悪性リンパ腫

1. 悪性リンパ腫の特徴2. 標準的治療と成績

悪性リンパ腫の特徴

1. 発生頻度増加している１０万人に４人から１万人に2人

2. 同一疾患でも千差万別増殖速度（年単位から週単位）治療反応性が異なる多くの場合は治癒を目指した治療

3. 発生部位の多様性発生しない部位はない

4. 治療法の進歩がある分子標的を設定しやすいCDマーカー 遺伝子産物画像診断で治療効果を判定

リンパ腫の発生頻度

25年間で3倍に増加 国立がんセンターHPより

増殖速度からの分類

Indolent（増殖速度が年単位）濾胞性リンパ腫辺縁型（ＭＺＬ)

Aggressive（増殖速度が月単位）び慢性大細胞型末梢Ｔ細胞リンパ腫

Hyper-Aggressive（増殖速度が週単位）リンパ芽球性リンパ腫バーキットリンパ腫

B細胞リンパ腫 2,189 (68.5%)B-LBL 75 (2.4%)SLL 42 (1.3%)LPL 22 (0.7%)MCL 89 (2.8%)FL 214 (6.7%)ex.n. MZL (MALT) 270 (8.5%)nodal MZL 32 (1.0%)splenic MZBCL 4 (0.1%)plasmacytoma 35 (1.1 %)DLBCL 1,065 (33.3%)BL/atypical BL 32 (1.0%)

T/NK細胞リンパ腫 796 (24.9%)T-LBL 55 (1.7%)PTCL, NOS 213 (6.7%)AITL 77 (2.4%)intestinal T –cell 8 (0.3%)ATLL 238 (7.5%)NK/T nasal 83 (2.6%)ALCL 49 (1.5%)

Hodgkinリンパ腫 141 (4.4%)その他 68 (2.1%)

1. FL（ろほう性リンパ腫）indolent, B-cell

2. MALT（粘膜関連リンパ腫）indolent, B-cell

3. DLBCL（び慢性大細胞型）aggressive, B-cell

4. PTCL（末梢T細胞リンパ腫）aggressive, B-cell

5. Hodgkinリンパ腫

なぜ今でもＣＨＯＰ療法なのか

化学療法は第1世代～第3世代まで開発された

非ホジキンリンパ腫多剤併用療法レシメン（１）

CHOP(第一世代) 日C:シク□ホスファミド 750mg/m2 IV 1H:アドリアマイシン 50mg/m2 IV 1O:ビンクリスチン l.4mg/m2 IV (max 2mg) 1P:ブレドニゾン 100mgPO 1～53-4週間隔で6-8クール

m-BACOD(弟二世代) 日m:メトトレキサート 200mg/m2 IV 8,15B:ブレオマイシン 4mg/m2I V 1A:アドリアマイシン 45mg/m2 IV 1C:シクロホスファミド 600mg/m2 IV 1O:ビンクリスチン l.4mg/m2 IV (max 2mg) 1D:デキサメタゾン 6mg/m2 PO 1～53週間隔で10クール

ProMACE-CytaBOM(第三世代) 日P:ブレドニゾン 60mg/m2P0 1～14A:アドリアマイシン 25mg/m2IV １C:シクロホスファミド 650mg/m2IV １E:工トボシド 120mg/m2IV １Cyta:シタラビン 300mg/m2IV 8B:ブレオマイシン 5mg/m2IV 8O:ビンクリスチン l.4mg/m2IV(max2mg) 8M:メトトレキサート 120mg/m2IV 83週間隔で6-8クール

MACOP-B(第三世代) 週M:メトトレキサート 400mg/m2IV 2,6,10A:アドリアマイシン 50mg/m2IV 1,3,5,7,9,11C:シクロホスファミド 350mg/m2IV 1,3,5,7,9,11O:ビンクリスチン l.4mg/m2IV(max2mg) 2,4,6,8,10,12P:ブレドニゾン 75mg/m2PO 1～12B:ブレオマイシン 10mg/m2IV 4,8,12

非ホジキンリンパ腫多剤併用療法レシメン（２）

SWOG/ECOGによる進行性悪性リンパ腫に対する４治療群の比較試験成績

新たな作用機序を有する薬剤

分子標的薬Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ

B細胞の分化とリンパ腫の関係

B細胞の分化とCDマーカー

分子標的

CD２０抗体の登場

悪性リンパ腫治療ガイドライン

NCCN GuidelineNational Comprehensive Cancer Networkhttp://www.nccn.org/clinical.asp

