ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ Общая характеристика …fptl.ru/files/htls/trankvilizatori.pdf · 1) Сложные эфиры производного пропан

Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций» Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)

56

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

Общая характеристика транквилизаторов. Химическая классификация

Следующей, особо практически важной группой успокаивающих (психотропных)

средств являются транквилизаторы. Это лекарственные вещества, способные угнетать межнейронную передачу нервных импульсов в структурах промежуточного и спинного мозга, уменьшать возбудимость подкорковых областей мозга, тормозить образование и действие дофамина и норадреналина в его структурах, усиливать процессы торможения в системах головного мозга, где нейромедиатором является ГАМК, оказывать блокирующее влияние на холинергические системы мозга.

В результате транквилизаторы оказывают успокаивающее действие на ЦНС без выраженного антипсихотического эффекта: снимают чувство беспокойства, страха, на-пряжения, тревоги невротического происхождения, оказывают выраженное в разной сте-пени мышечно-расслабляющее (миорелаксантное) и противосудорожное действие, а в не-которых случаях снотворное действие.

Поэтому транквилизаторы, в отличие от нейролептиков, применяют при менее вы-раженных нарушениях функций ЦНС - в основном, при неврозах с состоянием психиче-ского напряжения, страха, беспокойства, при утомляемости и неустойчивости настроения. Применяют их также в качестве снотворных средств, для купирования алкогольной аб-стиненции, при подготовке к операциям. Они нашли очень широкое применение не только в психиатрической и неврологической практике, но и в других областях практической ме-дицины, в том числе в амбулаторной практике. В то же время их нельзя назначать до и во время работы водителям, операторам и лицам других подобных профессий.

Среди транквилизаторов имеются представители различных классов органических веществ, из которых мы познакомимся со следующими тремя основными химическими группами:

1) Сложные эфиры производного пропан-1,3-диола и карбаминовой кислоты (кар-баматы пропандиола).

2) Сложные эфиры бензиловой кислоты и производных диалкиламиноалканолов (производные дифенилметана).

3) Производные 1,4-бензодиазепина.

Сложные эфиры производного пропан-1,3-диола и карбаминовой кислоты

К указанной группе относится мепротан (мепробамат), имеющий следующее

строение:

CH2

CCH3

CH3CH2CH2

CH2 O

O

C

C

NH2

NH2

O

O

Дикарбамат 2-метил-2-(н-пропил)-пропандиола-1,3


57

Исключенный из Государственного реестра лекарственных средств России, менее активный изопретан выпускается в ряде стран (например, скутамил в Венгрии) и имеет близкое строение:

Синтез мепротана В 1951 г. в США была предложена следующая химическая схема синтеза мепрота-

на из соответствующего 2-Ме-2-(н-пропил)-пропандиола-1,3 и фосгена:

Однако, использование фосгена затрудняет ее применение в реальной промышлен-

ной практике. Более приемлемы методы получения мепротана из производного пропан-диола и простейших уретанов (например, метилуретана) нагреванием их в присутствии алкоголятов натрия, алюминия или в присутствии хлористого алюминия. Последний ме-тод нашел применение в России:

Реакцию О-ацилирования ведут в аппарате с прямым теплообменником, при ин-

тенсивном перемешивании под вакуумом и температуре в начале процесса 135оС и в кон-це его - до 155оС. Выделяющийся метанол отгоняют в сборник. Остаток растворяют в воде при 85-90оС, кристаллизуют при охлаждении до (18-20)оС и отфильтровывают. Очистку ведут перекристаллизацией из 17%-го (масс.) этанола с осветлением активированным уг-лем.

Метилуретан в данном производстве получают из товарного метилового эфира хлоругольной кислоты, получаемого из химической промышленности, и газообразного аммиака в среде толуола и абс. изопропилового спирта:

Однако, практический выход мепротана (около 29%, считая на метилхлоругольный

эфир) намного ниже указываемого в литературе (до 61%). Вероятно, наиболее простым и приемлемым методом синтеза мепротана является

оригинальная отечественная схема, приведенная ниже:

CH2

CCH3

CH3CH2CH2

CH2 O

O

C

C

NH

NH2

O

O

CH(CH3)2

Дикарбамат 2-метил-N-изопропил-2-(н-пропил)-пропандиола-1,3

н-- 2HCl2COCl2, ТГФ

н-C

CH3

C3H7

CH2OH

CH2OHC

CH3

C3H7

CH2 O COCl

COClOCH2

(- 2NH4Cl)

4NH3, H2O

н-C

CH3

C3H7

CH2 O C NH2

O

NH2

O

COCH2

н- CH2OHC

CH3

C3H7

CH2OH+ 2CH3OCONH2

AlCl3

(135-155)°C н- CH2OCONH2

CCH3

C3H7

CH2OCONH2+ 2CH3OH

CH3OCOCl + 2NH3 CH3OCONH2 + NH4Cl


58

В реакторе готовят раствор производного пропандиола в сухом хлороформе, при-

бавляют цианат натрия, охлаждают до (0-2)оС и в полученную суспензию при активном перемешивании по барботеру подают сухой хлороводород, поддерживая температуру (0-5)оС. Общее время процесса до 24-30 часов.

Затем хлороформ отгоняют при 45оС под вакуумом и выделяют мепротан как было указано выше. Выход 62,5%, считая на "пропандиол".

Роль хлороводорода заключается в выделении из соли свободной циановой кисло-ты и кислотном катализе реакции нуклеофильного присоединения гидрокси-группы "про-пандиола" с образованием карбамата:

Очевидно, что недостатками этой схемы являются большая длительность процесса

и необходимость барботажа больших количеств сухого хлороводорода. Что касается 2-метил-2-(н-пропил)-пропандиола-1,3, то его получают из химиче-

ской промышленности, где его синтезируют из пропионового альдегида по следующей химической схеме:

В этой схеме интересно проведение процесса оксиметилирования 2-

метилвалерианового альдегида и последующей перекрестной реакции Канницаро с фор-мальдегидом без выделения промежуточного продукта. Выход по схеме составляет 31%, считая на пропионовый альдегид. Технический 2-метил-2-(н-пропил)-пропандиол-1,3 вы-деляют после отгонки метанола и подкисления соляной кислотой до рН 4,0 экстракцией дихлорэтаном с последующей фракционированной вакуум-разгонкой. Основную фракцию (Ткип = 107-110°С при 4 мм) затем кристаллизуют из дихлорэтана при (2-3)°С.

