免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency

免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点免疫缺陷病 (PID)

内 容内 容

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应

免疫基础理论免疫基础理论

免疫的本质：识别自身，排除异己

抗

感

染

清除衰老、死亡和损伤细胞

维持自身稳定

识别、清除突变细胞

免疫监视功能

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应

免疫基础理论

免疫系统的组成免疫系统的组成

免疫器官和组织免疫器官和组织免疫细胞免疫细胞免疫活性分子免疫活性分子

免疫器官和组织免疫器官和组织中枢免疫器官：骨髓和胸腺中枢免疫器官：骨髓和胸腺 TT 、、 BB 淋巴细胞分化成熟的场所 淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟成熟 TT 、、 BB 淋巴细胞定居、免疫淋巴细胞定居、免疫 应答的场所应答的场所

免疫基础免疫基础理论理论

免疫细胞及发育

SLSC

ProBCFU

MØPMNPletRBC

PreB

PT T

THYRUM Epi.

BM

CD3+

CD8+

CD4+TH1

TH2CTL

IFN-γ 、 IL-2

IL-4 、 5

B Plasma IgM

B Plasma IgA

IgA

IgM

B Plasma IgG

IgG

B Plasma IgE

IgE

CD19+

CD20 +

免疫基础理论

免疫活性分子免疫活性分子

细胞因子（由免疫细胞分泌）细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面）膜蛋白分子（在免疫细胞表面） -- -- 粘附分子 粘附分子 -- -- 各种受体 各种受体 -- -- 其它表面标记其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等） 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）

免疫基础理论

免疫的本质

免疫系统的组成

免疫反应

免免疫基础理论疫基础理论

免疫反应 :免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程

免疫反应类型特异性免疫反应： T和 B淋巴细胞执行

T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫

非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）

免疫基础理论免疫基础理论免疫反应过程： 抗原

第一阶段 抗原提呈 (APC→TH)

第二阶段 淋巴细胞增殖 (T 、B)

第三阶段 免疫效应CTL 、 NK 、

ADCC 、补体、PMN

第四阶段 淋巴细胞凋亡

MHCII

CD4

TCR

CD3

巨噬细胞

T 细胞Ag

抗原提呈

IgA

IgM

IgG

IgE

T CD40L TCR

CD28

Ag

I L-6

I L-5

I L-4

B CD40

MHC

B7Receptors

T 、 B细胞的相互作用

免疫反应Ag

MØ

TH1

CTL

NK

TH0

IL-12,IL-18 IL-1

IL-2IFN

Ag

ADCC

B

IL-4 ， 5 ， 6 ， 7 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11 ， 13 ， 14 ， 16 ， 17

Ab

免疫复合物

活化补体TH2

IL-1

IL-10IL-4

PMN

内皮细胞成骨细胞破骨细胞

成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞

炎症因子 炎症反应

IL-1 ， IL-6 ， TNF

Tr1

TH3

宿主免疫反应宿主免疫反应

抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常 抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常

MφMφ

PathogenPathogen

淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡

TT

T

TTTT

TT

TT

TTTT

TTTT

TT

TTTT

TT

TTTT

TTTT

TTTT

T

TT TT

MφMφ

PathogenPathogen

免疫反应总是伴有炎症反应免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：治疗临床疾病的目的： －保证适当的免疫反应，以清除抗原，－保证适当的免疫反应，以清除抗原， －阻止过分的炎症反应－阻止过分的炎症反应

小儿免疫系统发育及特点

TT 淋巴细胞及细胞因子淋巴细胞及细胞因子BB 淋巴细胞及免疫球蛋白淋巴细胞及免疫球蛋白单核单核 // 巨噬细胞巨噬细胞 , , 树突状细胞树突状细胞 (APC)(APC)中性粒细胞中性粒细胞补体补体

小儿免疫系统发育及特点

TT 淋巴细胞及细胞因子淋巴细胞及细胞因子胸腺：是胸腺：是 TT 细胞分化成熟的场所细胞分化成熟的场所

TT 细胞细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力疫应答能力

Th2Th2 细胞功能较细胞功能较 Th1Th1 细胞占优势细胞占优势

TT 细胞暂时性功能下降细胞暂时性功能下降 ,, 与缺乏抗原刺激与缺乏抗原刺激 ,,记忆记忆 TT 细胞数量少有关细胞数量少有关

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点BB 淋巴细胞及免疫球蛋白淋巴细胞及免疫球蛋白

骨髓骨髓BB 细胞成熟的场所细胞成熟的场所

BB 细胞细胞足月新生儿足月新生儿 BB 细胞数量略高于成人细胞数量略高于成人ThTh 细胞辅助不足，产生细胞辅助不足，产生 IgGIgG 的的 BB 细胞细胞 22 岁时、岁时、产生产生 IgAIgA 的 的 BB 细胞细胞 55 岁时达成人水平岁时达成人水平

