ЗЗАБОЛЯВАНИЯАБОЛЯВАНИЯ ... · ромите на Bartter и Gitelman, е вторичен, ... (Хиперпростагландин E синдром) и невро-сензорна

65Наука ЕндокринологияНаука Ендокринология 2 20122012

Синдромът на Bartter и синдромът на Gitelman (означаван още като тубуларна хипомагнезие-мия-хипокалиемия с хипокалциурия) са авто-зомно-рецесивни заболявания, характеризира-щи се с комплекс от метаболитни нарушения.1–5 Към тях се отнасят хипокалиемия, метаболит-на алкалоза, хиперренинемия, хиперплазия на юкстагломерулния апарат (източник на ренин в бъбреците), хипералдостеронизъм и при някои пациенти хипомагнезиемия.

Хипералдостеронизмът, асоцииран със синд-ромите на Bartter и Gitelman, е вторичен, резул-тат от обемното понижение, индуцирано от по-вишеното рениново ниво. Тези пациенти нямат хипертония.

РазпространениеСиндромът на Gitelman е много по-често

срещан от синдрома на Bartter.6, 7 В доклад на Framingham Heart Study се посочва разпростра-нение на синдрома на Gitelman 1/40 000 в срав-нение с разпространение на синдрома на Bartter 1/1 000 000.6 Очакваната честота на хетерозиго-тите с една от тези генетични мутации, предиз-викваща съответното заболяване, е поне 1%.

Патогенеза и клинична изяваПървичен дефект и при двата синдрома е на-

рушение на един от транспортерите, участващи в процеса на реабсорбция на натриевия хлорид – на нивото на примката на Хенле при синдрома на Bartter и на нивото на дисталния тубул при синдрома на Gitelman (табл. 1).1, 8, 9

Тубулните дефекти на транспортерите на на-триевия хлорид са почти еднакви с тези, на-блюдавани при хроничен прием на бримков ди-уретик (наподобяващ синдрома на Bartter) и тиазиден диуретик (наподобяващ синдрома на Gitelman). Загубата на сол води до следните на-рушения, характерни и за двата синдрома:2

Нарушената реабсорбция на натриевия хлорид води до леко понижение на обема и акти-вация на ренин-ангиотензин-алдостероновата сис-тема. Комбинацията на вторичния хипералдос-

теронизъм и повишения дистален ток и натриева

доставка повишава секрецията на калиеви и во-дородни йони в секреторните участъци на свърз-ващите и събирателните каналчета, което води до хипокалиемия и метаболитна алкалоза. Пациентите със синдроми на Bartter и

Gitelman, както и хетерозиготите с двете забо-лявания, имат по-ниско артериално налягане в сравнение с общата популация.6 Освен пониже-нието на обема, друга възможна причина за по-ниското артериално налягане при синдрома на Bartter е повишеното освобождаване на вазоди-лататорни простагландини (простагландин E2) в бъбрека. Разреждащата способност на бъбре-

ка е редуцирана при пациентите с двете забо-лявания, тъй като максималното разреждане на урината изисква интактна функция и на дебе-лия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле, и на дисталния тубул. При здрави ли-ца натриевият хлорид се реабсорбира без вода и на двете места и, при супресия на антидиуре-тичния хормон, настъпва максимално разрежда-не на урината.

Съществуват и разлики между двата синдро-ма, които се дължат на локализацията на нару-шението на натриево-хлоридната реабсорбция – съответно примката на Хенле при синдрома на Bartter и дисталния тубул при синдрома на Gitelman (табл. 1): Пациентите със синдром на Bartter имат

понижен отговор към бримковите диуретици, а пациентите със синдром на Gitelman – понижен отговор към тиазидни диуретици. Концентрационната способност на бъбре-

ка е нарушена при синдрома на Bartter, но е отно-сително запазена при синдрома на Gitelman.2, 10, 11 Максималната концентрация на урината изисква интактна функция на дебелия участък на възхо-дящото рамо на примката на Хенле и максимал-на активност на антидиуретичния хормон, но не е съществено нарушена при редуцирана функция на дисталния тубул при синдрома на Gitelman. Екскрецията на калций с урината е нор-