1.4.3. Сложные эфиры бензиловой кислоты и производных диал-

киламиноалканолов

+ 2NaCl (0-5)°C

HCl (г), CHCl3+ 2NaOCN + 2HCl

CH2OCONH2

CCH3

C3H7

CH2OCONH2

нCH2OHC

CH3

C3H7

CH2OH

н

NaOCN [ HO C N ] [ HO C NH HO C NH ](H+) (H+) + +

ROH ( H+)_[ HO C

OR

NH ] RO C

O

NH2

Карбамат

(66%)2-Ме-2-пентен-1-аль

CH3CH2CH C C

CH3 O

H(50-65)°C

1) NaOH, H2O2) 15% H2SO4

+ CH3CH2CO

HCH3CH2C

O

H

H2/Ni, CH3OH

(45-55)°C0,5 МПа

CCH3

C3H7

C

H

O

Hн

NaOH, CH3OH, 36% CH2O

(25-28)°Cкипячение

2-метилвалериановый альдегид

CCH3

C3H7

CH2OH

CH2OHн

47%


59

Сложные эфиры бензиловой (дифенилгидроксиуксусной) кислоты и производных диалкиламиноалканолов, а также близкие к ним по строению аналогичные сложные эфи-ры дифенилуксусной и дифенилтиоуксусной, а также 2,2-дифенилпропионовой кислот обладают разнообразной биологической активностью - транквилизирующей, холинолити-ческой и спазмолитической, анальгезирующей и противокашлевой и др. видами фармако-логической активности. Наряду с воспроизведенными зарубежными препаратами этой химической группы (амизил, спазмолитин) были созданы оригинальные отечественные холино- и спазмолитики (тифен, апрофен, дипрофен, метацин, арпенал), анальгезирующий и противокашлевый препарат эстоцин, центральный холинолитик и транквилизатор мета-мизил. Было организовано их промышленное производство.

К числу транквилизаторов, обладающих выраженным центральным холинолитиче-ским действием, из перечисленных препаратов относят мизил и метамизил (последний в 1994 г. исключен из Государственного реестра, как не имеющий преимуществ по сравне-нию с амизилом).

Их строение представлено ниже:

Необходимо подчеркнуть, что эти, как и другие перечисленные выше препараты

данной химической группы, синтезированы по принципу "утяжеления" кислотной (ациль-ной) части молекулы природного нейропередатчика парасимпатической нервной системы - ацетилхолина; т.е. методом химической модификации последнего:

В связи с этим, амизил, кроме транквилизирующего эффекта, проявляет как и дру-

гие вышеназванные препараты, выраженное т.н. центральное холинолитическое и спазмо-литическое действие, а также антигистаминное, антисеротониновое и местноанестези-рующее действие, усиливает действие анальгетиков и снотворных средств. Блокируя цен-тральные и периферические холинорецепторы (преимущественно, м-холинорецепторы), он угнетает судорожное и токсическое действие антихолинэстеразных и холиномиметиче-ских веществ (например, боевых фосфорорганических отравляющих веществ, мускарина - токсичного холиномиметика, содержащегося в мухоморах). В связи с этим амизил приме-няют в качестве антидота при соответствующих отравлениях.

Амизил - гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты

(C6H5)2C

OH

C

O

OCH2CH2N(C2H5)2.HCl

Метамизил - гидрохлорид 2-диэтиламинопропилового эфира бензиловой кислоты

(C6H5)2C

OH

C

O

OCH2CHN(C2H5)2.HCl

CH3

Ацетилхолин

+C C

O

OCH2CH2NHH

HCH3.A

CH3

CH3

_


60

Промышленная схема синтеза амизила

В принципе для синтеза амизила может быть использован любой из традиционных

методов получения сложных эфиров. Однако, в промышленности применяют метод пря-мого О-алкилирования карбоксильной группы бензиловой кислоты 2-диэтиламиноэтил-1-хлоридом, облегчаемого присутствием основной диэтиламиногруппы. Включая получение названных промежуточных продуктов, схема должна включать следующие технологиче-ские стадии производства:

1) Получение бензиловой кислоты. 2) Получение 2-диэтиламиноэтил-1-хлорида. 3) Получение технического и фармакопейного амизила. П о л у ч е н и е б е н з и л о в о й к и с л о т ы . Бензиловую кислоту получают бензиловой перегруппировкой бензила, получаемо-

го в две стадии из бензальдегида по схеме:

Бензоиновую конденсацию бензальдегида ведут при кипячении в водном этаноле в

присутствии каталитических количеств цианистого натрия. Бензоин кристаллизуют при (10-12)°С, отфильтровывают, промывают водным этанолом и водой. Выход при возврате маточников достигает 90%. Загрязненные выводимые из цикла маточники после отгонки водного спирта направляют на обезвреживание от цианидов обработкой растворами FeSO4 или гипохлорита кальция.

Полученный бензоин окисляют нитратом аммония в присутствии хлорного железа и соляной кислоты при кипячении массы в 20% уксусной кислоте, определяя конец окис-ления по температуре плавления осадка в отжатой и высушенной пробе (не менее 94°С). После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход бензила составляет (94-96)% от теории. Известны многочисленные варианты окисления бензоина. По одному из них окисление ведут в уксусной кислоте 71% азотной кислотой при темпе-ратуре около 100°С в течение 2 часов. После охлаждения массы, разбавления ее водой, продукт отфильтровывают и промывают водой. Выход продукта с Тпл (90-92)°С в преде-лах (93-98)% от теории. Недостатком этого варианта является более низкая температура плавления полученного бензила и выделение в ходе окисления окислов азота, в отличие от промышленной методики.

Бензиловую перегруппировку бензила ведут нагреванием его в 10% водном рас-творе едкого натра при активном перемешивании и температуре (80-85)°С до растворения

(102-105)°CFeCl3

NH4NO3, AcOH, H2O

Бензоин (90%)

CH

OH

C6H5 C C6H5

OTкип.

NaCN, H2O, C2H5OH 2C6H5CHO

CC6H5 C C6H5

OH

ONa

O

(80-85)°C

NaOH, H2O

Бензил (96%)

C

O

C6H5 C C6H5

O

Бензиловая кислота

(C6H5)2C C

OH

O

OHH2SO4, H2O(C6H5)2C C

OH

O

ONa


61

остатка бензила. Полученный раствор натриевой соли бензиловой кислоты осветляют ак-тивированным углем, отфильтровывают уголь и из щелочного маточника осаждают бен-зиловую кислоту подкислением серной кислотой по конго. Продукт отфуговывают, про-мывают водой и сушат. Выход до 94% на бензил.

П о л у ч е н и е 2 - д и э т и л а м и н о э т и л - 1 - х л о р и д а . Алкилирующий агент - 2-диэтиламиноэтил-1-хлорид получают известным из курса

"Общие методы биоорганического синтеза" и из предыдущей темы способом - хлорирова-нием товарного 2-диэтиламиноэтанола хлористым тионилом при кипячении реагентов в среде органических растворителей, например, в хлорбензоле или толуоле по схеме:

Выделение основания ведут водным раствором едкого натра при температуре не

выше (40-50)°С с последующим отделением хлорбензольного раствора. Выход основания достигает 85% от теории.