免疫球蛋白（免疫球蛋白（ IgIg ））分为 分为 IgGIgG 、、 IgAIgA 、、 IgMIgM 、、 IgDIgD 、、 IgEIgE 五类 五类

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点

IgGIgG唯一能通过胎盘的唯一能通过胎盘的 IgIg来自母亲的来自母亲的 IgGIgG 在在 66 个月时消失， 个月时消失， 33 个月后自身合个月后自身合成的逐渐增多成的逐渐增多

出生后出生后 33 ～～ 44 个月最低，个月最低， 88 ～～ 1010 岁接近成人水平岁接近成人水平IgG2IgG2 在在 22 岁内上升慢岁内上升慢 ,, 易患荚膜细菌感染易患荚膜细菌感染

14 12 10 8 6 4 2

g / L

0.6

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms

Maternal IgG

Total IgG Baby IgG

生后 9月内血清 IgG 动态变化

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点

IgMIgM

个体发育最早的免疫球蛋白个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘不能通过胎盘 ,,生儿脐血生儿脐血 IgMIgM 过高提示宫内感染过高提示宫内感染出生后出生后 33 ～～ 44 月为成人的月为成人的 50%50%，， 11 岁时为岁时为 75%75%，，于于 66 ～～ 88 岁达成人水平岁达成人水平

IgMIgM 是抗是抗 GG--杆菌主要抗体，新生儿易患杆菌主要抗体，新生儿易患 GG--菌感染菌感染

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点

IgAIgA不能通过胎盘不能通过胎盘个体发育最迟个体发育最迟 ,12,12 岁达成人水平岁达成人水平分泌型分泌型 IgAIgA 具有粘膜局部抗感染作用具有粘膜局部抗感染作用 ,, 新生儿期不新生儿期不能测出能测出

IgD 、 IgE 不通过胎盘 ,含量极低， IgE 与Ⅰ型变态反应有关

g / L

14 12 10 8 6 4 2 1.8

-0.6

4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs

IgG

IgM

IgA

免疫球蛋白的个体发育

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点

单核 /巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿 APC 细胞的抗原提呈功能较差

中性粒细胞 数目正常 ,但储存空虚 ,严重感染易发生中性粒细 胞减少 功能暂时性低下，易发生化脓性感染

补体系统

不能通过胎盘，胎儿期已合成

新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人

小儿免疫系统发育及特点小儿免疫系统发育及特点

小结 出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。

小儿免疫系统发育及特点

定义 : 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷

基因突变 : 原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关 : 继发性免疫缺陷病（ Secondary immunodeficiency ， SID) 或 免疫功能低下（ immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（ Acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)

免疫缺陷病免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类PID 的共同临床表现几种常见的 PIDPID 的实验室筛查 *和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

定义 由于先天因素 ( 多为遗传因素 )引起免疫器官、免疫

细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。

发病率已发现有 120 种总发病率不清，估计为 1:10000

原发性免疫缺陷病—概述原发性免疫缺陷病—概述

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类PID 的共同临床表现 *几种常见的 PIDPID 的实验室筛查 *和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 -- 病因病因

病因不明，可能是多因素所致

遗传因素：基因突变或缺失宫内因素：感染

风疹病毒 CMV

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 -- 分类分类命名原则

以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 Bruton 病 → X-连锁无丙种球蛋白血症（ X-linked

agammaglobulinemia， XLA) Swiss 型 无丙种球蛋白血症 →严重联合免疫缺陷病

（ Severe combined ID ， SCID )

WAS →湿疹血小板减少伴免疫缺陷

19991999 年国际免疫协会分类年国际免疫协会分类

1．特异性免疫缺陷病　　　　　联合免疫缺陷病　　　　　以抗体缺陷为主的免疫缺陷　　　　　Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病　　　　　伴有其他特征的免疫缺陷病２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病３．补体缺陷４．吞噬功能缺陷

T 细胞 /B 细胞联合缺陷

补体缺陷

吞噬细胞缺陷 2%

50%

20%

10%

18%

抗体缺陷

原发性免疫缺陷病的构成比 :