мална или висока при пациенти със синдром на Bartter, както и при терапия с бримкови диуре-тици, тъй като калциевата реабсорбция в дебе-лия сегмент на възходящото рамо на примката

Синдроми на Bartter и Gitelman

РЕДКИ ЗАБОЛЯВАНИЯРЕДКИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Наука Ендокринология Наука Ендокринология 2 2012201266

на Хенле изисква нормална реабсорбция на на-триевия хлорид. Обратно, калциевата екскреция с урината типично е редуцирана при пациенти със синдром на Gitelman, както и при терапия с тиазиден диуретик.

Синдром на BartterКлинична изява

Синдромът на Bartter е автозомно-рецесивно заболяване, което често се проявява в детство-то и може да бъде асоциирано със следните кли-нични признаци: Забавяне на растежа и умственото разви-

тие.2, 12

Хипокалиемия. Метаболитна алкалоза. Полиурия и полидипсия поради пониже-

ната способност за концентрация на урината.2, 12

Нормална до повишена уринарна калци-ева екскреция. Нормална до леко повишена серумна

магнезиева концентрация.12

Хипофосфатемия при някои пациен-ти,13–15 с вторичен хиперпаратиреоидизъм като възможен механизъм.15

Клиничните изяви са много по-слабо изразе-ни при хетерозиготи.

Патофизиология

Клиничните изяви при пациентите със синд-ром на Bartter са характерни за първичен дефект на реабсорбицята на натриев хлорид в медулар-ната дебела част на възходящото рамо на прим-ката на Хенле.10, 12 Лекото понижение на обема води до вторичен хипералдостеронизъм, който, заедно с повишената дистална доставка на на-трий, води до повишение на загубата на калиеви и водородни йони с урината.

Реабсорбцията на натриев хлорид без вода в примката на Хенле играе централна роля в съз-даването на медуларен концентрационен гради-ент, който е необходим за екскрецията на мак-симално концентрирана урина при наличие на антидиуретичен хормон. Нарушената концен-трационна способност и полиурията при синд-рома на Bartter се дължат на нарушение на натриевия транспорт в примката на Хенле и ве-роятно на развитие на хронична хипокалиемия, която може да доведе до развитие на нефрогенен безвкусен диабет.

Заболяване Засегнат ген Генен продукт Клинична изява Функционални изследвания

Синдром на Bartter тип I

SLC12A1 NKCC2 Антенатален синдром на Bartter (хиперпростагландин Е синдром)

Редуцирана концентрационна и разреждаща способност

Синдром на Bartter тип II

KCNJ1 ROMK Антенатален синдром на Bartter Редуцирана концентрационна и разреждаща способност

Синдром на Bartter тип III

CLCKB CLC-Kb Класически синдром на Bartter Редуцирана концентрационна и разреждаща способност

Синдром на Bartter тип IV

BSND Бартин ( -субе-диница на CLC-Ka и CLC-Kb)

Антенатален синдром на Bartter (Хиперпростагландин E синдром) и невро-сензорна глухота*


Синдром на Bartter тип IVB

CLCNKA и CLCNKB

CLC-Ka и CLC-Kb Антенатален синдром на Bartter (Хиперпростагландин E синдром) и невро-сензорна глухота*


Синдром на Bartter тип V **

CaSR CaSR Синдром на Bartter с хипокалиемия Редуцирана концентрационна и разреждаща способност

Синдром на Gitelman

SLC12A3 NCCT Синдром на Gitelman Нормална концентрационна и реду-цирана разреждаща способност

