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理學碩士學位請求論文

이온성액체 존재하에 아릴트리아진의 분해에 의한

방향족 플루오르화 반응

Aromatic fluorinations by decomposition of

aryltriazenes in ionic liquids

2004年 2月

仁荷大學校 大學院

化學科 (化學專攻)

金 種 桓

2

理學碩士學位請求論文

이온성액체 존재하에 아릴트리아진의 분해에 의한

방향족 플루오르화 반응

Aromatic fluorinations by decomposition of

aryltriazenes in ionic liquids

2004年 2月

指導敎授 丁 圭 鉉

이 論文을 碩士 學位 論文으로 提出함

仁荷 大學校 大學院

化學科 (化學專攻)

金 種 桓

3

이 論文을 張民鎬의 碩士學位論文으로 認定함

2004年 2月

主審 印

副審 印

委員 印

4

목 차

요 약

Abstract

Ⅰ. 서 론 7

Ⅱ. 결과 및 고찰 21

Ⅲ. 결 론 29

Ⅳ. 실 험 31

Ⅴ. 참 고 문 헌 36

Ⅵ. Spectrum Data 38

5

요 약

Balz-Schiemann reaction은 arene diazonium tetrafluo-

borate를, 가열할 때 방향족 플루오르 화합물을 얻을 수 있다

는 것에 기원을 두고 있다.

플루오르 원자를 양이온으로 가지고 있는 이온성 액체의 존재

하에서, 1-aryl-3,3-piperidinyl-triazenes의 산 촉매조건 하

의 열분해로 얻어지는 방향족 플루오르 화합물은 Balts-

Schiemann reaction의 방법보다 더 간단하며 더 온화한 조건

에서 좋은 수율로 얻어질 수 있다.

이 반응에서 이온성 액체는 용매인 동시에 플루오르화 시약으

로 사용되었다.

6

Abstract

The Balz-Schiemann reaction is based on the original

discovery that the earlier reported arene diazonium

tetrafluoborates, when heated, gave yields of the corr-

esponding fluoroaromatics. The acid-catalyzed thermal

decomposition reaction of 1-aryl-3,3-piperidinyl triazenes,

in the presence of ionic liquids which have a part of anions

containing fluorine atom, give fluoroaromatics in good yield

under milder conditions, simpler procedure then relative

methods like Balts-Schiemann reaction. In the reaction,

ionic liquids were used as fluorinating agent and solvent.

7

Ⅰ. 서 론

PET (Positron emission tomography), 양전자 방출 단층촬

영법은 핵 의학의 한 분야로서 인체의 생화학적 변화를 영상

화할 수 있는 핵 의학 분야의 새로운 영상 기술이다. 여러 기

본 대사물질에 양전자를 방출하는 방사성 동위원소를 표지하

여 인체에 투여한 후 양전자와 물질간의 상호작용으로 발생하

는 소멸 방사선(annihilation radiation)을 체외에서 검출하여

단층촬영 영상을 만든다.

체내 대사과정에 관여하는 원소인 C-11, N-13, O-15, F-

18 등의 양전자 방출 방사선 핵종을 의료용 소형 입자가속기

에서 생성하고 포도당 ·아미노산 ·핵산 ·암모니아 및 여러 수

용체 결합물질에 표지하여 사용할 수 있다.

핵 의학에서 흔히 이용되는 몇 가지 양전자 방출 방사성 핵

종 중에서 F-18 은 β+-labelling isotope이며 비교적 긴 반감

기(t1/2=110min) 때문에 [18F]이 표지된 의약품들은 biological

process등을 연구 하는데 많이 사용하는 핵종 중의 하나이다.

우리 몸 안의 생리학적 역할을 하는 아미노산 이나 콜레스

테롤등의 화합물은 aromatic ring을 포함하고 있는 화합물이

많고, 진단시약으로 사용되는 표지화합물의 경우에도

aromatic ring을 포함하고 있는 화합물이 상당히 많다.

이러한 특성 이외에도 유기화합물에 단일 치환된 fluoro

compound들은 유기 화학자들에게 많은 관심의 대상이 되어

왔다.1,2

8

하지만, 동위원소 [18F]을 유기화합물에 표지 하는 방법은

매우 제한적이고, 유기화합물에 [18F]표지 이전에 유기반응에

서 전자가 풍부한 aromatic ring에 fluorine atom을 도입 하는

것도 상당히 어려운 방법이다. 이에 본 연구에서는 fluorine

atom을 aromatic ring에 도입하기 위한 방법을 연구 하였다.

1870년에 R. Schmitt3에 의해 aryl C-F bond 가 처음으로

합성된 역사를 가지고 aromatic fluorine chemistry는 시작되

었다. Schmitt의 합성은 aromatic diazo compound의 발견 이

후에 여러가지 aryl 유도체를 대상으로 하여 사용되었지만, 그

범위에 제한이 있었고 phenol 화합물이 많이 생성되는 것을

발견했다.