П о л у ч е н и е т е х н и ч е с к о г о и ф а р м а к о п е й н о г о а м и з и л а . Реакцию О-алкилирования ведут путем слива раствора 2-диэтиламиноэтил-1-

хлорида в хлорбензоле (или толуоле) на раствор бензиловой кислоты в том же раствори-теле при активном перемешивании и температуре массы не выше (10-12)°С:

Затем повышают температуру до кипения массы и выдерживают 4 часа. После ох-

лаждения до 15°С и кристаллизации технический амизил отфильтровывают и промывают хлорбензолом (или толуолом).

Фармакопейный продукт получают перекристаллизацией из этанола с осветлением активированным углем. После фильтрации угля продукт кристаллизуют при 0°С, от-фильтровывают, промывают спиртом и сушат.

Практический выход фармакопейного амизила с учетом переработки маточников составляет около 55% на бензиловую кислоту или 27,7%, считая на гидрохлорид 2-диэтиламиноэтил-1-хлорида. По литературным данным выход достигает 87%, считая на бензиловую кислоту.

Известен вариант О-алкилирования гидрохлоридом 2-диэтиламиноэтил-1-хлорида без выделения его основания. В этом случая процесс ведут в присутствии эквивалентного количества едкого натра в среде хлорбензола.

Интересно отметить, что применение такой же химической схемы для синтеза ме-тамизила из бензиловой кислоты и 2-диэтиламинопропил-1-хлорида дало худший резуль-тат. В связи с этим, для получения метамизила была разработана и внедрена иная, более сложная схема (ИЭМ РАМН, АООТ "Фармакон"):

[ ClCH2CH2N(C2H5)2].HCl

(- SO2 )

Ткип

SOCl2, хлорбензолHOCH2CH2N(C2H5)2

NaOH, H2O[ClCH2CH2N(C2H5)2]раствор в хлорбензоле

(10-12)°CТкип

хлорбензол (толуол)+(C6H5)2C C

OH

O

OH[ClCH2CH2N(C2H5)2]

(C6H5)2C C

OH

OCH2CH2N(C2H5)2 .HCl

O


62

Выход метамизила составил 20,8%, считая на 2-диэтиламинопропанол, или 16,5%

в пересчете на бензиловую кислоту, что также намного ниже, чем в синтезе амизила. В технологическом отношении, а также с экологической точки зрения, очевидно, эта схема значительно сложнее, несмотря на отсутствие стадии получения диэтиламинопропилхло-рида.

Производные 1,4-бензодиазепина

Строение и применение транквилизаторов - производных 1,4-

бензодиазепина В основе структуры данных лекарственных веществ лежит структура 1,4-

бензодиазепина двух типов (3Н-... и 1Н-...):

Дело в том, что данные структуры являются примером циклических соединений с

т.н. "обозначенным водородом", в которых после распределения максимального числа со-пряженных двойных связей остается звено -СН2- или -NH- с т.н. лишним ("обозначен-ным") водородом, символ которого изображается курсивом. Для незамещенных гипотети-ческих структур обозначение типа 1Н- или 3Н- носит в основном условный характер, од-нако для замещенных соединений указанные и возможные другие структуры становятся реальными и различными изомерами, которые необходимо различать. Так, кроме указан-ных, возможны 4Н-, 5Н- и другие 1,4-бензодиазепины:

раствор в толуоле

(C6H5)2C C

Cl

O

Cl(30-50)°C

PCl5, толуол(C6H5)2C C

OH

O

OH

(-2)-(+2)°C, pH 5-6

HOCH2CHN(C2H5)2, (C2H5)3N

CH3

раствор в толуоле

(C6H5)2C C

Cl

O

OCH2CH(CH3)N(C2H5)2

(C6H5)2C C

OH

O

OCH2CH(CH3)N(C2H5)2

водный раствор метамизила

H2O, HCl

pH 3,020°C

.HCl

метамизил(5-15)°C pH 3,0

HCl(г), i-C3H7OHраствор основания метамизила в бензолеpH 10,0

K2CO3, бензол

3Н-1,4-бензодиазепин 1Н-1,4-бензодиазепин

C

N C

NCH

H

H

H

1 23

45

67

8

99

8

76

5 43

21

C

N C

NCH2

H

H


63

Сложность строения обусловила даже ошибку в определении строения первого из

производных 1,4-бензодиазепина, полученного в 1926 году Ауверсом и Фрезе - 1Н-1,4-бензодиазепин-4-N-оксида (установлено лишь в 1968 г. Л.Штернбахом и сотр.):

Первооткрыватели же приписали ему структуру 1,2,3,4-тетрагидро-4,1,5-

бензоксадиазоцин-2-она:

В последующие годы появлялись отдельные сообщения о синтезе представителей

данного класса. В 60-е годы начинается расцвет химии 1,4-бензодиазепинов в связи с соз-данием исследователями фирмы "Гоффман ля Рош" (Л.Штернбах, Л.Ронделл и др.) перво-го высокоэффективного транквилизатора данной группы - хлордиазепоксида (элениума, хлозепида):

Поучительно, что последний был синтезирован случайно при попытке синтеза 2-

алкиламинометильных производных 4-фенил-6-хлорхиназолин-3-N-окиси по схеме (А):

N CH

CHNC

HHH

9

8

7 6 5 43

21N C

H

CH2

CHN

4Н-1,4-бензодиазепин 5Н-1,4-бензодиазепин 6Н-1,4-бензодиазепин

1 23

45

67

8

99

8

76

5 43

21

C

N

H

H

CHN

C

H

C

H

CH2

N

CO

NH

O

C

H

ON

CO

NH

C

C6H5

CH2

N

CN

Cl

NHCH3.HCl

O

N

NCl

C6H5

CH2Cl

OA

CH3NH2

CH3NH2

Б N

NCl

C6H5

CH2NHCH3

O

Хлордиазепоксид


64

Однако, реакция привела к образованию хлордиазепоксида (схема Б) в результате ряда сложных химических превращений, приведших к перегруппировке с расширением 6-членного пиримидинового цикла до 7-членного 1,4-бензодиазепинового.

Вслед за хлордиазепоксидом были синтезированы и нашли применение более ак-тивные и интересные в фармакологическом отношении препараты общей структуры:

диазепам: R1 = Cl, R2 = C6H5, R3 = H, R4 = CH3; оксазепам: R1 = Cl, R2 = C6H5, R3 = OH, R4 = H; нитразепам: R1 = NO2, R2 = C6H5, R3 = R4 = H; клоназепам: R1 = NO2, R2 = o-ClC6H4, R3 = R4 = H; и другие производные дигидро-1(3)Н-1,4-бензодиазепин-2-она. В 70-х годах широкие исследования транквилизаторов данной химической группы

были предприняты в АН УССР и Государственном Университете им.Мечникова (Одесса) С.А.Андронати, А.В.Богатским и др.