Табл. 1. Унаследени бъбречни тубулопатии със загуба на солГенетика и клинични изяви на синдромите на Bartter и Gitelman. Синдромът на Bartter се диференцира в шест типа (I, II, III, IV, IVB и V), съответни на шест генетични дефекта. NKCC2 – фуроземид-чувствителен Na-K-2Cl котранспортер; ROMK – бъбречно външно медуларно калиево каналче; CLC-Kb – хлоридно каналче Kb; CLC-Ka – хлоридно каналче Ka; CaSR – калций-чувствителен рецептор; NCCT – тиазид-чувствителен натриево-хлориден транспортер.*Невро-сензорна глухота се развива, тъй като ClC-Ka и CLC-Kb са широко експресирани във вътрешното ухо и си взаимодействат с други транспортни протеини (напр. NKCC1), за да поддържат висока калиева концентрация в ендолимфата, която е необходи-ма за нормалната слухова функция.**Някои експерти класифицират лекия сол-губещ ефект на функционалната мутация на калций-чувствителния рецептор като синдром на Bartter тип V.Адаптирано по Macmillan Publishers Ltd: from: Seyberth HW. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4:560.



Разреждането на урината също е наруше-но, тъй като реабсорбцията на натриев хлорид в примката на Хенле понижава осмолалитета на тубулната течност и при наличие на антидиуре-тичен хормон води до екскреция на разредена урина.

Освен това, и калциевите, и магнезиевите йо-ни се реабсорбират пасивно в дебелия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле по електрохимичен градиент, създаден от натриево-

хлоридния транспорт. Чистият ефект е нормал-на или повишена калциева екскреция с урината при синдрома на Bartter и евентуално пониже-но серумно ниво на магнезиевите йони (фиг. 1).

Генетика

Генетичният дефект при синдрома на Bartter води до понижена активност на един от няколко-то електролитни транспортера във възходящото рамо на примката на Хенле. За да стане ясно как променената функция на тези транспортери во-ди до клиничните изяви на синдрома на Bartter, накратко ще бъдат разгледани физиологичните особености на транспорта в дебелия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле.

Нормалният йонен транспорт в медуларния дебел сегмент на възходящото рамо на примка-та на Хенле се характеризира със следните осо-бености: Енергията за реабсорбцията на натри-

евия хлорид в нефрона се генерира от Na-K-АТФ-аза, която понижава интрацелуларната концентрация на натрий. Възникващият при това натриев градие-

нт от лумена към интрацелуларната течност во-ди до едновременна реабсорбция на един на-триев, един калиев и два хлоридни йона чрез Na-K-2Cl (NKCC2) котранспортер, чувствите-лен към бримкови диуретици, намиращ се в лу-меналната мембрана. Реабсорираните калиеви йони постъп-

ват отново в лумена чрез калиевите каналче-та (ROMK). В резултат на това се създава пози-тивен електричен заряд в лумена, който води до пасивна парацелуларна реабсорбция на калцие-ви и магнезиеви йони и осигурява калиеви йони за непрекъснатия Na-K-2Cl котранспорт.16, 17

В реабсорбцията на хлоридни йони участват няколко различни базолатерални хлорни канал-чета. Най-важното хлорно каналче в базолате-ралната мембрана на медуларния дебел сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле е бъбречното хлорно каналче В (ClC-Kb). Друго хлорно каналче – ClC-Ka, има повишена функ-ционалност. Бета-субединицата на малък проте-ин, наречен бартин, влиза във взаимодействия с всяко от тези каналчета и обуславя нормалната им функция. Тези хлорни каналчета играят ва-жна роля и в йонния транспорт в ухото, на кое-то се дължи асоциацията между някои генетич-ни бъбречни заболявания и глухотата. Глухота се развива в малък процент от случаите на синд-ром на Bartter.