Balz-Schiemann reaction, diazonition-fluorination, arom-

atic nucleophilic substitution, electrophilic substitution을 통

하여 aromatic fluoro compound들을 합성하는 많은 방법들이

연구되었다.4

첫째, 20세기 초기에 친핵성 치환반응을 이용하여 aromatic

ring에 fluorine 을 도입하는 훌륭한 방법이 개발 되었는데,

이 합성법을 Balz-Schiemann reaction(또는 Schiemann-

reaction)이라고 한다.

Schiemann reaction은 aryl diazonium tetrafluoroborate

또는 hexafluorophosphate의 열분해에 의한 aromatic

fluorination 방법으로 가장 많이 쓰이는 방법중의 하나이다.4,5

Schiemann reaction의 근본은 아렌 디아조늄 염의 치환반응

을 사용하는 것으로 fluorobiphenyl, fluoronaphthalene,

9

fluoroquinone등의 여러가지 aromatic ring system에 fluoro

를 좋은 수율로 도입하는데 성공 하였다. Balz-Scheimann

reaction 의 첫 단계에서는 Sandmeyer-type reaction으로 3

차 아민이 아질산과 섞여 이것의 salt인diazonium slat가 만들

어 진다. 다음으로 diazonium salt는 두번째 단계에서

fluoroborate와 반응하여 arene diazonium tetrafluoroborates

salt를 형성한다. 이렇게 형성된 diazonium borate salt는 다른

diazonium salt 보다 비교적 안정하여 충격에 강하고 다루기가

용이하여, 쉽게 heating시켜 반응 시킬 수 있다. 열분해에 의

하여 diazonium group에 플루오르가 치환되어 aromatic ring

에 좋은 수율로 fluorine을 도입하는 방법이 1927년에 발표된

Balz-Schiemann reaction이다.5

Scheme 1. General Balz-Schiemann reaction

NH2 F + N2+ BF4N2BF6-N2Cl

-NaNO2

HCl

NH2 F + N2 + PF6N2PF6-N2Cl

-NaNO2

HCl

HPF4

Heat

HBF4

Heat

Diazonium salt Isolation

Diazonium saltIsolation

(Scheme 1)에서 같이 방향족 아민의 Schiemann reaction으로

방향족 플루오르 화합물과 nitrogen, boron trifluoride 가 얻

어진다. 이 방법으로 naphthalene, phenanthrene, anthracene,

10

biphenyl, fluorene, benzanthrone같은 poly-nuclear aroma-

tic 화합물등에 60%이상의 수율로 플루오르화를 진행 할 수

있었다(Table 1).

방향족 아민 화합물로 diazonium fluoroborate salt를 만들면,

다음으로 염을 분리해야 한다. 열 분해 온도는 보통100℃ 이

상이 되어야 반응이 진행된다.

Table 1. Balz-Schiemann reaction of several aromatic ring

Diazonium fluoroborate RN2BF4 RF Amine

Compound Formula Temp.

(℃) Yield fomula

Yield

(over all)

Amino

benzene N2BF4

100 58-97 F

51-100

Amino

naphthalene

N2BF4

113 62-91

F

60-98

Amino

biphenyl N2BF4

116 88-94 F

82

Amino

phenanthren

e

N2BF4

- -

F

30-42

2-Amino

anthraquinon

e

O

O

N2BF4

- 68

O

O

F

60

11

메카니즘 측면에서는 diazonium fluoroborate salt가 thermal

decomposition에 의해 fluorination될 때 가능한 3가지 이론

들이 있는데 메커니즘 3은 직접적인 자리옮김 반응으로 생각

되지만, 메커니즘 1과 2는 비슷한 것으로 ‘free radical’ 이 반

응에 관여한다고 여겨진다(Scheme 2).

Scheme 2. Mechanism of the decomposition of the diazonium

fluoroborates

Ar N N F BF3

F BF3

F BF3

Ar N N

F FAr

Heat

1. Carbonium ion : Ar + N2 +

Ar + Ar F + BF3

2. Free radical : Ar + N2 + BF3 + F

Ar + F Ar F

3. Rearrangement :

BF3

+ N2 + BF3

12

둘째, 비슷한 방법으로써 소위 ‘diazoniation-fluorination’이라

고 하는 플루오르화 방법이 있다. 이 방법은 aniline moiety에

NaNO2를 이용하여 diazoniation하고, HF-pyridine을 이용하

여 fluorination하는 방법이다(Scheme 3).6 이 친핵성 치환 반

응에서 대표적인 좋은 치환기로써 halogen, nitro, trimethyl-

ammonium group 정도가 좋은 이탈기로 사용되어 방향족 플

루오르화 반응을 진행 시킬 수 있었는데,7 이러한 치환기들은

전자가 풍부한 aromatic system에서 친전자성 방향족 치환반

응이 일어나는 것을 더 효과적으로 만들어준다.

Balz-Schiemann reaction에서는 diazonium salt를 isolation

하여 반응하지만, 이와는 달리 diazoniation-fluorination 반응

에서는 ‘one-pot reaction’ 이라는 점이 다르다.

