Kor. J. Microbiol. Biotechnol.

Vol. 38, No. 2, 124–128 (2010)

동물세포배양을 통한 백신 생산의 현황과 미래전망

장준호·김익환*

고려대학교 생명공학과

Current Status and Perspectives of Cell Culture-Based Vaccine Production. Jang, Juno and Ik-Hwan

Kim*. Department of Biotechnology, School of Life Sciences and Biotechnology, Korea University, Seoul 136-701, Korea − Vaccines, especially for viruses, have been produced from egg-based manufacturing process.

The method is simple and easy to set up the manufacturing process. However, the method has many problems

in quality control, limit of manufacturing capacity, and ethical issues. Over the last decade, an alternative

method, which manufactures vaccines using cell culture-based system, has received great attention to over-

come the problems in egg-based vaccine production. This article examines current status and perspectives of

cell culture-based vaccine production.

Key words: Vaccine production, Cell culture-based vaccine

2009년은 지구촌이 신종플루로 들끓었던 한 해였다. 2009

년 4월 멕시코에서 신종플루로 인해 첫 사망자가 발생한 이

후 불과 반 년 만에 전세계 수준의 전염병(pandemic)으로 발

달하였다. 세계보건기구(WHO)에서는 2009년부터 현재까지

전세계 약 200여 국가에서 신종플루의 발병사례를 확인 하

였으며, 전세계적으로 약 14,000여 명의 사망자가 발생한 것

으로 집계하고 있다[1]. 국내에서도 본격적으로 날이 추워지

기 시작한 10월부터 사망자 수가 서서히 증가하기 시작하여

현재까지 총 170여 명의 사망자가 발생하였다. 특히 10월 말

에서 11월 초까지는 매주 약 20여 명의 사망자가 전국적으

로 발생하기도 하였다[2]. 신종플루의 유행으로 바이러스성

전염병에 대한 관심이 무척 높아졌다. 신종플루 예방을 위

해 각급 학교와 관공서에선 손 씻기 운동이 대대적으로 벌

어졌으며, 방역작업도 활발히 이루어졌다. 또 시장에서 마스

크와 손 세정제의 매출이 급증하기도 하였다. 이런 모든 노

력이 신종플루의 확산을 막는데 기여할 수는 있겠지만 바이

러스로 인한 유행성 전염병에 대처하는 가장 좋은 방법은 바

로 백신의 접종이다. 우리나라의 경우 ㈜녹십자가 신종플루

예방백신인 “그린플루-에스”를 10월 21일 자로 허가를 취득

하여 11월 24일을 기준으로 국가검정 완료 및 출하하였다

[3]. 11월 중순부터 전국 750만 명의 초중고교 학생들에게

백신접종이 시작되었으며, 영유아용 신종플루 백신도 12월

부터 예방접종이 시행되었다. 백신의 보급과 함께 11월 중

순 이후로 신종플루로 인한 사망자 수는 급감하였으며, 한

때 국가전염병 위기단계 최고 단계인 “심각” 단계까지 올라

갔던 상황은 점진적으로 하향조정 되어 현재 “주의” 단계에

있다[4]. 작년 세계은행이 추정한 신종플루로 인한 경제 손

실액은 최대 2조 6,330억 달러로[5], 우리나라의 2008년 국

내총생산(GDP)이 9,287억 달러 임을 감안하면 그 피해액은

가히 천문학적이라 할 수 있다. 따라서 큰 경제적인 손실을

막고 국가 안보 유지와 국민의 건강을 위해서 백신의 안정

적인 공급이 큰 관심사로 떠오르고 있다.

18세기 영국에서 제너가 종두법을 개발한 이후 백신의 발

전은 꾸준히 이루어져 왔으며, 미국식약청(FDA)의 자료를

보면, 현재 미국 내에 판매 허가된 제품은 21종 69개 제품

에 달한다. 허가된 품목의 절반이상을 DPT백신, 독감백신,

간질환관련 백신이 차지하고 있는데[6], 영유아기에 주로 접

종하는 DPT백신을 제외하고 본다면 전체 백신시장에서 가

장 큰 비중을 차지하고 있는 것은 바로 독감백신이다(Fig.

1). 국내에도 전체 20여 종류 145개 제품이 현재 허가를 받

아 판매되고 있다. 이중 약 100여 개의 제품은 국내에서 제

조되고 있으나 로타바이러스 백신, BCG 백신, 인유두종바

이러스 백신, 폐렴구균 백신, A형간염 백신, 헤모필루스인플

루엔자 B형(Hib) 백신 등은 전적으로 수입에 의존하고 있어,

*Corresponding author

Tel: 82-2-3290-3447, Fax: 82-2-927-9028

E-mail: ihkkim@korea.ac.kr

Fig. 1. Main types of vaccines licensed for immunization and

distribution in the US.