Фиг. 1. Йонен транспорт в примката на ХенлеСхематично представяне на транспортните механизми в де-белия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле. Na-K-AТФ-аза в базолатералната (перитубуларната) мембрана из-помпва натриеви йони извън клетката и вкарва калиеви йони в нея. Това създава ниска интрацелуларна натриева концентра-ция, която е причина за много от реабсорбтивните процеси в клетката. Постъпването на филтриран натриев хлорид (NaCl) в клетките е медиирано от Na-K-2Cl (NKCC2) котранспортер в апикалната (луменалната) мембрана. Той се означава още като фуроземид-чувствителен котранспортер. Енергията за този процес се осигурява от насочения към интрацелуларното про-странство натриев градиент (интрацелуларната концентра-ция на Na+ е много ниска и вътреклетъчната среда е електроне-гативна). Насоченото интрацелуларно движение на K+ и Cl– е про-тив техния електрохимичен градиент и се обезпечава от инфлук-са на натриевите йони. Реабсорбираните натриеви йони, които постъпват в клетката, се изпомпват отново от Na-K-АТФ-аза. Концентрацията на калиеви йони във филтрата и тубулната течност е много по-ниска от концентрацията на натриеви и хлоридни йони и голяма част от реабсорбираните калиеви йони преминават обратно в лумена чрез калиеви каналчета (ROMK) в апикалната мембрана, което поддържа непрекъснатата реаб-сорбция на NaCl. Движението на калиевите йони в лумена и еф-луксът на реабсорбираните хлоридни йони в перитубулния капи-ляр (чрез хлоридни каналчета) зарежда лумена по-позитивно спря-мо клетката и перитубуларното пространство. Електропози-тивността на лумена създава електрохимичен градиент, който благоприятства пасивната реабсорбция на катиони – натриеви, калциеви и магнезиеви, чрез парацелуларни пътища между клетки-те. Най-важните хлоридни каналчета в тези клетки са ClC-Kb. На-лични са, но не са от критично значение, и ClC-Ka. Всяко от тези хлоридни каналчета изисква взаимодействие с малък протеин, на-речен бартин, за осъществяване на нормалната си функция. Хло-ридното каналче, изобразено на фигурата, представлява интак-тните ClC-Ka и ClC-Kb каналчета.

Перитубуларен капиляр

Na

K

2Cl

Na

Ca

Mg

3Na

2K

K Cl

+ -

Тубуларен лумен



Класификация

Синдромът на Bartter може да се развие при дефект във всеки от гените, които управляват синтеза или мембранното включване на йонни-те транспортери, посочени по-горе.3, 4, 18–20

Нарушената функция на Na-K-2Cl (NKCC2, SLC12A1) котранспортер в луменалната мем-брана,3 на луменалното калиево каналче (ROMK, KCNJ1)4, 18 или на базолатералното хлорно ка-налче (ClC-Kb, CLCNKB)19, 20 е причина за раз-витието съответно на синдром на Bartter I, II и III тип.21, 22

Нарушенията едновременно в ClC-Ka и ClC-Kb водят до развитие на синдром на Bartter, асоции-ран със сетивно-неврална глухота (тип IV и IVb).

Нарушенията, които стимулират функцията на калциево-чувствителния рецептор (CaSR) в базолатералната мембрана на дебелия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле мо-гат да нарушат транспорта на натриевите и хло-ридните йони и да доведат до развитие на лек фенотип на синдрома на Bartter, наречен тип V. Основната клинична изява на този тип е хипока-лиемията.

Тежестта и клиничната изява на синдрома на Bartter варира в зависимост от типа. Синдром на Bartter тип I и II обичайно са

тежки заболявания, които са причина за развитие на полихидрамниос по време на бременността и преждевременно раждане. Пациентите, които пре-живяват детството, развиват хипокалиемия, мета-болитна алкалоза, полиурия и хиперкалциурия. Класическата форма на синдрома на

Bartter – тип III, е по-лека, изявява се по-късно през живота с хипокалиемия, метаболитна алка-лоза и хиперкалциурия. По-слабо изразената те-жест на този тип на синдрома на Bartter вероят-но се дължи на изобилието на хлорни каналчета в клетките на дебелия сегмент на възходящото ра-мо на примката на Хенле. Въпреки че загубата на активност на ClC-Kb води до развитие на забо-ляване, съпътстващата активност на ClC-Ka из-глежда повлиява благоприятно процеса. По при-чини, които все още не са добре изяснени, някои пациенти с мутации на ClC-Kb имат един или по-вече симптома на синдрома на Gitelman, включи-телно хипомагнезиемия, хипокалциурия, а не хи-перкалциурия, и липса на отговор към тиазидни диуретици, а не към бримкови диуретици.23 Къс-ните изяви на синдрома на Bartter тип III включ-ват протеинурия и нарушение на бъбречната функция, установени в серии пациенти при про-следяване за среден период от 14 години.24

