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Inserm
4ème réunion du réseau
« Epidémiologie génétique »
du GIRCI Grand Ouest
Vendredi 9 janvier 2015 – TOURS
Inserm
Epidémiologie génétique
Epidémiologie
Distribution des maladies
dans les populations
Génétique
des populations
Distribution des gènes
dans les populations
Génétique
Transmission des
traits au cours
des générations
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Choix de la stratégie d’étude
1985
2003
2005
2006
Etude d’un marqueur par gène
Etude de tous les marqueurs d’un gène
Etude de régions ou systèmes de gènes
Etude du génome complet (GWAS)
2009 Etude des variants rares
Variants
FréquentsHapMap
Variants
RaresSéquençage
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Etudes GWAS
Etude GWAS
Maladies
cardiovasculaires
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4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Etudes GWAS
http://genome.gov/gwastudies
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Héritabilité manquante
Définition
Héritabilité : Part de la variance
observée dans un trait phéno-
typique qui est expliquée par
les facteurs génétiques
Héritabilité manquante : Part
de la variance observée dans
un trait phénotypique qui reste
inexpliquée
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Héritabilité manquante
Taille humaine
3 études GWAS : identification de 54 loci 4 % de la
variabilité observée dans la taille moyenne des sujets
Taille de parents 50 % de la variabilité observée dans la
taille moyenne des sujets
Autres exemples
Inserm
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Héritabilité manquante
A quoi est due cette héritabilité manquante ?
Variants communs avec des effets encore plus faibles (
augmenter la taille des études)
Variants rares (fréq < 5%)
Variations de structure (CNVs)
Interactions G*G et G*E
Mécanismes épigénétiques
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Etude des variants rares
Comparaison variants rares / fréquents
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Etude des variants rares
Comparaison variants rares / fréquents
Nat Reviews Cancer 2010, 10 : 353
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4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Conclusion
McCarthy, M. I. et al. Genome-wide association studies for complex traits:
consensus, uncertainty and challenges. Nature Reviews Genetics 9, 356-369.
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4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Epidémiologie génétique
Discipline visant à étudier le déterminisme génétique des
maladies
Objectifs
Démontrer l’existence une composante génétique
Analyser cette composante génétique
Déterminer le mode de transmission
Identifier les facteurs génétiques sous-jacents
Déceler l’existence d’interactions entre les facteurs
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Epidémiologie génétique
Défi = étude du déterminisme des maladies
multifactorielles
Maladies fréquentes impliquant des facteurs de suscep-tibilité
génétique et des facteurs environnementaux
Modèle génétique inconnu
Quelques exemples
Cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies neuro-
dégénératives, maladies infectieuses, diabète, asthme
GèneFacteur de risquegénétique
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Epidémiologie génétique
Effet
Fréquences
alléliques
Maladie
monogénique
Maladie
multifactorielle
Mutation rare
avec effet fort
Différence importante
entre atteints et non atteints
Polymorphismes fréquents avec
effet modéré
Différence moins marquée
entre atteints et non atteints
Environnement
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Stratégies d’étude
Deux méthodes pour identifier les gènes de
prédisposition aux maladies multifactorielles
Etude d’association (Association study)
Etude de liaison génétique (Linkage analysis)
Risquede maladie
Facteurgénétique
Méthode des lod-scores
Méthode des paires de germains atteints
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Stratégies d’étude
Deux méthodes pour identifier les gènes de
prédisposition aux maladies multifactorielles
Etude d’association (Association study)
Etude de liaison génétique (Linkage analysis)
Etudier l’association entre un facteurgénétique et la maladie étudiée
Analyser le taux de recombinaison entre les allèles de deux loci afin de déterminers’ils sont liés, et si oui, à quelle distance
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Stratégies d’étude
Deux stratégies
Etude systématique de l’ensemble du génome
Etude ciblée sur une région ou un gène
Criblage complet du génome
Gènes candidats
Région d’intérêt
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4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Stratégies d’étude
Deux stratégies
Etude systématique de l’ensemble du génome
Etude ciblée sur une région ou un gène
Utilisation de puces/kits contenant une grande densité de
marqueurs génétiques dispersés le long du génome
Sélection du minimum de marqueurs apportant le maximum
d’information sur l’implication de la région
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Stratégies d’étude
Etudes à grande échelle
Projet de séquençage du génome humain (HapMap*)
Identification de milliers de marqueurs génétiques
Automatisation des techniques de génotypage
* A haplotype map of the human genome
Nature - 27 déc. 2005
Quelques exemples de puces
Affymetrix 500K Gene Chip : 500 000 SNPs
AffymetrixArray 5.0 : 920 000 marqueurs (dont CNVs)
Illumina 550 Duo Genotyping : 550 000 SNPs + 98 000 CNVs
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Stratégies d’étude
1980
2003
2005
2006
1 marqueur par gène
Tous les marqueurs d’un gène
Régions génomiques
Systèmes de gènes
Génome complet
HapMap
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Stratégies d’étude
Marqueurs génétiques
RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphisms)
STRs (Short Tandem Repeat) = Microsatellites
SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms)
CNVs (Copy Number Variations)
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Etudes d’association
Association
Génotypelocus marqueur(observé)
Déséquilibre de liaison
Génotypelocus maladie(déduit)
Phénotype(observé)
Etude d’association
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Etudes d’association
Types d’étude
Etudes d’association cas-témoins
Etudes d’associations avec témoins intra-familiaux (TDT)
Stratégies
Etude marqueur par marqueur
Etude haplotypique
Etude des interactions gène-environnement
Inserm
4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Analyses de liaison génétique
Liaison
Génotypelocus marqueur(observé)
Distance génétique
Génotypelocus maladie(déduit)
Phénotype(observé)
Analyse de liaison
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4ème réunion du réseau Epidémiologie Génétique – 9 janvier 2015
Analyses de liaison génétique
Analyse de liaison paramétrique
Analyse « Model dependant »
Spécification du modèle génétique
Analyse de liaison non paramétrique
Analyse « Model free »
Pas de spécification du modèle génétique
Méthode des lod-scores
Méthode des paires de germains atteints