T 细胞缺陷

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类几种常见的 PID PID 的共同临床表现PID 的实验室筛查 *和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

1.1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（ Bruton Bruton 病）病）2.2. 联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（ SCIDSCID ））3.3.伴其他典型表现的免疫缺陷病伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷 (WAS)(WAS) 胸腺发育不全胸腺发育不全 (DiGeorge(DiGeorge 综合征综合征 ))4.4.吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病 (CGD)(CGD)

几种常见的免疫缺陷病几种常见的免疫缺陷病

抗体缺陷病抗体缺陷病

SLSC

ProBCFU

MØPMNPletRBC

PreB

PT T

B

CD8+

Plasma

CD4+TH1

TH2

IgM

B Plasma IgA

IgA

IgM

B Plasma IgG

IgG

THYRUM Epi.

BM

CD3+

1.X 连锁无丙种球蛋白血症 （ XLA ， Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷

最早发现的 PID ， XL Xq21.3- ～ 22, Btk 基因突变 Btk： Bruton 酪氨酸激酶前 B 细胞不能发育为成熟 B细胞

临床特点：

男孩发病 生后 4～ 12个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血成熟 B 细胞（CD19、 CD20）缺如 血清总Ig<2g/L，IgM、 IgG、 IgA和 IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体

2. 选择性 IgA缺乏症

发病率：我国 0.24‰常显 /常隐遗传男女都可发生B细胞不能合成转换 IgA,只缺乏血清 IgA及分泌型 IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、 IVIG 出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好

联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病（ SCID ）AR/X 连锁遗传发病早，病情重，常于 1～ 2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和 CMV感染可发生致死性疫苗病处于 GVH 高危状态

全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查

外周血 T、 B细胞数量均显著降低血清 Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能

伴其他典型表现的免疫缺陷病1. 湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （ WAS）X-连锁隐性遗传（ Xp11.22)WASP基因突变发病率： 1/10万～ 1/20万临床表现

出血倾向 湿疹感染 其他

实验室检查B 细胞数量增多， T细胞数量明显减少IgM 下降 ,同族血凝素低下 ,IgA 和 IgE 升高 ,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少 ,体积小　　

2.胸腺发育不全 (DiGeorge 综合征 )多为散发，也可呈 AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全

低毒力、机会性病原体感染易发生 GVH

低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T 细胞减少，增殖反应缺如或降低， Ig正常 胸片胸腺影消失

胸腺发育不全—特殊面容

面部较长

球形鼻尖

颧骨扁平

腭裂

耳廓发育不全

慢性肉芽肿病 (CGD) AR/XL，发病率 1/25万 吞噬细胞还原型辅酶 II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝 (NBT)还原试验：还原率﹤ 1%　　　　　　　

吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷

补体缺陷：补体缺陷：大多为大多为 ARAR，少数，少数 ADAD ，临床表现为发生化脓性，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病细菌感染和自身免疫病

C3C3 缺陷与抗体缺陷相似缺陷与抗体缺陷相似C2C2 、、 C4C4 缺陷多有缺陷多有 SLESLE 和膜性增殖性肾炎和膜性增殖性肾炎

补体缺陷

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类PID 的共同临床表现几种常见的 PIDPID 的实验室筛查 *和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤

１．反复感染 -是最常见的表现

特点 : 反复、 严重、 持久 感染的部位：

呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见

病原体

抗体缺陷—— G+菌化脓性感染　 T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染　 补体成分缺陷——奈瑟菌属　 中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌

多重、机会感染多

　

感染的时间：感染的时间： TT 细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病 ,, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，抗体缺陷为主，因存母体抗体， 66 ～～ 1212 月后发病月后发病 感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效

2.自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等

3.肿 瘤淋巴系统肿瘤 (尤其B细胞淋巴瘤 )最常见

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类PID 的共同临床表现 *几种常见的 PIDPID 的实验室筛查和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