Синдромът на Bartter тип IV и IVb се ха-рактеризира с комбиниран дефект на каналчета-та ClC-Ka и ClC-Kb, който е причина за развитие на тежко заболяване, обикновено с пренатал-на клинична изява и загуба на слуха. Пациен-тите с тип IV или IVb страдат от невро-сетив-на глухота, тъй като тези две хлорни каналчета са от ключово значение за йонния транспорт в stria vascularis на вътрешното ухо.25–29 Загубата на слуха настъпва при дефекти и в двата типа каналчета, ClC-Ka и ClC-Kb. Два генетични де-фекта могат да доведат до развитие на комбини-рано нарушение на ClC-Ka и ClC-Kb. Както бе споменато по-горе, бета-субединицата на про-теина бартин има ключова роля за нормалната функция на двете каналчета. Следователно де-фект на бета-субенидиницата на бартин ще ре-дуцира функцията и на двете каналчета едно-временно (тип IV).25–29 Двойни мутации, които редуцират функцията и на ClC-Ka, и на ClC-Kb, водят до развитие на фенотип, сходен с тип IV, обикновено означаван като тип IVb.30 Някои екс-перти предлагат този вариант да бъде особен ка-то отделен тип V на болестта; повечето експер-ти обаче означават с тип V отделно състояние, свързано с мутация на калций-чувствителния рецептор. Синдром на Bartter тип V, обикновено на-

ричан автозомно-доминантна хипокалцемия или автозомно-доминантен хипопаратиреоидизъм, се дължи на мутация на калций-чувствителния ре-цептор (CaSR).31, 32 В паращитовидната жлеза та-зи мутация води до понижение на нормалното серумно ниво на калция. В резултат на това при калциево ниво, по-ниско от нормалното, настъп-ва инхибиция на освобождаването на паратирео-иден хормон, което води до хипокалциемия.

CaSR се експресира и в базолатералната мем-брана на дебелия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле, където участва в регула-цията на бъбречния калциев транспорт и реаб-сорбцията на натриев хлорид. Активацията на CaSR понижава калиевия ефлукс чрез ROMK каналчето и може да понижи активността на Na-K-2Cl котранспортер (фиг. 1).4, 31, 33 При някои пациенти мутацията на CaSR е толкова тежка, че води до развитие на лека до умерена загуба на натриев хлорид от бъбрека, което води до хи-поволемия и повишение на нивата на алдостеро-на и ренина. Загубата на калиеви йони от бъбре-ците, хипокалиемията и метаболитната алкалоза създават фенотип, подобен на този на синдрома на Bartter.21, 32 Този тип на синдрома на Bartter се



различава от останалите типове по наличието на хипокалциемия и хипомагнезиемия.

Вариабилност в клиничната тежест на заболяването

По правило синдромът на Bartter тип I, II, IV и IVb обикновено се изявява рано и протича по-тежко, докато типове III и V се характеризират с по-лека симптоматика и изява на по-късна въз-раст.

Тази корелация между подлежащото генетич-но нарушение и клиничния фенотип обаче не е универсална.20, 24, 34, 35 Така например при двама братя, хетерозиготи по мутация на гена, кодиращ Na-K-2Cl котранспортер (синдром на Bartter тип I),

болестта се разви с лека симптоматика в зря-ла възраст.35 Някои пациенти с мутации, засяга-щи базолатералното хлорно каналче (ClC-Kb) – синдром на Bartter тип III, развиват фенотип, по-характерен за болестта на Gitelman, или смесена клинична картина, а не ясно изразен класически фенотип на синдрома на Bartter.20

Bartter-подобен фенотип

При някои други клинични състояния може да се развие фенотип, наподобяващ синдрома на Bartter:

EAST синдром. Синдромът EAST е рядко, наследствено заболяване, изявяващо се в дет-ството и характеризиращо се с епилепсия, тежка атаксия, умерена невро-сензорна глухота и тубу-лопатия, водеща до загуба на сол от бъбреците, хипокалиемия и метаболитна алкалоза при нор-мално артериално налягане.36 Болестта се дължи на хомозиготна мутация на гена KCNJ10, кой-то кодира калиево каналче, експресиращо се в бъбрека и мозъка. Това заболяване още веднъж потвърждава, че бъбречните тубулопатии са из-ключително хетерогенни.