Большинство важных в практическом отношении производных 1,4-бензодиазепина имеют общие структурные фрагменты - оксогруппу в 2-положении, фенил- или замещен-ный фенил- в 5-положении и заместитель в 7-положении (Cl, Br, NO2).

Важнейшие представители, применяемые в России, приведены в таблице:

№ п/п

Формула, химическое номенклатурное название

Название препарата (сино-ним)

1.

Сибазон (диазепам, рела-ниум, седуксен)

2.

Нозепам (оксазепам, тазе-пам)

1

2

3

4

R

N

NO

RR

R

C6H5

N

NO

Cl

CH3

7-хлор-1,2-дигидро-1-метил-5-фенил--3Н-1,4-бензодиазепин-2-он

C6H5

N

NHO

ClOH

7-хлор-2,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил--1Н-1,4-бензодиазепин-2-он


65

№ п/п



3.

Лоразепам (тавор, ативан)

4.

Нитразепам (эуноктин, ра-дедорм)

5.

Клоназепам

6.

Феназепам (оригинальный отечественный препарат)

N

NHO

ClOH

Cl

7-хлор-5-(о-хлорфенил)-2,3-дигидро-3-гидрокси--1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

7-нитро-1,2-дигидро-5-фенил--3Н-1,4-бензодиазепин-2-он

C6H5

N

NHO

O2N

7-нитро-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро--3Н-1,4-бензодиазепин-2-он

N

NHO

O2N

Cl

7-бром-5-(о-хлорфенил)-2,3-дигидро--1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

N

NHO

Br

Cl


66

№ п/п



7.

Мезапам (медазепам, ноб-риум, рудотель)

В настоящее время создано свыше 30 различных препаратов с транквилизирующей,

противосудорожной, миорелаксантной и снотворной активностью. Среди них, например, сулазепам - 2-тиоаналог сибазона:

Установлено, что он в процессе метаболизма превращается в сибазон, далее - в но-

зепам. В последние годы интенсивно изучаются 1,4-бензодиазепины с аннелированными в

различных положениях (например, 1,2- или 4,5-) гетероциклами. Наиболее интересны из них разрешенные к применению в зарубежной медицинской практике в качестве психо-тропных средств кетазолам, алипразолам и триазолам:

Следует отметить, что большинство препаратов этого ряда являются производны-

ми 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепина. Необходимо также обратить внимание на широкий фармакологический спектр

препаратов этого класса. Для одних из них наиболее характерным является анксиолитиче-ское (транквилизирующее) действие, для других (клоназепам, феназепам) - противосудо-рожное, а такие препараты, как нитразепам и тот же феназепам, в основном используются в качестве снотворных средств.

Применение современных методов исследования позволило достаточно тщательно разобраться в особенностях метаболизма и фармакокинетики препаратов 1,4-

7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил--1Н-1,4-бензодиазепин

C6H5

N

N

Cl

CH3

C6H5

N

NS

Cl

CH3

N

NO

Cl

CH3

O OC6H5

N

N

Cl

NN

CH3

ClN

N

Cl

NN

CH3

C6H5

кетазолам алипразолам

триазолам


67

бензодиазепинового ряда. В ряде случаев оказалось, что фармакологический эффект дан-ных препаратов в значительной степени обусловлен действием их метаболитов на ЦНС. Изучение влияния бензодиазепинов на нейромедиаторные системы показало, что они яв-ляются синергистами ГАМК - гамма-аминомасляной кислоты. Наиболее важным дости-жением в изучении механизма действия 1,4-бензодиазепинов явилось открытие специфи-ческих бензодиазепиновых рецепторов в мозге животных и человека, отличающихся вы-сокой избирательностью к веществам с бензодиазепиновой структурой. Ведутся активные поиски лигандов к бензодиазепиновым рецепторам, среди которых в 1980 г. выделен эти-ловый эфир т.н. β-карбониловой кислоты (Ц.Бреструп, Дания):

Однако вопрос о природе эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов по-

ка окончательно не выяснен. Его решение, возможно, откроет перспективы создания принципиально новых психотропных средств.

За сравнительно короткий период бензодиазепины получили очень широкое при-менение в клинике нервно-психических расстройств (при неврозах, тревожных и депрес-сивных состояниях), хирургии (при подготовке к операциям), акушерстве, гинекологии, педиатрии, при бессоннице на почве нервных расстройств, при лечении хронического ал-коголизма (для купирования алкогольной абстиненции). Применение их в животноводстве в качестве противострессовых средств дает высокий экономический эффект. В 70-80-х го-дах среди лекарственных веществ бензодиазепины занимали второе место (после ацетил-салициловой кислоты) по частоте применения. Так, в США к 1977 г. общее потребление бензодиазепиновых препаратов составило 8000 т.

Химия и технология получения производных 1,4-бензодиазепина

В настоящее время целый ряд известных препаратов рассматриваемой группы про-

изводится отечественной промышленностью - феназепам, нозепам (с 1978 г.), сибазон - с 1979 г. Позже было освоено производство нитразепама, мезапама, хлозепида.

Естественно, что наиболее разработаны способы получения наиболее важных представителей - прежде всего 1,2-дигидро-3Н- или 2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинов. Способ получения хлордиазепоксида (хлозепида) взаимодействием 3-окиси 2-хлорметил-4-фенил-6-хлорхиназолина с метиламином, протекающим с расширением 6-членного пи-римидинового цикла до диазепинового, был показан выше и является типичным только для синтеза 4-N-окисей 3Н-1,4-бензодиазепинов.

Основные методы синтеза 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов сводятся в ко-нечном счете к получению 2-[(N-аминоацил)-амино]-бензофенонов (содержащих в кольце, а также при атомах азота и углерода ацильной группы соответствующие требуемой струк-туре заместители), легко циклизующихся далее в бензодиазепиноны с образованием азо-метиновой связи по схеме:

NN

H

COOC2H5

+ H2O

2

5

4

3

1

2-[N-(аминоацил)-амино]-бензофеноны

нагревC

N

R O

O

R

H2N R

R

R

N

NR

R

R O

R

R1

2

3

4

5


68

Однако, в качестве ключевых соединений при получении 1,4-бензодиазепинов ис-пользуются и многие другие вещества.

Следует обратить внимание и на выбор метода синтеза производных 2-[(N-аминоацил)-амино]-бензофенонов, которые, например, могут быть получены по следую-щим двум принципиальным схемам (А и Б) из соответствующих производных 2-аминобензофенона:

Несмотря на то, что путь Б короче, необходимо учитывать большую труднодоступ-

ность и стоимость гидрохлорида хлорангидрида аминоуксусной кислоты по сравнению с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты. К тому же путь А и более технологичен, т.к. применение органического растворителя и воды на стадии ацилирования по видоизменен-ному методу Шоттена-Баумана обеспечивает гомогенность реакционной массы в соответ-ствующих фазах и высокую скорость процесса, причем в более мягких условиях.