Scheme 3. Aniline diazonization in anhydrous hydrogen fluoride

방향족 친전자성 치환 반응중 이탈기로 halogen을 이용하여

fluorination하는 방법을 halex라고 부른다(Scheme 4).

Aromatic halex reaction은 1930년도에 Gottlieb8가 처음 소

개 한 후, Finger 와 Kruse9에 의해 많은 방향족 플루오르 화

합물과 플루오르 헤테로 고리 화합물의 합성에 적용 시킬 수

있었다. Halex란 halogen exchange방법인데, 대표적으로

NH2NaNO2 / HF

0 ℃N2

+F-

HeatF + N2

13

chloro aromatic화합물에 친핵성 플루오르 시약으로써 metal

fluoride등을 사용하여 할로겐 원소끼리의 치환반응을 이용하

는 것이다. 이 방법으로 metal이나 metal fluoride ragent가

aliphatic halex reaction에서 fluoride source로 사용되어 졌

지만, 대부분의 aromatic halex reaction에서는 alkali metal

fluoride와 potassium fluoride같은 metal fluoride reagent가

주로 사용되었다.

Scheme 4. Halex reaction of chlorobenzene.

Chloro-2,4-dinitrobenzene을 halex reaction으로 반응시킬

때 anionic intermediate를 거친다고 알려져 있고, 1,3-

dinitroaromatic의 경우엔 fluoro source로서 용해도가 좋은

tetrabuthylammonium fluoride을 사용한다(Scheme 5). 10

또한 amide, sulfoxide, 그리고 sulfone같은 dipolar aproitc

solvent들은 fluoride의 용해도를 높이는 효과로 anionic

intermediate의 안정화를 돕는다.

KF / 450℃

Autogeneous pressure

Cl F

14

Scheme 5. Mechanism of halex reaction

Aryl diazonium tetrafluoroborates나 hexafluorophosphates

를 출발물질로 사용하는 Balz-Schiemann reaction은 diazo-

nium chloride나 diazonium hydrogen sulfate보다는 비교적

안정하지만, 여전히 그 자체로서 안정도는 매우 좋지않다.

따라서 이러한 몇가지 전통적인 방향족 플루오르화 방법에는

그 수율이나 응용면에서 매우 제한적이다.

Aryl triazene은 arylamine이나 aryl diazonium chloride로 부

터 얻을 수 있는데, 장점은 aryl diazonium fluoroborate보다

화합물 그 자체가 안정하고 비교적 고수율로 얻을 수 있기때

문에 aromatic fluorination에서 연구되었다.11

Aryl triazene의 합성은 1886년에 O.Wallach에 의해 처음 소

개된 이후로 많은 플루오르화 반응에 응용되기 시작하였다.12

Aniline 과 nitrous acid의 반응은 Sandmeyer-type reaction

으로 diazonium salt를 형성하며 alkyl amine과 반응으로 aryl

dialkyltriazene을 만든다. 이미 1880년대 후반에 Wallach는

aromatic fluorination에 aryl dialkyltriazene을 이용하여 반응

을 진행한 것도 보고하였다. 12

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2F- - Cl-

ClCl F

F

15

Scheme 6. Fluorination of aryl triazene

Acid존재하에 열분해에 의해 aryl triazene의 fluorination

의 반응에서 acid와 fluorination agent로부터 HF가 생성된다.

acid는 aryl triazene의 decompose에 필요하지만, 생성물중

major byproduct의 형태는 conjugated acid가 aryl에 치환된

형태인 conjugated acid-byproduct가 만들어 졌다. 수율을 높

이기 위하여 fluoride source의 양을 증가시켜주면, 그만큼 넣

어주는 acid의 양도 증가시켜 주어야 하므로 fluoro com-

pound의 수율이 높아지는 만큼 conjugated acid-byproduct또

한 많아진다.13 이렇게 acid에 의해 생성되는 conjugated-acid

byproduct의 형성을 저해하기 위하여, fluoride source로

silver fluoride를 사용하여 몇 가지 치환기를 가지고 aryl

diazosulfide의 decomposition을 통한 fluorination도 시도되

었다(Scheme 7). 14

R

NH2

HCl

NaNO2R

N2+Cl-

R

N

N

NR'' R'

HNR2

R

F

F- and H+

aryl triazene

16

Scheme 7. Fluorination of triazene and diazosulfide

Aryl diazosulfide의 fluorination 결과에서 aryl ring 의 치

환기에 따라 수율 변화가 많다는 것을 알아 내었고, F- 의

stoichiometry에 대한 연구도 보고 되었지만, reduction 되는

형태의 byproduct 도 상당부분 생성되었고, 그 이외 미량 이

지만 몇 가지 byproduct도 생성됨을 보여 주었으며(Scheme

8), 부산물의 생성을 막을 수 없었다.