１．ろほう性リンパ腫

① 進行は緩徐であるが、手術療法・化学療法・放射線療法では治癒は得られない

② CD20抗体の出現で治療は変化しつつある③ 同種移植による効果が期待される④ 新規薬剤の開発があり治療選択は複雑

Indolent lymphoma vs. Aggressive lymphoma

CHOP時代のStanford大学からの報告限局期はRT進行期はwatch and waitまたは化学療法

First-lineTherapy CHOP + rituximab (category 1) CVP + rituximab (category 1) Bendamustine + rituximab Fludarabine + rituximab FND (Fudarabine, mltoxantrone, dexamethasone) + rituximab Rituximab Radioimmunotherapy (category 2B)

First-line Consolidation or Extended Dosing Chemoherapy followed by radioimmunotherapy (category 1) Rituximab meintenace (category 2B)

Second-line and Subseauent Therapy Radlolmmunotherapy (category 1) FCMR (fludarabine, cyclophosphamide, mltoxantrone, rituximab)

(category 1) Chemoimmunotherapy (as In flrst-therapy) High dose therapy wlth autologous stem cell rescue High dose therapy with allogeneic stem cell rescue, for highly

selected patlenｔｓ

リスクファクター

１）年齢 ≧60

２）臨床病期 ≧Ⅲ

３）ヘモグロビン ＜12.0g/dl

４）血清LDH ＞正常上限

５）リンパ節腫脹領域 ＞4

リスクグループ

low 0-1

intermediate 2

high ≧3

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

Blood 2004;104:1258-1265

Blood 2004;104:1258-1265

Follicular Lymphoma International Prognostic Index

リツキサンの登場奏功率は上昇再発率も改善治癒の期待は？

FLのサルベージ療法

新規薬剤プリンアナログ

化学療法＋自家移植化学療法に反応がある例に大量化学療法残存腫瘍が無いと奏功するが再発率は高い

化学放射線療法再発後の治療では効果は限定

同種移植治癒が報告されているが移植関連死亡が問題

維持療法2年間の維持療法効果はあるが治癒は難しい

２．ＭＡＬＴリンパ腫

胃MALT（mucosa-associated lymphoid tissue）

LEL: lymphoepitherial lesion腺腔内にcentroblastが集蔟

Helicobactor pylori

診断内視鏡検査

API2-MALT1融合遺伝子t(11; 18)(q21; q21)5～30% 除菌抵抗性ピロリ菌の薬剤感受性

治療第１選択：ピロリ菌の除菌

寛解率80%ピロリ陰性/除菌抵抗性：

①RT 30Gy EFS:100%②CD20抗体 5y-OS:75%③手術療法 5y-DFS:80-100%

フォローアップ6か月毎の内視鏡 2年間

Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｌｙｍｐｈｏｍａ

３．ＤＬＢＣＬ４．ＰＴＣＬ

IPI :予後因子 Age-adjusted IPI（年齢≦60）

１）年齢＞60歳 １）臨床病期≧Ⅲ期

２）臨床病期≧Ⅲ期 ２）診断時のPS≧2

３）診断時のPS≧2 ３）血清LDH＞正常上限

４）血清LDH＞正常上限

５）節外病変数≧2 NEJM 329: 987-994, 1993

Aggressiveリンパ腫の予後予測

３．ＤＬＢＣＬ

最も頻度の高い悪性リンパ腫

ＤＬＢＣＬの治療方針

初期治療限局期

R-CHOP 3 + RT 30-36GyR-CHOP 6 or 8 cycles

進行期R-CHOP 6 or 8 cycles

治療反応性ＰＥＴ検査を併用

フォローアップ3年程度 3～6ヶ月毎

PET検査

CT検査：腫瘤の有無

PET検査：腫瘤の良性・悪性の区別

PET検査：治療効果の判定

International Workshop Criteria (IWC) and IWC plus positron emission tomography (PET)

J Clin Oncol; 23:4652-4661 2005

DLBCL患者に対するRituximab併用効果

event-free survival progression-free survival

overall survival J Clin Oncol; 23:4117-4126 2005

Blood. 2007 Mar 1;109(5):1857-61

R-CHOPによる予後の変化(R-IPI)