Тем не менее, путь Б также нашел применение, например, в производстве феназе-пама. При этом гидрохлорид хлорангидрида аминоуксусной кислоты получают взаимо-действием глицина (аминоуксусной кислоты) с наиболее активным из соответствующих реагентов - пентахлоридом фосфора в сухом хлороформе:

Очевидно, что соль не растворяется в хлороформе и других органических раство-

рителях, что осложняет последующее N-ацилирование. Попытки же выделения основания хлорангидрида аминоуксусной кислоты предварительно или в ходе N-ацилирования при-водят к побочным реакциям, например, к образованию 2,5-дикетопиперазина в результате легкой самоконденсации двух молекул основания:

3

Cl

N

C O

C6H5

CH2Cl

OR

Б1) ClCOCH2NH2.HCl2) NH3, H2O (pH>8)

А

ClCOCH2Cl, орг.растворитель, H2O, Na2CO3

R

Cl

NH

C O

C6H5

3

Сибазон

(R = CH3)3

3

нагрев(- H2O)NH3, H2O (pH > 8)

Cl

N

C

R

O

C6H5

CH2

O

NH2

N

NCl

C6H5

R O

3

H2NCH2COOH [ H3N+CH2C ] Cl-O

Cl

PCl5


69

В связи с этим, более предпочтительным является путь А, который используется не

только в производстве сибазона, нитразепама, но и в производстве нозепама и хлозепида. Кроме хлорангидридов соответствующих карбоновых кислот для ацилирования

ароматической аминогруппы 2-аминобензофенонов возможно применение также соответ-ствующих сложных эфиров. Так, для синтеза диазепама (сибазона) предложена следую-щая одностадийная схема конденсации с использованием гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты нагреванием в пиридине с последующим метилированием про-межуточного 7-хлор-1,2-дигидро-5-фенил-3Н-1,4-бензо-диазепин-2-она метилтозилатом по схеме:

В связи с этой схемой излишне говорить о серьезных экологических проблемах

широкого применения пиридина. Известно, что и получение гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты связано со значительными технологическими трудностями. На стадии же метилирования необходимо также решение проблемы отхода - пара-толуол-сульфокислоты. Таким образом, последний путь построения структуры бензодиазепина (конкретно, сибазона) явно уступает двум предыдущим.

Как видно, во всех обсужденных вариантах образования 1,4-бензодиазепиновой структуры, последней ступенью является образование азометиновой связи.

Однако, в синтезе мезапама легко реализуется альтернативный путь, по которому, наоборот, соответствующий "азометин" 2-метиламино-5-хлорбензофенона и 2-аминоэтанола (моноэтаноламина) получают на первой стадии схемы:

NH

NHO O

- 2HCl+ C O

CH2

Cl

NH2

COCH2

Cl

NH2

органический растворитель

CH3 SO2OCH3

нагрев

пиридинC2H5OCOCH2NH3

+Cl-,NH2

OCl

C6H5

NH

NCl

C6H5

O

N

NCl

C6H5

OCH3

Сибазон

Cl

NHCH3

C N

C6H5

CH2

CH2

OH

- H2O(130-145)°C

о-ксилол+ H2NCH2CH2OH

Cl

NHCH3

C O

C6H5


70

Конденсацию ведут при (130-145)°С в орто-ксилоле с отгонкой выделяющейся во-ды в виде тройной азеотропной смеси (о-ксилол-моноэтаноламин-вода) до прекращения водоотделения. После отгонки орто-ксилола полученный вполне устойчивый "азометин" растворяют в сухом хлороформе и передают на следующую стадию. Выход высокий - 90,5% от теории.

Очевидно, что получение подобного "азометина" из основания хлорангидрида аминоуксусной кислоты и соответствующего строения 2-аминобензофенона практически невозможно из-за трудности выделения основания хлорангидрида и высокой реакционной способности его как ацилирующего агента.

Дальнейшая схема промышленного получения мезапама представлена ниже:

Азометин (шиффово основание) хлорируют избытком хлористого тионила в хло-

роформе в присутствии каталитических количеств диметилформамида. К полученной суспензии гидрохлорида азометина 2-хлорэтиламина и соответствующего бензофенона добавляют 25% водный аммиак до рН≥8-9, и ведут внутримолекулярное N-алкилирование (циклизацию) с образованием мезапама. Осадок хлористого аммония отфильтровывают. Выход мезапама в растворе до 82-84% от теории. Далее действием 50% серной кислоты осаждают сульфат мезапама и отфуговывают (выход около 61%). Сульфат мезапама рас-творяют в (36-40)%-ном изопропаноле, нейтрализуют (8-9)% водным аммиаком, кристал-лизуют и отфуговывают технический мезапам с выходом около 88%. Очистку ведут пере-кристаллизацией из 70% изопропанола с выходом 66-68% от технического продукта.

Синтез исходного сырья - 5-замещенных производных 2-

аминобензофенона Из рассмотренных способов синтеза производных 1,4-бензодиазепин-2-она или 1,4-

бензодиазепина следует, что основным исходным сырьем при этом являются соответст-вующие 5-замещенные производные 2-амино- или 2-метиламинобензофенона. Из извест-ных различных методов их получения наибольшее практическое применение нашли два принципиальных пути - из соответствующих 5-замещенных производных 3-

Cl

NHCH3

C N

C6H5

CH2

CH2

OH

раствор в хлороформе

SOCl2, ДМФА

(20-25)°C Cl

NHCH3

C N

C6H5

CH2

CH2

Cl

.HCl

H2SO4, H2O Сульфат мезапама

раствор мезапама в хлороформе

(28-32)°CpH ≥ 8-9

NH3, H2O N

NCl

C6H5

CH2

CH2

CH3

Технический мезапам(CH3)2CHOH, H2O, NH4OH


71

фенилантранила (представителей 2,1-бензизоксазолов) или из соответствующих пара-замещенных производных анилина:

Этот способ применяется прежде всего исходя из более доступных 3-фенил-антранилов.

Этот метод более приемлем для получения 5-R1-замещенных 2/-хлор-2-

аминобензофенона из-за меньшей доступности 3-(орто-хлорфенил)-антранилов по срав-нению с 3-фенил-антранилами, несмотря на двукратный расход хлорангидрида о-хлорбензойной кислоты на первой стадии.

Восстановление антранилов по первой схеме с высокими выходами (87-90)% ведут железом (железным порошком) в уксусной кислоте при (80-110)°С. Так, например, 5-хлор-3-фенилантранил восстанавливают в водной уксусной кислоте при (80-85)°С, затем нейтрализуют содой до щелочной реакции по фенолфталеину, добавляют изопропиловый спирт и растворяют целевой продукт при кипении, фильтруют от железа и оксидов железа и кристаллизуют продукт. По другому способу его восстанавливают в водном изопропа-ноле сульфатом железа (II) в отсутствие соляной кислоты. Изучено восстановление более дорогими восстановителями - трифенилфосфином, триметилиодсиланом.