Aryl diazosulfide의 반응에서 aryl group의 치환기가 R1인

actophenone은 electron-withdrawing group으로 치환되어

있고, R3 ~ R5 에서는 electron-donation group이 치환 되어

있다. John A. Katzenellenbogen의 논문에서는 aryl group에

R

N2+ R

N

R

F

F- and H+

NNR2

R

NNSR2

aryl triazenes

aryl diazosulfides

HNR2

HSR2

F- and Ag+

17

strong electron-withdrawing group치환체가 친핵성 치환반

응에서 좋은 수율을 보이는 경향성을 볼 수 있었다.14

Scheme 8. Reaction of diazosulfide using silver fluoride14

NNS Ph

R

F- / diazosulfide : 1 / 1 R1 : p-CO-CH3 44 10 R2 : p-n-Bu 38 42

R3 : O-OCH3 11 9

R4 : m-OCH3

R5 : p-OCH3

AgF or AgNO3

F

R

H

R R

OH

NO2toluene 90oC, 30min

SPh

R

Ph-SH PhSSPh+ + + + +

18

Ionic liquid는 cation과 counter anion을 두가지 다 포함하

고 있지만, 보통 100℃ 이하(상온)에서 액체로 존재하는 salt

이다. 양이온과 음이온을 여러 가지로 만들 수 있는 장점을 가

진 ionic liquid는 1914년에 처음으로 알려지기 시작하여15

1970년 후반부터 본격적으로 연구 되어졌고, 현재까지 많은

반응에 응용되고 있다.

Figure 1. Ionic Liquids

*[bmin]=Immidazolium cation

-Important properties of ionic Liquids-

1. High ionic conductivity

2. Non-volatile

3. Non-flammable

4. High thermal stability

5. Wide temperature range for liquid phase (300 ℃)

6. High solvating, yet non-coordinating

7. Good solvent for many organic and ionic material

N N X

[bmim][X] {X = BF4, PF6, SbF6, OTf, OAc}

19

Ionic liquids의 특성은 chemical reaction에서 volatile 한

organic solvent대신 사용 될 수 있으며, 새로운 반응 매개체

나 organic synthesis에서 catalyst로도 사용되면서 1980년대

부터 많이 알려지기 시작했다.16

최근, ionic liquid중 [bmim][X]계열 ionic liquid존재 하에

metal fluoride를 fluorinatig agent로 사용할 때 높은 수율로

aliphatic nucleophilic fluorination이 보고 되었다.17

Ionic liquid 존재하에 fluorodediazoniation반응에서 Balz-

Schiemann reaction의 결점을 보완 할 수 있었고, 2001년

Laali와 Gettwert는 [emim][BF4] 또는 [bmim][PF6]같은

ionic liquid로 NOBF4 또는 NOPF6를 이용한 one-pot

diazotiazation-fluorodediazoniation을 높은 수율로 보고 하

였다.18

Scheme 9. One-pot diazotization-fluorodediazoniation in ionic liquid

NH2

R

+ NO X

N

NR'

X

X

N2

R

F

R

Heat

X = BF4, PF6R' = Et, n-Bu

20

따라서, 본 실험에서 설명할 방향족 플루오르화에서는 안정도

면에서 diazonium salt보다 우수한 aryl triazene을 출발물질

로 생각하였다. Aryl triazene은 좋은 수율로 합성이 간단하며

보관 또한 용이하여 분명 다루기 쉽다고 생각하였고, ionic

liquid를 이용하여 triazene의 acid-catalyzed decomposition

을 수행 할 수 있다고 생각 하였다. Aromatic fluorination의

관심은 수율과 부반응을 억제 하는것인데, 과연 ionic liquid가

반응에 어떤 영향을 줄 것 인가에 대하여 연구 하였다.

21

Ⅱ. 결과 및 고찰

1. Preparation of triazenes

본 연구에서 triazene은 aryl amine으로부터 잘 알려진

Sandmeyer-type reaction을 이용하여 높은 수율로 쉽게 만들

수 있었다. Sandmeyer reaction은 aromatic amine의 halo-

deamination하는 일반적인 방법이고, 생성된 diazonium

salt는 5℃ 이하에서 안정하므로 쉽게 합성이 가능했다.

본 연구에서는 para-substitute aryl amine 을 이용하여 dia-

zonium salt 를 만든다음 piperidine 을 도입하여 1-(4-subst-

itute phenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene 을 합성 하였다.

Scheme 8. Preparation of diazonium salt

NH2

R

HONOHCl + NaNO2

+ NaNO2 + 2HX + NaX + 2H2O

Stable below 5 0C

N

R

N X

22

Aromatic fluorination 을 하기 위하여 합성한 triazene 은

aniline 의 para-position 에 몇가지 치환기를 가지고 있는 것

으로 반응을 진행 하였다. Carbonyl group 이나 methoxy 를

치환체로 가지고 있는 aniline moiety 는 triazene 합성이 용이

했으나, 수율이 높지는 않았다(Entry 1-6).19 또한, 4-amino -

biphenyl 4 이나, 4-phenoxyaniline 6 같이 bulky 한 치환체

가 붙어 있는 경우, 출발물질 자체가 끓는점이 낮고 용매인

물에 잘 녹지 않았다. HCl/methanol 을 solvent 로 사용하면

compound 를 쉽게 녹여 반응을 진행 시킬 수 있었지만,결과

물 triazene 의 수율이 좋지 않았다.