CELL CULTURE-BASED VACCINE PRODUCTION 125

우리 나라의 자체 백신 생산률은 그다지 높지 않다[7].

전통적인 백신의 제조 과정이 Fig. 2에 간략하게 나타나

있다. 우선 유정란을 이용하여 생산하는 방법이 가장 많이

쓰이는데, 백신생산에 쓰이는 무균유정란(Specific pathogen

free egg)을 얻기 위해선 외부와 철저히 격리된 무균시설에

서 항생제와 백신을 투약하지 않은 상태로 닭을 키우고, 그

닭으로부터 유정란을 생산해야 한다. 이렇게 생산한 무균유

정란을 부화장에서 약 10일간 부화시킨 후에 주사기 바늘

등을 이용하여 유정란 내의 배아(embryo) 혹은 요막액

(allantoic fluid)에 바이러스를 접종한다. 접종 후 3일간 바이

러스를 배양하고 난 후, 배양한 바이러스를 회수하여 분리

정제 공정에 들어간다. 이런 과정을 통해 준비된 바이러스

는 경우에 따라 불활화(inactivation) 과정을 거친 후에 효과

적인 면역반응을 유도하기 위한 면역증강제(adjuvant), 안정

제(stabilizer), 보존제(preservative) 등이 첨가되어 백신으로

만들어진다. 이렇게 만들어진 백신은 개별 바이얼 (vial)이나

주사기로 충진(filling)된 후에 검사를 거치고 포장되어 시장

에 출시된다[8]. 일본뇌염 바이러스의 경우엔 유정란 외에

젖먹이 쥐(suckling mice)의 뇌에 바이러스를 접종하여 배양

하기도 한다.

이런 전통적인 백신 제조 방법은 생산설비를 확장하는 데

에 어려움이 따른다. 예를 들어 유정란을 이용한 생산공정

을 확장하기 위해선 원재료가 되는 유정란의 추가 공급이 필

요하고 이를 위해선 무균시설의 양계장이 확충 되어야만 한

다. 이들 시설에서 자란 닭은 면역학적으로 매우 약하기 때

문에 일반 닭에 비해 양육하기가 어렵고 철저한 관리가 요

구된다. 따라서 이런 시설을 계속 확장하기 위해선 공간적

으로나 경제적으로 제한사항이 많다. 또한 조류독감(AI)이나

뉴캐슬병(ND)과 같은 조류 전염병이 창궐할 경우 안정적인

무균유정란 공급에 큰 차질이 생기게 된다. 이런 공급의 문

제 외에도 백신제조 후에 남게 되는 폐유정란이나 동물사체

처리 문제도 간과할 수 없는 부분이다. 그리고 전통적인 백

신 제조 방법은 항상 살아있는 균이나 감염성이 있는 바이

러스만을 사용하여야 한다. 주로 독성이 약화된 균주나 바

이러스가 이용되는데, 모든 병원체에 대해 약독화된 균주나

바이러스가 존재하지는 않는다. 그래서 약독화된 균주나 바

이러스가 없는 경우에는 생산을 끝낸 후에 반드시 불활화 과

정을 거쳐야만 한다. 만약 이 불활화 과정에 문제가 생길 경

우 심각한 백신사고로 이어질 수 있기 때문에 항상 잠재적

인 위험은 남아있게 되는 것이다.

이런 전통적인 문제점들을 극복하기 위해 오래 전부터 관

심을 받아 온 분야가 바로 동물세포배양을 통한 백신의 제

조이다. 무균상태에서 동물세포를 대량으로 배양한 후에 바

이러스를 동물세포에 감염시켜 백신을 생산하거나 혹은 유

전공학적인 방법을 이용해 병원체에서 항체생성을 유도하는

항원 만을 생산하는 방법 등이 여기에 속한다.

현재 전세계적으로 소아마비백신과 A형 간염백신, 유전자

재조합 B형 간염백신, 로타바이러스 백신의 일부가 동물세

포배양을 통해 제조되고 있기는 하나 그 양은 전체 생산량

에 비해 극히 미미한 수준이다[9]. 바이러스성 질병백신 외

에도 일부 암백신이 동물세포배양을 통해 생산되어 현재 임

상시험 중에 있기는 하나[10] 실용화 단계까지는 아직도 상

당한 시간이 소요될 것으로 예상된다. 그리고 국내에선 아

직까지 동물세포를 이용한 백신제품이 개발되어 허가된 사

Fig. 2. Traditional vaccine manufacturing process.