N-Замещенные 2-аминобензофеноны, в частности, 5-хлор-2-метиламино-бензофенон, получают обычно кватернизацией 5-хлор-3-фенилантранила (в данном слу-чае N-метилированием диметилсульфатом) с последующим восстановлением четвертич-ной соли железом в уксусной кислоте, дитионитом (гидросульфитом) натрия в уксусной кислоте или боргидридом натрия:

1

15-R -3-фенил-антранилR = Cl, NO2, Br

1

(или о-Cl-C6H4-)

NH2

CR

C6H5

O

[H]

1

(или о-Cl-C6H4-)

CO

N

RC6H5

54

3

2

1

NH2

R1

Cl

C

O

Cl , ZnCl21

NH

R C O

Cl

C

O

Cl

пара-R-анилин1

2

1

NH2

R C O

Cl

H2O (H+)

COOH

Cl

_


72

Восстановление железом в уксусной кислоте ведут аналогично указанному выше.

По другому варианту, приемлемому для промышленного применения, восстанавливают четвертичную соль гидросульфитом натрия (Na2S2O4) в 25% изопропаноле при (25-30)°С. Осадок продукта отфильтровывают и промывают горячей - (40-45)°С - водой. Выход (94-95)% от теории. Полученный 2-хлор-2-метиламинобензофенон направляют в производст-во мезапама или сибазона.

Оригинальным методом получения, например, 5-хлор-2-аминобензофенона из со-лей (перхлоратов, гидрохлоридов) 3-фенилантранила является фотохимическое раскрытие изоксазольного цикла. Так, при облучении его перхлората в водном растворе в присутст-вии хлористого натрия или основания 3-фенилантранила в конц.соляной кислоте наблю-дается нуклеофильное введение аниона (в данном случае хлор-аниона) в положение 5 би-цикла. Если реакцию вести в H2SO4 (с основанием 3-фенилантранила), образуется 5-гидроксипроизводное:

При использовании 48% бромистоводородной кислоты образуется смесь 5-бром- и

3,5-дибром-2-аминобензофенонов и незамещенного 2-аминобензофенона:

CO

N

ClC6H5

(CH3O)2SO2,1,2-ДХЭ

(80-82)°C

O.CH3OSO3-

N

ClC6H5

CH3

Метилсульфат 1-метил-3-фенил-5-хлор-антранила (79-80)%

+

Fe, AcOH, H2O(78-80)°C Cl

NHCH3

C

C6H5

O

(87-95)%

hν, 66% Η2SΟ4

hν, конц.(HCl, H 2O)

HO

NH2

CO C6H5

Cl

NH2

CO C6H5

CO

N

C6H5

CO

N

C6H5

NH2

COC6H5

hν, 48%(HBr, H 2O) NH2

COC6H5Br

+ +NH2

COC6H5Br

Br

7% 42% 8%


73

Предложена общая схема протекающих при этом процессов, включающих гомоли-тический и гетеролитический пути по схеме:

Т.к. путь через пара-хиноидное промежуточное соединение, как правило, энергети-

чески более выгоден, то при фотолизе в конц. HCl выходы 5-хлор и 3-хлор-2-аминобензофенонов составляют, соответственно, 75,0 и 8,4%.

Приведенная схема, очевидно, близка к схеме кислотно-катализируемой перегруп-пировки N-фенилгидроксиламина с образованием п-аминофенола, необходимого для син-теза, например, парацетамола.

В связи с рассматриваемым вопросом нельзя не сказать о синтезе производных 3-фенилантранила. Учитывая цели применения этого сырья в общей схеме синтеза произ-водных 1,4-бензодиазепина, из различных методов их получения, пожалуй, единственно практически важным способом является взаимодействие соответствующих замещенных

CO

N

C6H5

H+

CO

N

C6H5

H

CO

N

C6H5

H

++

гомолитически гетеролитически

..+

C

NH

C6H5

O

+

CO.

N.

C6H5

H

X-X-

+

+

H

NH

COC6H5

NH

COC6H5

H

NH

COC6H5

X

H

NH

COC6H5

HX


74

нитробензолов с цианистым бензилом (этот вариант наиболее прост) и его замещенными производными (доступность которых ограничена).

Реакция протекает достаточно легко под воздействием щелочных агентов, напри-мер, раствора КОН (или NаОН) в метаноле при (20-35)°С. При этом сначала имеет место нуклеофильное "1,4-присоединение" образующейся соли бензилцианида к сопряженной диеновой системе нитросоединения, включающей и двойную связь нитрогруппы, напри-мер, в п-нитрохлорбензоле:

В результате последующего внутримолекулярного переноса протона и дегидрата-

ции образуется промежуточная соль I, которая была выделена и охарактеризована. Одна-ко, в условиях реакции в I проходит внутримолекулярное нуклеофильное замещение циа-ногруппы с циклизацией в 2,1-бензизоксазол, конкретно, в 5-хлор-3-фенилантранил.

В заключение рассмотрения синтеза основного сырья интересно привести ориги-нальный синтез японских исследователей 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепина непосредственно из производного 3-фенилантранила, а именно из бор-фторида 1-β-хлорэтил-3-фенил-5-хлор-2,1-бензизоксазолия:

C6H5CH2CN [ C6H5CHCN ] K+_KOH

Cl

N

O

O+ [ C6H5CHCN ] K+

_ KOH, MeOH

(20-35)°C Cl

N O-K+

CH

CN

C6H5

H

O

Продукт 1,4-присоединения

- KCN

I

Cl

N

C

O-K+

C6H5

CN

- H2OK+_

Cl

N

CH

CN

C6H5

OH

O

CO

N

ClC6H5

5-хлор-3-фенил-антранил

Cl CO.BF4

-N+CH2CH2Cl

C6H5

NH3, C2H5OH

130°CCl C

O.BF4-

N+CH2CH2NH2

C6H5

- NH4Cl

NH3

130°C

NH

Cl

CH2

N

CH2

C6H5


75

Четвертичную соль нагревают в бомбе при 130°С со спиртовым раствором аммиа-ка, в результате чего происходит замещение хлора на аминогруппу с последующей рецик-лизацией, вероятно, восстановительного типа в соответствующий 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин. В качестве восстановителя, вероятно, выступает этанол.