Терапия с аминогликозиди. Синдром, подо-бен на синдрома на Bartter, е описан при паци-енти на терапия с аминогликозиди, като гента-мицин и амикацин.37–39 Той се характеризира с хипокалиемия, метаболитна алкалоза, хипо-магнезиемия и загуба на магнезий с урината и хиперкалциурия; синдромът отзвучава 2 до 6 седмици след прекратяването на приема на ме-дикамента. Представителите на този фармако-логичен клас са поликатиони, коийто действат като калцимиметици и могат да активират кал-циево-чувствителния рецептор (CaSR).40 Следо-вателно, това състояние представлява придоби-та форма на синдрома на Bartter тип V. Възможна етиологична причина е и директното увреждане на тубулите от медикамента.

Синдром на GitelmanКлинична изява

Синдромът на Gitelman е автозомно-реце-сивно заболяване, представящо се с хипокали-емия, метаболитна алкалоза, хипомагнезиемия, хипокалциурия и нормално артериално наляга-не.9, 12, 41, 42 За разлика от типично ранната изява на синдрома на Bartter, синдромът на Gitelman обикновено се диагностицира в края на детство-то или зряла възраст,12 въпреки че са описани и случаи на неговата изява в ранна детска въз-

Фиг. 2. Йонен транспорт в дисталния тубулСхематично представяне на транспортните механизми в дис-талния тубул. Na-K-АТФ-аза в базолатералната (перитубулар-ната) мембрана изпомпва натриеви йони (Na) навън и въвежда калиеви йони (K) в клетката. Това създава ниска интрацелулар-на натриева концентрация, която е причина за много от реаб-сорбтивните процеси в клетката. Постъпването на филтрира-ни натриеви и хлоридни йони (Cl) в клетките е медиирано от не-утрален Na-Cl котранспортер (NCCT) в апикалната (луменална-та) мембрана. Този котранспортер се инхибира от тиазидни ди-уретици. Енергията за процеса се осигурява от насочения към ин-трацелуларното пространство натриев градиент (интрацелу-ларната концентрация на Na+ е много ниска и вътреклетъчната среда е електронегативна). Реабсорбираните натриеви йони, ко-ито постъпват в клетката, се изпомпват отново от Na-K-АТФ-аза. Реабсорбцията на хлоридните йони се осъществява с помощ-та на хлоридно каналче – ClC-Kb, което изисква взаимодействие с малкия протеин бартин за нормалната си функция. Дисталният тубул е основното място на активна калциева (Ca) реабсорбция. Калциевите йони постъпват в клетката с помощта на калциев транспортер, който вероятно е калциево каналче. Реабсорбира-ните калциеви йони се свързват с витамин D-индуциран калций-свързващ протеин (Ca-BP) и се изхвърлят през базолатералната мембрана от калциева АТФ-аза (не е показана) и помпа, която об-меня три натриеви йона срещу един калциев, която също използ-ва енергията на насочения вътреклетъчно електрохимичен на-триев градиент.

Ca

Ca-BP Ca

Cl

Cl

Na 3Na

3Na

2K

Перитубуларен капиляр

Тубуларен лумен



раст.43 Клиничната му изява е по-лека при хете-розиготи.