Entry6의 4-isopropylaniline은 진한 염산을 사용하여

amine salt를 만든 다음, 반응을 진행시키면 수율이 적지만,

1-(4-isopropylphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene을

합성 할 수 있었다. Entry1-5의 triazene은 고체로 얻어

졌지만, Entry6의 1-(4-isopropylphenyl)-3,3-(1,5-pent-

anediyl)triazene은 액체로 얻어졌다.

23

Table 2.

Synthesis of 1-(4-substitute phenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene

NH2

R

NaNO2

HCl

N2Cl

R

NH N

R

NN

below 5 0C

aromatic amine triazene

entry R time(min) yield(%)

1 O CH3

30 62

2 O OCH3

30 58

3 OCH3

30 47

4 a

60

55

5 a O

60

60

6 a

30

43

a Compound의 lipophilicity 때문인지 solvent로 MeOH/HCl 을 사용하였다.

2. Aromatic fluorination from triazenes.

24

1-(4-acetylphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazen (Table 2-

1)를 acid-catalyzed decomposition reaction의 model

compound로 사용하여 반응을 진행하였다.

Entry 1~4는 triazene의 fluorination반응에서 acid의 종류에

따른 수율 변화를 보여준다. 이미, p-TsOH 의 당량수 변화

조사로 acid를 1.5eq 사용하면서 metal fluoride는 1.0eq를

사용할 때 수율이 가장 좋다는 것을 실험 초기에 알아 내었고,

온도와 반응시간은 80℃와 30min이 반응하기에 적합한 조건

이라는 것을 역시 테스트하여 알아 내었다.

Table 2 의 결과는 동일 조건에서 p-toluenesulfonic acid

를 사용할 때 가장 좋은 수율로 p-fluoroacetophenone (3)을

얻을 수 있었다. Trifluoroacetic acid와 methanesulfonic acid

도 반응이 진행되었지만, acetic acid는 반응이 진행되지 않았

다. 부 반응물로 acid가 aryl에 conjugated된 형태의 p-

methylsufonyloxyacetophenone화합물도 생성되었다.13

Fluorinating agent로서 사용된 metal fluoride는 potassium

fluoride가 좋은 수율을 보였고, cesium fluoride (CsF) 와 t-

butylammonium fluoride (TBAF)도 비교적 좋은 수율로 p-

fluoroacetophenone을 얻을 수 있었지만, acid가 conjugated

되어있는 화합물 p-methylsufonyloxyacetophenone (4) 의

생성을 막을 수는 없었다 (Table 2).

25

Table 3.

N

O CH3

NN

[bmim][BF4], 80℃, 30min

HA

O CH3

F

O CH3

A

2 A 3 4

Yieid Entry HA (1.5eq) MF (1eq)

3 4

1 p-TsOH KF 73 15

2 TFA KF 52 28

3 MSA KF 60 17

4 AcOH KF 0 0

5 p-TsOH CsF 69 12

6 p-TsOH TBAF 68 12 *0.25 mL의 ionic liquid존재 하에서, triazene 2A는 0.1mmol, 그리고 acid는

0.15mmol 사용하였고 MF는 0.10mmol 사용되었다.

*수율은 internal standard (TMB) 를 사용하여 NMR yield로 계산하였다.

p-TsOH : p-toluenesulfonic acid, TFA : trifluoroacetic acid

MSA : methanesulfonic acid, AcOH : acetic acid

TMB : trimethoxybenzene

26

Ionic liquid는 서론에 언급하였듯이 양이온은 1-ethyl-3-

methylimidazolium이고 음이온에는 여러 가지로 치환된 것을

사용 할 수 있는데, 본 연구에서도 4가지의 음이온을 가진

ionic liquid로 반응을 진행 하면 [OTf] 와 [NTf2] 보다

fluoride를 가지고 있는 [BF4] 또는 [PF6]가 훨씬 더 높은 수

율로 얻어졌다(entry 7~9). 그러나, entry 10은 KF같은

fluoride source 가 없음에도 불구하고 좀 더 높은 수율의 p-

fluoroacetophenone을 얻을 수 있었고, 더욱이 피할 수 없이

만들어지는 부 생성물의 양 또한 비교적 적었다.

이 결과는 서론부에 언급했던, Balz-Schiemann reaction에서

[ArN2][BF4] 같은 aromatic diazonium salt처럼 ionic liquid

의 음이온인 [BF4]가 fluoride source로써 작용 한 결과라고

생각된다.

