050403020100

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0,0

（ n=362)

etoposide (n=362)

no etoposide (n=348)

% e

ven

t-fr

ee

CHOEP-21

CHOP-21

p = 0.004

Pfreundschuh et al. Blood 2004

DSHNHL NHL-B-1 研究：年轻低危 DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS) 比较

显示 CHOEP 方案优于 CHOP

显示 CHOEP 方案优于 CHOP

（ n=362)

（ n=348)

Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91

类 CHOP 方案美罗华治疗初治 DLBCL (MInT 研究 ) : 小结

美罗华＋ CHOP 治疗初治年轻低危 DLBCL

显示生存益处 :

不增加化疗毒性

6 疗程美罗华＋ CHOP 成为标准方案

R-CHEMOR-CHEMO CHEMOCHEMO PP 值值

33 年年 EFSEFS 7979 5959 0.00010.0001

33 年年 OSOS 9393 8484 =0.0001=0.0001

年轻低危的年轻低危的 DLBCLDLBCL 的治疗选择的治疗选择年轻低危可分两组：年轻低危可分两组：

1. IPI=01. IPI=0 ，无大肿块，无大肿块2. IPI=1 +/- 2. IPI=1 +/- 大肿块大肿块

CHOP

CHOP

CHOP

CHOP

CHOP

CHOP

RR R R R R

CHOP

R

CHOP

CHOP

R R R

R

预后非常好的亚组 aaIPI=0, 无大包块

FLYER (6-6/6-4) 研究设计

CHOP

R R

Stage I/IIaaIPI=0无包块18-60 岁

d 1 d 64 d 106

方案：

6R － CHOP21 VS 6R － 4CHOP14

CHOP21

CHOP21

CHOP21

CHOP21

CHOP21

CHOP21

R R R R R R

CHOP14

R R R R

随机化

CHOP14

CHOP14

CHOP14

CHOP14

CHOP14

R R

d 1 d 105d 1 d 75

+ / - 放疗 Bulk / E

UNFOLDER (21/14) 研究设计

+ / - 放疗 Bulk / E

IPI=1 和 / 或„大包块“的治疗

6R － CHOP21

VS 6R － CHOP14

年轻高危的年轻高危的 DLBCLDLBCL 的治疗选择的治疗选择

aaIPI aaIPI ≥ ≥ 22

CHOEP-14+R CHOEP-14+R 或或 HDT (MegaCHDT (MegaCHOEP)+RHOEP)+R

侵袭性侵袭性 BB 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组德国高度淋巴瘤研究组 MegaCHOEPMegaCHOEP 方案研究方案研究 ::

初治侵袭性淋巴瘤

18~60 岁

aaIPI ： 2~3

CHOEP-14 ×8 + 6RR

MegaCHOEP-21 ×4 +6R

CHOEP-14

MegaCHOEP-21 ×4

随访

Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

研究结果：研究结果：已入组 已入组 346346 例例 ; 216; 216 例随机 例随机 .. 中位年龄 中位年龄 72 72 岁岁 . . 中位观察中位观察 2929 月月 ..

MegaCHMegaCH

OEP OEP

N=16N=16

CHOEP-CHOEP-

14 ×814 ×8

N=15N=15

CHOEP-CHOEP-

14 ×8 + 6R14 ×8 + 6R

N=91N=91

MegaCHOEMegaCHOE

P + 6 x RP + 6 x R

N=94N=94

病人特征病人特征中位年龄中位年龄 48 48 岁岁 , LDH > N 97 , LDH > N 97

%,%,

III~IV 96%, ECOG > 1 35%III~IV 96%, ECOG > 1 35%

疗效疗效3y EFS3y EFS

3y PFS3y PFS

3y OS3y OS

71%71%

76%76%

83.8%83.8%

56.7%56.7%

64.6%64.6%

75.3%75.3%

安全性安全性

显著常见粘膜显著常见粘膜炎炎 , , 腹泻腹泻 , , 感感

染。染。

治疗相关死亡率治疗相关死亡率 1/ 94 ( 5.3%) 1/ 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%)

p = 0.211

p = 0.05

p = 0.142

p = 0.119

Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

老年老年 DLBCLDLBCL 的治疗选择的治疗选择

美罗华 375mg/m2 i.v. day 1

环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1

长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1

阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1

强的松 40mg/m2 p.o. days 1–5

随

机

CHOP-21 x 8 周期( 每 3 周 )

美罗华 + CHOP-21 x 8 周期 ( 在 CHOP 疗程的第一天使用 )

侵袭性 NHL ( 85% 为 DLBCL) II–IV 期 60-80 岁 未接受过治疗

Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组 -GELA 发起了 LNH98-5 研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年 DLBCL 患者的有效与安全性

CHOP 美罗华治疗初治老年 DLBCL (LNH98-5 研究 ) : 试验设计

CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年 DLDLBCL(LNH98-5BCL(LNH98-5 研究研究 )) ：：评估 评估 ((11

00 年随访年随访 ))  

R-CHOP R-CHOP (%)(%)