Progression-free survival

Ｏverall survival

４．ＰＴＣＬ

T細胞リンパ腫の治療方針

初期治療限局期

臨床研究化学療法 4-6 + RT 30-40Gy

進行期臨床研究化学療法 6-8

治療反応性ＰＥＴ検査を併用

フォローアップ3～6ヶ月毎

リスク因子年齢＞60ＰＳ≧2ＬＤＨ＞基準上限骨髄浸潤

Blood, Vol. 103, 2474-2479 2004

ＰＴＣＬの予後因子

J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008

NK/Ｔ細胞リンパ腫

NK/Ｔ細胞リンパ腫

J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008

NK/Ｔ細胞リンパ腫

J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008

非ホジキンリンパ腫発生部位別治療

1. 節性2. 消化管

MALT T細胞3. 皮膚

IPIは高くなる4. 中枢神経

MTX大量5. 精巣・卵巣

CNS浸潤6. 骨・軟部

化学療法が中心

サルベージ療法

治療抵抗性・再発性リンパ腫の治療ESHAP：腎障害EPOCH：ＡＤＲの総量DHAPCHASEMini-ICE：現在最も奏功率高い？

サルベージ療法：ミニICE療法

DLBCL 再発ICE療法 または RICE療法自己末梢血幹細胞移植（BEAM療法）

PFS OS

５．Hodgkin Lymphoma

ホジキンリンパ腫

歴史Thomas Hodgkin,1798-1866Reed-Sterberg細胞が存在欧米の１／３日本リンパ腫の１０％連続病変

病理分類古典的ホジキン病結節リンパ球優位型

ホジキンリンパ腫の治療方針

限局期ⅠA, ⅡＡ

化学療法＋ＲＴ（non-bulky mass 20-30Gy)B症状あり

化学療法単独進行期

化学療法単独Bulky mass RT: 30-36Gy治療効果判定

ＰＥＴ検査

ホジキンリンパ腫の化学療法

Regimen Dosage and Schedule FrequencyABVD Every 28 daysDoxorubicin 25mg/m2 IV days 1 and 15 Bleomycin 10 mg/m2 IV days 1 and 15 Vinblastine 6 mglm2 IV days 1 and 15 Dacarbazine 375 mg/m2 IV days 1 and 15

進行期ホジキンリンパ腫の予後因子分類

危険因子1. アルブミン < 4.0 g/dL2. ヘモグロビン < 10.5 g/dL3. 男性4. ４５歳以上5. 臨床病期４6. WBC ≧ 15,000/uL7. リンパ球 ＜ 600/uL

and/or ＜ 8 % of WBC

5年無病生存率（発生％）危険因子：０

84 % (7 % of patients) 危険因子：１

77 % (22 % of patients) 危険因子：２

67 % (29 % of patients) 危険因子：３

60 % (23 % of patients) 危険因子：４

51 % (12% of patients) 危険因子：５以上

42 % (7 % of patients)

N Engl J Med 339:1506, 1998

ホジキン病の予後因子

N Engl J Med 339:1506, 1998

IPS group and PET results after two cycles of ABVD

J Clin Oncol; 25:3746-3752 2007

表面マーカー ：CD (cluster of differentiation)

CD3 T細胞性リンパ腫

CD4 T細胞性リンパ腫 単球系／組織球系腫瘍

CD5T細胞性リンパ腫 マントル細胞リンパ腫慢性リンパ性白血病等一部のび漫性大細胞型Bリンパ腫

CD10濾胞性リンパ腫び漫性大細胞型Bリンパ腫の多く

CD20 B細胞リンパ腫

CD30ホジキン病 未分化大細胞型一部のT細胞性リンパ腫

CD45 リンパ腫・白血病全般

CD45RO T細胞性リンパ腫 NK細胞性リンパ腫

CD56 NK細胞性リンパ腫

CD79a B細胞リンパ腫

病 型 染色体異常 部 位 頻度（%）

び漫性大細胞型

(B)

BCL6 3q27 30-40

BCL2 18q21 20-30

c-MYC 8q24 6

辺縁帯B細胞性

(MALT型)

API2- MALT1 11q21-18q21 10-30

BCL10 1p22 5-7

ろ胞性リンパ腫IgH-BCL2 14q32-18q21 85-90

IgH-BCL6 14q32-3q27 0-15

マントル細胞 BCL1 11q13 95

リンパ形質細胞性 PAX5 9p13 50

バーキットリンパ腫 c-MYC 8q24 100

バーキット様

B細胞性リンパ腫

c-MYC 8q24 28

BCL2 18q21 30

c-MYC-BCL2 8q24-18q21 30

小リンパ球性 del (13q) 50

リンパ腫と染色体異常

分子標的の可能性あり

リンパ腫生存者の問題点～二次癌～

15年累積 11.2％Standard incidence ratio [SIR]

Lung cancer SIR 1.6; 95% CI 1.1-2.3

Leukemia SIR 8.8; 95% CI 5.1-14

Breast cancer SIR 0.7; 95% CI 0.3-1.2

Colon cancerSIR 1.4; 95% CI 0.7-2.6