Промышленная схема производства феназепама

В целях изучения химических и технологических особенностей применяемых в

синтезе производных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она химических реакций по-лезно рассмотреть промышленную схему получения препарата феназепам, приведенную ниже:

п-Br-анилин

NH

Br C O

Cl

C

OCl

, ZnCl2

Cl

C

O

ClNH2

Br (190-198)°C- 2HCl

2

- HClТкип

HCCl3

ClCOCH2NH3+Cl-,

2-амино-5-бром-2̀ -хлорбензофенон

160°C

72% H2SO4

NH2

Br C O

ClCOOH

Cl

_

Br

NH

C OCl

COCH2NH3+Cl-

pH ≥ 8,0

NH3, H2O

NH

C OBrCH2

C

NH2

Cl

O

NH

C NBrCH2

CO

Cl

толуол

Ткип

- H2O


76

Особенностью и недостатком первой стадии производства - получения 2-амино-5-бром-2/-хлорбензофенона - является протекающая сначала побочная реакция N-ацилирования ароматической аминогруппы п-броманилина хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты. Это требует двукратной загрузки хлорангидрида о-хлорбензойной кислоты и приводит к потере одного эквивалента его и необходимости утилизации отхода - о-хлорбензойной кислоты.

Ацилирование п-броманилина ведут нагреванием реагентов сначала при (100-110)°С, затем (150-160)°С, после чего прибавляют катализатор ацилирования в кольцо - ZnCl2 (безводный) и нагревают при 190-198°С. К охлажденной массе добавляют 14% со-ляную кислоту, нагревают для растворения остатков исходного ароматического амина и разложения избытка хлорангидрида при 100°С, затем отстаивают и отделяют водный слой. Органический слой для лучшей отмывки 4 раза последовательно кипятят с водой, получая технический 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2/-хлорбензофенон.

Последний без выделения гидролизуют нагреванием с 72% серной кислотой при 160°С (2 часа). Массу сливают на охлажденную воду в виде смеси целевого и побочного продуктов и промывают водой, осадок для растворения и отделения о-хлорбензойной ки-слоты перемешивают с 20% водным раствором NaOH, целевой продукт отфильтровыва-ют, отмывают водой до рН 7,0 и сушат. Выход 2-амино-5-бром-2/-хлорбензофенона со-ставляет 45,5%, считая на п-броманилин.

Из водного маточного раствора, содержащего натриевую соль о-хлорбензойной ки-слоты, подкислением до рН 3-4 разбавленной соляной или серной кислотой осаждают о-хлорбензойную кислоту, которую после выделения направляют на получение исходного хлорангидрида известным методом (хлорированием тионилом хлористым).

Ключевой промежуточный продукт - соответствующий 2-амино-бензофенон - по-сле растворения в хлороформе и азеотропной подсушки (путем отгонки части влаги с ча-стью растворителя) ацилируют по ароматической аминогруппе кипячением в сухом хло-роформе с гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты (глицина). Выделяю-щийся хлороводород (также как и на первой стадии - N-ацилировании) отсасывают и по-глощают в орошаемой водой насадочной колонне. Реакционную массу охлаждают, под-щелачивают водным раствором аммиака до рН не менее 8,0, органический раствор после отделения водного слоя промывают водой и упаривают, отгоняя влажный хлороформ.

Полученный технический 2-[N-(α-аминоацетил)-амино]-5-бром-2/-хлорбензофенон растворяют в толуоле и циклизуют в феназепам нагреванием при температуре кипения реакционной массы, отгоняя из реактора выделяющуюся в реакции воду в виде азеотроп-ной смеси с толуолом через флорентину. Толуол из флорентины возвращают в реактор, а воду собирают в сборник.

Технический феназепам выделяют кристаллизацией при охлаждении, отфильтро-вывают и очищают перекристаллизацией из толуола. Осадок отфильтровывают, промы-вают толуолом, этиловым спиртом и сушат при (100-110)°С.

Выход феназепама составляет 26% на технический (37,4% на 100%) 5-бром-2-амино-2-/-хлорбензофенон.

Следует обратить внимание еще на один существенный недостаток данной схемы - гетерогенные условия ацилирования аминобензофенона в хлороформе, что существенно снижает выход целевого продукта. Для предотвращения его дальнейшего снижения уве-личивают расход гидрохлорида аминоуксусной кислоты (его дозируют с избытком 40%).

Более удобный и технологичный метод введения замещенной ацильной группы по азоту ароматической аминогруппы, являющийся модификацией метода Шоттена-Баумана, используют, например, в синтезе нозепама из 2-амино-5-хлорбензофенона, схему которого рассмотрим далее.


77

Комплексная промышленная схема производства нозепама и хлозепида Как будет показано ниже, нозепам в принципе может быть получен избиратель-

ным химическим или ферментативным окислением 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Однако в промышленности применяется другой, более сложный и оригинальный метод, позволяющий совместить производство сразу двух важных транкви-лизаторов этой группы - нозепама и хлозепида.

При этом первые две химические стадии их синтеза являются общими - получение т.н. син-оксима 5-хлор-2-аминобензофенона и N-хлорацилирование его по ароматической аминогруппе с образованием N-α-хлорацетильного производного. В синтезе нозепама по-следний получают по модифицированному методу Шоттена-Баумана (N-ацилирование в присутствии соды), а в синтезе хлозепида ту же реакцию ведут в среде уксусной кислоты при нагревании, результатом чего является циклизация N-α-хлорацетильного производно-го с образованием хиназолиновой структуры.

Х и м и ч е с к а я с х е м а с и н т е з а н о з е п а м а .

В соответствии с данной схемой на первой стадии взаимодействием 5-хлор-2-

аминобензофенона с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в присутствии едкого натра (рН 11-12) при температуре не более 30°С получают син-оксим 2-амино-5-хлор-бензофенона. После охлаждения и нейтрализации массы водным раствором серной кисло-ты (до рН 7) продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Полученный оксим ацилируют по Шоттену-Бауманну в смеси воды и этилацетата в присутствии кальцинированной соды добавлением хлорангидрида монохлоруксусной ки-

Cl

NH2

C O

C6H5

H2NOH.HClNaOH, CH3OH

30°C, pH 11-12(- 2H2O, - NaCl) Cl

NH2

C N

C6H5OH

ClCOCH2Clэтилацетат,

H2O, Na2CO3

(18-20)°C

син-оксим 5-хлор-2-амино-бензофенона ("син-оксим")

5-хлор-2-амино- бензофенон

Cl

NH

C N

C6H5OH

CO

CH2Cl 2NaOH, C2H5OH

(- NaCl, - 2H2O)(20-25)°C

C6H5

N

NHO

ClCHONa

натриевая соль нозепама син-оксим 5-хлор-2-[(N-α-хлорацетил)-амино]-бензофенона

нозепам

18-20°C

H2O, i-C3H7OH, HCl

C6H5

N

NHO

ClCHOH


78

слоты при 18-20°С. Конечная величина рН после завершения процесса должна быть 5,5-7,0.

После отгонки влажного этилацетата массу разбавляют водой, осадок син-оксима 2-[(N-α-хлорацетил)-амино]-5-хлорбензофенона отфильтровывают, промывают водным изопропанолом и сушат.