CHOP CHOP (%)(%) p valuep value

1010 年年 EFSEFS 3434 1919 <0.0001<0.0001

1010 年年 OSOS 43.543.5 2828 <0.0001<0.0001

1010 年年 DFSDFS 6464 4343 <0.0001<0.0001

Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)

1222 位

61-80 岁的老年

DLBCL 患者

6 x CHOP-14+ 36 Gy ( 大包块 , 结外 )

8 x CHOP-14+ 36 Gy ( 大包块 , 结外 )

6 x CHOP-14+ 36 Gy ( 大包块 , 结外 )

+ 8 x 美罗华

8 x CHOP-14+ 36 Gy ( 大包块 , 结外 )

+ 8 x 美罗华DSHNHL 09-19-00

RICOVER 60 研究 (DSHNHL1999-1) 研究设计

美罗华给药时间 :

1,15,29,43,57,71,85,99

编号编号 方案方案PFSPFS

3 3 年年

11 6x CHOP-146x CHOP-14 47.2%47.2%

P<0.05P<0.056/8xCHOP-146/8xCHOP-14

VSVS

6/8x CHOP-14 + 8 x R6/8x CHOP-14 + 8 x R

P<0.05P<0.05

22 8x CHOP-148x CHOP-14 53.0%53.0%

336x CHOP-14 + 8 6x CHOP-14 + 8

x Rx R66.5%66.5%

448x CHOP-14 + 8 8x CHOP-14 + 8

x Rx R63.1%63.1%

OSOS

3 3 年年

66%66%

P<0.05P<0.056/8xCHOP-146/8xCHOP-14

VSVS

6/8x CHOP-14 + 8 x R6/8x CHOP-14 + 8 x R

P<0.05P<0.05

68%68%

78%78%

72%72%

DLBCL DLBCL 的一线治疗－的一线治疗－ RICOVER60RICOVER60 研究研究 6-86-8 疗程疗程CHOP-14CHOP-14 方案方案 88 疗程美罗华治疗老年疗程美罗华治疗老年 DLBCLDLBCL

R-CHOP 在 OS 及 EFS 方面均显著优于 CHOP

6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS 有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和

6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x R OS 及 EFS 均无显著性差异

6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案

P>0.05 P>0.05

R-CHOP14 vs R-CHOP21 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年治疗老年 DDLBCLLBCL

LNH03-6B GELALNH03-6B GELA 研究研究

DLBCL

60~80 岁

aaIPI ≥ 1

n=600

R-CHOP14

q2w×8

R-CHOP21

q3w×8

随机化

至少观察 1 年

Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

研究结果研究结果202 202 例随机例随机 , 201, 201 例治疗例治疗 .. 中位年龄 中位年龄 72 72 岁岁 . . 中位随访中位随访 2y.2y.

RCHOP21RCHOP21

N=98N=98

RCHOP14RCHOP14

N=103N=103

病人特征病人特征

aaIPI 2-3 aaIPI 2-3

B B 症状症状

完成完成 88 疗程无进展疗程无进展

接受接受 G-CSFG-CSF

59%59%

43%43%

76%76%

66%66%

67%67%

37%37%

71%71%

90%90%

疗效疗效

RRRR （（ CR+CRuCR+CRu ））

2y EFS2y EFS

2y PFS2y PFS

2y DFS2y DFS

2y OS2y OS

75%75%

61%61%

63%63%

70%70%

70%70%

67%67%

48%48%

49%49%

57%57%

67%67%

安全性安全性

3-4 3-4 度毒性度毒性

血液血液

血液以外血液以外

RCHOP14RCHOP14 组更常见组更常见 , , 如红血球和血小板输注，如红血球和血小板输注，

发热性中性粒减少发热性中性粒减少 , , 住院等住院等 .. 两组间无差异。两组间无差异。

p=NS

p=NS

p=NS

p=NS

Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

DLBCL: 基因表达与预后

根据肿瘤细胞起源不同的预后分组根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估芯片可以用于化疗后患者的预后评估

Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.

ActivatedB-cell–like

Type 3

Germinal-centerB-cell–like

Overall survival (years)

Pro

bab

ilit

y0 2 4 6 8 10

1.0

0.5

0.0

High

Level of geneexpression

Low

Germinal-centerB-cell–like

Type 3 ActivatedB-cell–like

Gen

es

+

++

-

-

-

CD10

BCL-6

MUM1

GCB

GCB

Non-GCB

Non-GCB

GCB / non-GCBGCB / non-GCB 判定方法判定方法（免疫组化）（免疫组化）

Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282

不同原发部位不同原发部位 DLBCLDLBCL 的特殊处理的特殊处理 原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵

犯，犯， HIVHIV 淋巴瘤，结外受累部位淋巴瘤，结外受累部位≥ ≥ 22个，个，强调中枢神经系统强调中枢神经系统 MTX MTX 和和 // 或 或 Ara-C Ara-C 预预防性注射防性注射

原发性纵隔原发性纵隔 DLBCLDLBCL

脏器功能不全的脏器功能不全的 DLBCLDLBCL 治疗的选择治疗的选择