이과 같은 접근으로 Metal fluoride같은 외부 fluoride source

없이, Table 4 에서 처럼 몇 가지 acid로 반응을 진행한 결과

수율이 가장 좋았던 [bmim][BF4]존재 하에 model compoud

인 1-(4-acetylphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene을 가

지고 acid-catalyzed decomposition reaction을 진행하였다

(entry 11~14). p-TsOH 와 MSA가 73%, 70%로 수율이 가

장 좋았고, 부산물 4 의 생성도 비교적 적다. 어떤 이유인지

acetic acid는 table 1에서 반응이 진행되지 않은 것과 마찬

가지로 ionic liquid에서도 반응이 진행되지 않았다.

27

Table 4. Reaction without external fluorinating source

Yieid Entry Ionic liquids acid MF

3 4

7 [bmim][PF6] p-TsOH KF 71 12

8 [bmim][OTf] p-TsOH KF 29 26

9 [bmim][NTf2] p-TsOH KF 22 28

10 [bmim][BF4] p-TsOH - 73 7

11 [bmim][BF4] TfOH - 65 10

12 [bmim][BF4] MSA - 70 9

13 [bmim][BF4] TFA - 56 22

14 [bmim][BF4] AcOH - 0 0

[OTf] trifluoromethanesulfonate

[NTf2] bistrifluoromethanesulfonimidate

[BF4] tetrafluoroborate

[PF6] hexafluorophosphate

Table 5 에서는 fluoride agent로서 [bmim][BF4] (1-ethyl-

3-methylimidazolium tetrafluoroborate)가 사용되었다.

Entry d 의 isopropyl triazene은 triazene의 제조에도 여려웠

을 뿐 아니라 반응이 진행되지 않았다. Acid를 위에서 언급했

던 몇 가지 acid를 사용하여 반응을 진행 시켜 보았지만, by-

product 4 만 생성되었을 뿐, 면밀하게 검토하여 보아도

fluoriantion된 흔적은 보이지 않았다. 하지만 a,b,c의 세가지

화합물은 외부 fluoride agent없이 좋은 수율로 aromatic

fluorination을 수행 할 수 있었고, acid-conjugated된 형태의

28

by-product의 생성도 기존에 보고 되었던 양보다 적었다.11a

Entry d 에서는 플루오르화합물은 얻을 수 없었고, acid-

conjugated된 화합물만 얻어지는 것을 관찰하였다. 이와 같은

측면에서 acetic acid를 용매처럼 사용하여 isopropyl triazene

을 80℃ 이상으로 반응하면 acetic acid가 conjugation된 형태

의 부산물만 얻을 수도 있었다.

Table 5.

products Entry Triazene 2

Major 3 By-product 4

a

N N NH3C

O

H3C

OF

73 %

O SO

OCH3

H3C

O

7 %

b N N NH3CO

O

H3CO

OF

60 %

H3CO

OO S

O

OCH3

10 %

c N N N

F

70 %

O SO

OCH3

9 %

d

N N N

- O S

O

OCH3

30 %

*Reaction condition : 80℃, 30min , triazene 2 (1.0mmol),

p-toluenesulfonic acid (1.2 mmol), ionic liquid[bmim][BF4] (2.5mL).

*The isolated yield was obtained.

29

Ⅲ. 결 론

전통적인 Balz-Schiemann reaction이나, triazene 중간체를

거쳐 arylamine으로부터 aryl fluoride를 합성하는 기존의 방

법은 fluorine agent와 산을 과량 사용하여 HF의 발생이 많을

뿐만 아니고 수율 또한 높지 않았다.

한편 ionic liquid를 solvent인 동시에 fluorinating agent로 사

용하여 acid-catalyzed thermal decomposition반응을 하면 산

을 적게 사용하여 HF의 발생을 감소시킬 수 있으며, acid

conjugation되어있는 형태의 부 반응물의 생성을 줄일 수 있

다는 것을 알았다.

몇 가지 화합물에서 본 방법으로 플루오르화 반응을 하면,

기존의 방법보다 수율 또한 높다는 것을 알 수 있었다. 즉, 이

방법은 보다 안정하고, 간단하며, milder하게 몇 가지

aromatic 화합물에 적용될 수 있는 fluorination 방법이라고

증명할 수 있다.

30

시약 및 기기

이온성 액체는 C-TRI에서 구입하였고, 그 이외의 모든 시약

들은 Aldrich Chemical Co.에서 구입하여 사용하였다.

TLC 는 0.23mm silicagel 60 F-254(E. MERCK) 와

aluminum oxide F-254(E. Merck)를 사용하여 전개하였고, 관

크로마토 그래피 또는 silicagel shot filter 에는 silicagel

60(70-230 mesh ASTM, E.MERCK)를 사용하였다.

1H NMR 및 13C NMR spectra는 Varian Gemini 2000

(200MHz) spectrometer를 사용하였으며, NMR 용매로는

CDCl3, DMSO와 D2O를 사용하였다. 녹는점은 Electrothermal

사의 9300 model을 사용하였으며, 적외선 스펙트럼은 Nicolet

사의 Impact 410 model을 사용하여 측정하였다.