病史感染史发病年龄过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH其他临床特征家族史：家谱调查

体检和 X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形

X线：胸腺

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 -- 诊断诊断

初筛 再筛 特殊检查B 细胞缺陷 血清 Ig 测定 B 细胞计数 B 细胞标记检测

血型抗体 IgG 亚类测定 淋巴结活检ASO 血清特异性抗体

测定 ( 百白破 )体外 Ig 合成基因分析

T 细胞缺陷 外周血淋巴细胞计数

T 细胞及亚群计数

T 细胞标记测定及细胞活性测定 ,IL 及受体

X 线 : 胸腺影 T 细胞功能测定 :增殖反应

活检

迟发型皮肤超敏反应

HLA 定型、染色体分析

基因突变分析

吞噬细胞缺陷 WBC 计数： PMN

ＮＢＴ

功能测定：移动或趋化；吞噬或杀菌

功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析

补体缺陷 ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４

其他补体成分测定及其功能

补体旁路、功能测定

原发性免疫缺陷病的筛查

1.B 细胞检测血清 Ig量测定 * 总 Ig <4g/L, IgG <2 g/L提示缺陷抗体检测 *天然抗体：抗 A、抗 B血型抗体（ IgM ）ASO、嗜异凝集素： （ IgG ）抗体反应（白喉 /破伤风疫苗）

B细胞计数（ CD19 、 CD20 ）

筛查实验：筛查实验：

2.T 细胞检测外周血淋巴细胞计数 *<1.5×109/L提示 T 细胞减少

迟发皮肤超敏反应 *代表 TH1 细胞功能应同时进行 5种以上抗原皮试

T 细胞及其亚群数量检测（ CD3 、 CD4 、 CD8 ）T细胞功能检测

3.吞噬作用检测外周血中性粒细胞计数<1.0×109/L, 中性粒细胞减少症

硝基四唑氮蓝染料 (NBT)还原试验

正常人刺激后﹥ 90%， CGD<1%

4.补体检测血清 C3含量测定总补体溶血力 (CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值： 50～ 100μ/ml

慢性肉芽肿病 (CYBB)

备解素缺陷（ PFC ）湿疹血小板减少伴免疫缺陷 (WASP)

X- 连锁无丙种球蛋白血症（ btk ）

X- 连锁 淋巴增生性疾病 (XLP ）X- 连锁高 IgM 血症（ CD40L ）

22.322.221.1

2111.411.3

11.2

11.2 12 13

21

22 23 24 25 26 27 28

p

q

基因诊断

严重联合免疫缺陷病（ IL-2RG ）

原发性免疫缺陷病 (PID)概述PID 病因及分类PID 的共同临床表现 *几种常见的 PIDPID 的实验室筛查 *和诊断PID 的治疗及预防

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病

1.一般治疗

原发性免疫缺陷病 -治疗

预防和治疗感染保护性隔离预防用药用杀菌剂 , 疗程和剂量大

心理学支持鼓励正常的学习和生活严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止 GVH选择性 IgA 缺乏者禁忌输血和血制品

2.替代治疗

静脉注射丙种球蛋白 (IVIG) ：有低 IgG 血症高效价免疫血清球蛋白 (SIG)

用于严重感染及预防血浆 :输注白细胞 : 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染细胞因子：胸腺素、转移因子、 IFN-γ酶 :

3.免疫重建 胎儿胸腺移植 / 胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段 )

干细胞移植

4.遗传咨询:检出致病基因携带者，给遗传学

指导。

5.产前检查:对生育过性联遗传免疫缺陷病患

儿再次怀孕者。

是最常见的免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、 由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、 外科、年龄等）外科、年龄等）

免疫系统广泛受累 免疫系统广泛受累 (T, B,NK, PMN,M(T, B,NK, PMN,M) , ) , 但但明显不如原发性免疫缺陷病严重明显不如原发性免疫缺陷病严重

最常见临床表现：反复呼吸道感染最常见临床表现：反复呼吸道感染治疗原则： 治疗原发病，去除诱因治疗原则： 治疗原发病，去除诱因

继发性免疫缺陷继发性免疫缺陷（（ secondaryIDsecondaryID ，， SIDSID ））

定义：由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍

继发性免疫缺陷病的诱因

■营养不良 维生素和微量元素缺乏 蛋白质 -热能营养不良 ■遗传代谢性疾病 染色体异常 (21- 三体综合征），尿毒症，糖尿病， 蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩， 镰状细胞贫血 ■肿瘤和血液病 ■感染 :HIV感染将导致最严重的 SID ■早产儿和未成熟儿

继发性免疫缺陷（继发性免疫缺陷（ secondaryIDsecondaryID ，， SISIDD ））

免疫功能低下反复感染

肿瘤 自身免疫性疾病

营养紊乱

继发性免疫缺陷（继发性免疫缺陷（ secondaryIDsecondaryID ，， SISIDD ））

免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染。

确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查。

原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗。

继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病 , 去除病因后免疫功能即可恢复。

总 结