Хлорангидрид монохлоруксусной кислоты получают взаимодействием монохло-руксусной кислоты с хлористым тионилом в сухом этилацетате при кипении в аппарате с обратным теплообменником:

По окончании процесса растворитель и избыток тионилхлорида отгоняют и остаток

очищают фракционной перегонкой под вакуумом. Полученное N-хлорацетильное производное в спиртовом растворе едкого натра

при (20-25)°С превращается в натриевую соль нозепама, которую отфильтровывают после охлаждения массы рассолом и кристаллизации. Для понимания этого сложного химиче-ского превращения целесообразно представить его вероятную схему через образование промежуточной структуры А с 8-членным неустойчивым циклом в результате внутримо-лекулярного О-алкилирования по гидроксиду оксима. Промежуточный А в сильнощелоч-ной среде перегруппировывается в устойчивую 1,4-бензодиазепиновую структуру с раз-рывом в А =N-О-связи и образованием новой =N-С-связи:

Перегруппировке, вероятно, способствует увеличенная кислотность С-Н-

связи фрагмента

вследствие близости соседних карбонильной группы и атома кислорода. Впрочем, возможно, что перегруппировка идет также и через образованием 3-N-

оксида 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-она (Б) по схеме:

ClCH2COOH + SOCl2 + SO2 + HCl ClCH2CO

ClТкип

Cl

NH

C N

C6H5O

CO

CH2Cl

H..

(NaOH)

C NO

CH2

NHO

C6H5

Cl

A

(NaOH)

(- H2O)

HO-+

натриевая соль нозепама

C6H5

N

NHO

ClCHONa

Cl

NH

C N

C6H5

CO

CONa

HH

C

O

CH2 O


79

Однако, 3-N-оксид Б, как известно, может быть получен из 2-хлорметил-4-фенил-6-

хлор-хиназолин-3-N-оксида именно в щелочной среде, что указывает на его устойчивость в щелочной среде:

Нозепам выделяют из натриевой соли подкислением в водном изопропаноле конц.

соляной кислотой при (18-20)°С последующей кристаллизацией при охлаждении рассо-лом, фильтрацией и промывкой осадка водой. Очищают продукт перекристаллизацией из водного изопропанола. Выход нозепама на исходный аминобензофенон составляет около 46% от теории.

Необходимо обратить внимание, что гидроксильная группа в 3-положении нозепа-ма или других 3-гидроксипроизводных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодизапин-2-она может быть введена также прямым химическим окислением соответствующих незамещенных по 3-положению производных. Однако, несомненно более перспективным является фермен-тативно-катализируемый синтез 3-гидроксипроизводных 1,4-бензодиазепин-2-она по схе-ме:

Изучаются питательные среды, способы внесения субстратов, условия фермента-

ции, различные штаммы, условия выделения и очистки целевых продуктов при окислении по данной схеме. В перспективе возможна разработка комбинированного (химическо-микробиологического) синтеза нозепама из того же исходного сырья без применения гид-роксиламина и получения промежуточного оксима.

И хотя примеров успешной реализации на практике подобных комбинированных синтезов синтетических лекарственных веществ и витаминов пока относительно немного, будущие практические успехи подобного подхода сегодня уже очевидны.

Рассмотренная выше схема синтеза нозепама интересна прежде всего тем, что она позволяет на том же оборудовании (по совмещенной схеме) получать препарат хлозепид.

C6H5

N

NHO

ClCH2

O

натриевая соль нозепама

(NaOH)

..Cl

NH

C N

C6H5O

CO

CH2Cl

H

NaOH

(- H2O)

Б

N

N

Cl

C6H5

CH2Cl

O

Б(NaOH)

C

C6H5

N

O

RCH2

N

R1 1

C

C6H5

N

O

RCHOH

N

R

R = H, Cl, Br, NO2; R = H, CH31

воздухActinomyces


80

Основное отличие заключается в изменении условий N-хлорацетилирования син-оксима 2-амино-5-хлорбензофенона, которое при получении хлозепида ведут в уксусной кислоте при (50-55)°С.

Х и м и ч е с к а я с х е м а с и н т е з а х л о з е п и д а .

Кислая среда через изомеризацию амида (лактама) в лактимную структуру способ-

ствует ее последующей ароматизации путем внутримолекулярного N-алкилирования азота оксима углеродом амидной группы с кислотно-катализируемой дегидратацией и образо-ванием 3-N-окиси производного хиназолина. Контролируют окончание процесса по от-сутствию N-хлорацетильного производного методом ТСХ.

По окончании реакции образования 3-N-окиси 2-хлорметил-4-фенил-6-хлор-хиназолина влажную уксусную кислоту отгоняют под вакуумом и технический продукт растворяют в хлористом метилене.

При дальнейшей обработке N-окиси водным раствором метиламина при (10-25)°С происходит уже упоминавшаяся сложная скелетная перегруппировка с расширением 6-членного пиримидинового цикла до 7-членного диазепинового, вероятно, с промежуточ-ных образованием неустойчивого продукта нуклеофильного присоединения метиламина к двойной 1,2-связи хиназолина, т.е. продукта (В) по схеме:

(H+)

Cl

NH

C N

C6H5OH

CO

CH2Cl

(- HCl)(50-55)°C

ClCOCH2Cl (AcOH)

Cl

NH2

C N

C6H5OH

"син-оксим"

3-N-окись 2-хлорметил-4-фенил- -6-хлор-хиназолина

ClN

N

C6H5

CH2Cl

O(- H2O)

(H+).. H+

Cl

N

C N

C6H5O

C

H

CH2Cl

OH

ClN

N

C6H5

CH2Cl

O

δ+

CH3NH2, H2Oхлористый метилен

(10-25)°CCl

N

C6H5

H

C

N

NHCH3

CH2

O

Cl

B

хлозепид

C

C6H5

NCl

N

O

NHCH3.HCl


81

Неустойчивая структура "1,2-дигидрохиназолина" (В) стабилизируется путем пере-алкилирования N-оксидного азота и скелетной перегруппировки с превращением в устой-чивую структуру 1,4-бензодиазепина. По окончании реакции в массу добавляют дополни-тельно хлористый метилен для растворения смолистых примесей, отфуговывают техниче-ский хлозепид, промывают его хлористым метиленом и дистиллированной теплой водой. Очистку хлозепида осуществляют перекристаллизацией (с обработкой углем осветляю-щим) из изопропанола. Выход хлозепида на "син-оксим" составляет 56% от теоретическо-го.

Очевидно, производство нозепама и хлозепида рассмотренными методами является ярким примером очень рациональной совмещенной комплексной схемы производства двух препаратов. Степень совмещения и комплексности в данном случае может быть еще более увеличена, если принять во внимание, что и другие препараты этой группы - сиба-зон, мезапам, лоразепам также могут быть получены из того же исходного сырья - 5-хлор-2-аминобензофенона.

Documents

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ Общая характеристика …fptl.ru/files/htls/trankvilizatori.pdf · 1) Сложные эфиры производного пропан