Повечето пациенти със синдром на Gitelman развиват клинични симптоми, които могат да имат тежки клинични последици.9, 41, 42, 44, 45 Синд-ромът се характеризира с: Крампи на ръцете и краката, които могат

да бъдат тежки; наблюдават се при почти всички пациенти. Те се дължат поне отчасти на хипока-лиемията и хипомагнезиемията; хипомагнезие-мията се дължи на загуба на магнезиеви йони от бъбреците и понижена абсорбция на магнезиеви йони от червата.9 Около 10% от пациентите имат тетания в момента на диагнозата. Умора, която може да бъде тежка. Тя е ти-

пична за пациентите с най-голяма загуба на сол от бъбреците, което води до понижение на арте-риалното налягане.42 Полиурия и ноктурия се откриват съот-

ветно при 50 и 80% от пациентите. Полиурия-та вероятно се дължи на загубата на сол и во-да. Подлежащият генетичен дефект не нарушава способността за концентрация на урината, тъй като функцията на дебелия сегмент на възхо-дящото рамо на примката на Хенле е относи-телно запазена. Хроничата хипокалиемия оба-че е причина за развитие на нефрогенен diabetes insipidus (табл. 1). Хондрокалциноза – отлагане на калциев

пирофосфат и развитие на артрит, може да се развие при този синдром и вероятно е свързана с тежката хронична хипомагнезиемия.44

Изявата на болестта в ранна възраст е рядка и се характеризира с изоставане на растежа.45

Генетика и патофизиология

Пациентите с класическа форма на синдрома на Gitelman, който е автозомно-рецесивно забо-ляване, имат мутации в гена, кодиращ чувстви-телен към тиазиди Na-Cl котранспортер в дис-талния тубул (NCCT, SLC12A3) (фиг. 2).5, 46, 47

Понижената активност на NCCT наподобя-ва ефектите на продължителната терапия с ти-азидни диуретици – понижение на обема, пони-жение на артериалното налягане, повишение на рениновата активност и на нивото на алдостеро-на, загуба на калиеви йони от бъбреците и хипо-калиемия, загуба на магнезиеви йони от бъбре-ците и хипомагнезиемия и понижена екскреция на калциеви йони с урината.

Клиничните изяви на мутациите на NCCT са вариабилни, с фенотипи, подобни на фенотипи-те на синдрома на Bartter. Това бе установено и в проучване с пет пациенти с една и съща му-тация от две различни семейства.48 Двама мъ-же, пробанди във всяко от семействата, са с из-разена симптоматична хипокалиемия (1.6 и 1.8 meq/L), нормални серумни магнезиеви нива, нормална екскреция на калция и нарушена мак-симална концентрационна способност на бъбре-ка (фенотип на Bartter), а три жени имат по-ле-ка и асимптоматична хипокалиемия (2.8, 2.6 и 3.0 meq/L), хипомагнезиемия, хипокалциурия и интактна максимална концентрационна способ-ност на урината (фенотип на Gitelman).

Въпреки че класическият синдром на Gitelman се дължи на мутации, които редуцират транспорта с NCCT, дефекти на други преноси-тели също могат да доведат до изява на фено-тип на Gitelman. Така например хлорното канал-че ClC-Kb се намира както в дебелия сегмент на възходящото рамо на примката на Хенле, така и в дисталния тубул. Мутациите на това каналче обикновено водят до изява на синдром на Bartter тип III. Мутации, които повлияват активност-та на това каналче, могат да доведат и до разви-тие на синдром с клинични характеристики, по-добни на синдрома на Gitelman.21, 49, 50 При много различни фамилии с мутации на ClC-Kb са на-блюдавани следните особености: Фенотип, смесен между фенотипа на

Bartter и Gitelman, или който с течение на време-то се променя от фенотип на Bartter към фено-тип на Gitelman.50

Идентична мутация в гена, контролиращ синтеза на ClC-Kb, която води до изява на кла-сически синдром на Gitelman или класически синдром на Bartter в една и съща фамилия.49

Възможно е наблюдаваната вариабилност в клиничната изява да се дължи поне отчасти на разлики във функцията или експресията на дру-ги базолатерални хлорни транспортери (като KCl котранспортер, ClC-Ka, регулатора на тран-смембранната проводимост при кистична фи-броза или волтаж-зависимото хлорно каналче) или на вариабилна модулация на тези транспор-тери чрез киназни каскади. Все още няма яснота по този въпрос.21, 49


Продължава в следващия брой

Documents

ЗЗАБОЛЯВАНИЯАБОЛЯВАНИЯ ... · ромите на Bartter и Gitelman, е вторичен, ... (Хиперпростагландин E синдром) и невро-сензорна