31

Ⅳ. 실 험

1. General procedure for the preparation of aryl triazene

4-Substituted Aniline (0.1 mol)에 300mL 의 1N HCl을 가해

주고 상온에서 교반시켜 녹인다. 이 용액을 0℃에서 30분 정

도 방치하여 차갑게 만들어 준 후, sodium nitrate (0.1 mol)를

50 mL 의 물에 녹여 천천히 적가해 준다. 다시 30분 정도 교

반하여 준후, 0℃를 유지하면서 piperidine (0.11 mol)을 천천

히 dropwise시킨다. Piperidine을 dropwise시키는 동시에

yellow-orange색의 고체가 생기는 것이 보인다. 30분정도

0℃를 유지하며 교반하여 고체가 충분히 생기면, 이 고체를

감압 filter하여 고체를 여과 하고, 여과된 고체를 ether같은

유기용매에 녹인다. 유기층을 MgSO4로 건조 시킨 다음

evaporation시켜 용매를 제거하면 triazene결정을 얻을 수 있

다. Petroleum ether와 ethanol로 재결정 하여 1-(4-sub

stutitedphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene을 얻을 수 있

다. δ1.7과 3.7에서 piperidyl ring의 특징적인 1H NMR peak

가 나타난다.

32

1-(4-Acetylphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene (Table2-

1) :

Rf=0.35 (30% ethyl acetate/n-hexane, silicagel), m.p.=65-

66℃, 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.8Hz, 2H),

7.49 (d,J=8.8Hz, 2H), 3.98-3.78 (m, 4H),2.60 (s, 3H), 1.82-

1.62(m, 6H)

1-(4-Methoxycarbonylphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)tria-

zene (Table 2-2) :

1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.48 (d,

J=8.4Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95-3.75 (m, 4H), 1.83-1.63 (m,

6H)

1-(4-Methoxyphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene

(Table 2-3) :

1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.90(d,

J=8.8Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80-3.62(m, 4H), 1.83-1.60(m,

6H)

1-(4-Biphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene (Table 2-4):

1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.67-7.30 (m, 9H), 3.92-3.72

(m, 4H), 1.84-1.64 (m, 6H)

33

1-(4-Isoprorpyphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene

(Table 2-6) :

1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.4, 2H), 7.21 (d,

J=8.4Hz, 2H), 3.86-3.66 (m, 4H), 3.02-2.82 (m, 1H), 1.81-

1.61 (m, 6H), 1.27 (d, J=7.0Hz, 6H)

2. General procedure for the acid-catalyzed thermal decomposition of triazenes in the presence of ionic liquid (Table 5)

1-(4-Substitutedphenyl)-3,3-(1,5-pentanediyl)triazene

(1.0 mmol)을 [bmim][BF4] (2.5 mL)에 적가한다. 이 용액에

p-toluenesulfonic acid (1.2 mmol)을 넣고 온도는 80oC에서

30분동안 강하게 교반시킨다. 반응이 끝나면 상온까지 식히고

diethyl ether (10 mL x 3회)와 H2O (10mL)를 넣어 유기층만

추출한다. 뽑아낸 유기층을 1N NaOH (10mL)로 씻어주고 ,

MgSO4로 건조한다. Evaporation시켜 용매를 제거하고

column chromatography하여 플루오르 화합물과 acid-

conjugation된 형태의 부산물을 분리한다.

p-Fluoroacetophenone (Table5-3a) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.99 (dd, J=5.4, 8.8Hz, 2H),

7.14(t, J=8.6Hz, 2H), 2.60(s, 3H); CAS No. [403-42-9]

34

p-Methylsufonyloxyacetophenone (Table 5-4a) : 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.74 (d,

J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 2H),

2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)

p-Fluoromethylbenzoate (Table 5-3b) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.11-8.04 (m, 2H), 7.18-7.08

(m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H); CAS No.[403-

33-8]

p-Methylsulfonyloxymethylbenzoate (Table 5-4b) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72

(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2

Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).

4-Fluorobiphenyl (Table 5-3c) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.65-7.37 (m, 7H), 7.16(t,

J=9.3Hz, 2H)

p-Methylsufonyloxybiphenyl (Table 5-4c) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.61-7.35 (m, 11H), 7.14(t,

J=10.0Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)

35

p-Methylsufonyloxyisopropylbenzene (Table 5-4d) : 1H NMR (CDCl3, 200 MHz δ7.74 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.33 (d,

J=8.4Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=7.6Hz 2H),

2.99-2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.0Hz, 6H)

Acid-conjugated compounds

4-Trifluoromethanesulfonyloxyacetophenone

(Table 4-entry11) :

수율계산은 내부표준 물질 TMB (trimethoxy benzene)을 사

용하여 NMR ratio로 분석하여 acid-conjugated 되어있는 형

태의 부산물로 4-trifluoromethanesulfonyloxyacetophenone

을 분석 하였다. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.02 (d, J =

8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H).

4-Methanesulfonyloxyacetophenone (Table 4-entry12) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40

(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).

4-Trifluoroacetoxyacetophenone (Table 4-entry13) :

1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91

(d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).

36

Ⅴ. 참 고 문 헌

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37

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38

SPECTRUM DATA

39

NNNO

1-(4

-Ace

tylp

heny

l)-3,

3-(1

,5-p

enta

nedi

yl)t

riaz

ene

(Tab

le2-

1)

40

NNNOCH3

O

1-(4

-Met

hoxy

carb

onyl

phen

yl)-

3,3-

(1,5

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tane

diyl

)tri

azen

e (T

able

2-2

)

41

NNN OCH3

1-(4

-Met

hoxy

phen

yl)-

3,3-

(1,5

-pen

tane

diyl

)tri

azen

e (T

able

2-3

)

42

NNN

1-(4

-Bip

heny

l)-3,

3-(1

,5-p

enta

nedi

yl)t

riaz

ene

(Tab

le 2

-4)

43

NNN

1-(4

-Iso

pror

pyph

enyl

)-3,

3-(1

,5-p

enta

nedi

yl)t

riaz

ene

(Tab

le 2

-6)

44

O

F

p-Fl

uoro

acet

ophe

none

(Tab

le5-

3a)

45

F

O

OC

H3

p-Fl

uoro

met

hylb

enzo

ate

(Tab

le 5

-3b)

46

p-Fl

uoro

biph

enyl

(Tab

le 5

-3c)

F

47

p-M

ethy

lsuf

onyl

oxya

ceto

phen

one

(Tab

le 5

-4a)

OOS

O

O

48

p-M

ethy

lsuf

onyl

oxyb

iphe

nyl

(Tab

le 5

-4c)

OS

O

O

49

OS

O

O

p-M

ethy

lsuf

onyl

oxyi

sopr

opyl

benz

ene

(Tab

le 5

-4d)

50

감사의 글

열정과 패기밖에 없던 제가 인하대학교 대학원에서 졸업을 하게 된 것이

모두 하나님의 은혜라고 생각하며, 또한 얇은 화학적 지식과 부족함이 많

았던 저를 거두어 너무나 많은 것을 가르쳐주신 정규현 교수님께 진심으로

감사(感謝)의 마음을 드립니다.

또한 힘든 상황에도 저를 가르쳐주시고, 학기 중에 사랑하는 사람과 결

혼까지 허락해주신 아버지와 어머니의 한없이 깊은 사랑을 열심히 삶으로

보답하겠습니다. 무엇보다도 아무것도 없는 저를 믿고 딸을 맡겨주신 온양

에 계신 장인어른과 장모님에게 말로는 표현할 수 없는 은혜를 감사 합니

다.

이젠, 가족만큼이나 소중한 저의 ‘처’ 최미영, 우선 미안한 마음이 들지

않을 수 없습니다. 큰 벼슬을 하는 것도 아닌데, 서로의 사랑만 믿고 결혼

하여 일년간 주말부부로 지내면서도 언제나 옆에서 큰 힘이 되어준 저의

인생의 동반자 아름다운 미영에게, 감사와 진실된 사랑의 마음을 여기에

적어 간절히 저의 마음을 조금이나마 표합니다.

너무나 짧은 2년 동안 한솥밥을 먹으며 항상 같이 했던 동기 민호에게

미안한 마음과 그의 무운을 빌며, 개성이 강한 후배 병철, 그리고 내 옆에

서 고생한 멋진 안정원 동생에게 건투를 빕니다. 실험하느라고 고생하는

지민이, 새로운 생활을 시작하는 고은영, 김진필 후배들에게도 건강과 성공

하는 대학원생활이 되기를 부탁하면서, 저에게 처음 실험을 가르쳐주시고,

미국에서 일하고 계시는 형구형, 그리고 화학보다 대학원생활을 가르쳐준

찬국형 에게도, 노력한대로 결과가 있기를 바라며, 짧은 기간이지만 지내면

서 고마움의 마음을 전합니다. 또한 일년간 저에게 저녁을 배려해준 일반

화학실의 박수정 조교에게 감사의 마음과 하시는 일에 좋은 결과가 있기를

바랍니다. 짧은 2년 동안 인하대에서 제가 보고, 듣고, 느끼고, 겪었던 모

든 일들과 그것을 느끼게 해준 환경과, 교수님, 그리고 저를 아는 선후배님

들에게 하나님의 축복과 노력의 결실이 이루어지길 기도합니다. 이제 학교

가 아닌 사회로 나아가는 저는 제가 경험한 배운 일들을 환원할 수 있는

사람이 되도록 남자답게 살아가는 사람이 될 것으로 감사의 글을 마칩니다.

목차Ⅰ. 서 론Ⅱ. 결과 및 고찰Ⅲ. 결 론Ⅳ. 실 험Ⅴ. 참 고 문 헌Ⅵ. Spectrum Data

목차Ⅰ. 서 론 7Ⅱ. 결과 및 고찰 21 Ⅲ. 결 론 29 Ⅳ. 실 험 31Ⅴ. 참 고 문 헌 36Ⅵ. Spectrum Data 38