126 JANG AND KIM

례가 거의 전무한 실정이다. 하지만 동물세포배양을 통해 생

산되는 백신은 품질적으로 매우 우수하고 안전성도 뛰어나

기 때문에 전통적인 백신제조 공정이 점진적으로 동물세포

배양을 통한 제조공정으로 전환되는 것은 피할 수 없는 시

대적 요구임이 분명하며 국내 백신제조회사들도 이 흐름을

간과할 순 없을 것이다.

동물세포배양을 통한 백신 제조의 가장 큰 장점은 생산규

모의 확장성에 있다. 백신생산의 원재료가 되는 동물세포는

배양 규모에 따라 얼마든지 확장이 가능하다. 미국 보건복

지부에서도 이를 인지하여 몇 년 전부터 동물세포배양을 통

한 독감백신생산에 심혈을 기울이고 있다.

일반적으로 인플루엔자 백신은 두 종류의 A형 인플루엔

자주와 하나의 B형 인플루엔자주를 혼합한 형태인 3가

(trivalent) 백신으로 제조된다. 보통 하나의 인플루엔자에 대

해 15 µg의 헤마글루티닌 항원(hemagglutinin antigen)을 포

함하는데, 3가 백신의 경우 총 45 µg의 헤마글루티닌 항원

을 포함하고 있다. 만약 최선의 선택으로 한 종류의 인플루

엔자주만 가지고 백신을 생산한다고 가정할 경우 한 도즈당

15 µg의 헤마글루티닌 항원을 포함하게 된다. 현재 유정란

을 이용해 도즈당 15 µg의 헤마글루티닌 항원을 포함하는

백신을 생산할 경우 전세계의 생산능력을 모두 합하면 대략

10억 도즈 정도를 생산할 수 있다. 이는 인류의 약 17%에

접종할 수 있는 양으로 전 인류에게 모두 접종하려면 대략

4년 9개월 정도를 쉬지 않고 생산해야 한다(Table 1). 만약

이를 일반적인 3가 백신으로 제조한다면 전 인류에게 모두

접종하기 위해서는 약 14년이 걸린다. 따라서 현재의 생산

능력으로 충분한 양의 인플루엔자 백신을 공급하기에는 부

족한 상황이다[9].

이런 생산의 한계를 극복하기 위해서 미국 보건복지부는

스위스 제약회사인 노바티스(Norvatis)와 10억 달러를 투자

하여 노스캐롤라이나주 홀리스프링스에 미국 내 최초로 세

포 배양 기술을 이용한 인플루엔자 백신 및 면역증강제 생

산 공장을 공식 개관하였다. 이 백신공장은 신종플루와 같

은 판데믹 선언으로부터 6개월 이내에 1억 5천만 도즈의 백

신을 공급할 수 있다[11]. 현재 미국 내 신종플루 백신 총 생

산능력이 약 6천만 도즈임을 감안하면 실로 엄청난 규모의

생산시설이라 할 수 있다[9]. 미국 보건복지부는 노바티스

외에도 5개의 백신생산회사와 계약을 맺어 연간 총 14억 5

천만 도즈에 달하는 인플루엔자 백신을 세포 배양 기술을 이

용하여 제조할 계획에 있다. 전 세계에서 유정란을 이용하

여 인플루엔자 백신을 생산하는 능력은 연간 약 10억 도즈

정도이므로, 이 계획이 실현될 경우 현재의 인플루엔자 백

신 생산능력은 약 2.5배 정도 증가할 전망이다(Table 2).

동물세포배양을 이용한 백신제조 방법에서 특히나 기대되

는 부분은 바로 재조합 백신(Recombinant vaccine) 분야이

다. 재조합 백신은 유전공학적인 기법을 이용하여 여러 세

포에서 항원으로 작용하는 단백질 부위만을 선별하여 제조

한 백신이다. 재조합 백신은 불활성화 백신에 비해 안전성

이 매우 높은데, 이는 병원성을 일으키는 균이나 바이러스

전체를 사용하는 것이 아니라 체내에서 항체생성을 유도해

내는 항원 부위 만을 이용하기 때문이다. 현재 B형 간염 백

신에 대해 재조합 백신이 제조되어 시판되고 있다. 아직까

지는 대장균이나 효모, 유산균 및 방선균 등의 미생물이 재

조합 백신을 생산하는 세포주로 주로 이용되고 있다[12]. 그

러나 이들의 경우 고등생물체와 당화 패턴이 다르기 때문에

실제 병원체의 항원에 비해 면역원성이 떨어지는 경우가 많

다. 만약 실제 병원체의 숙주가 되는 동물세포주를 이용할

경우 당화 패턴이 숙주 내에서 일어나는 것과 같거나 매우

유사하기 때문에 매우 높은 면역원성을 기대할 수 있다.

이 방법의 또 다른 장점은 동물세포를 이용하여 다양한

항체의약품이나 유용단백질을 얻는 방법들이 많이 개발되어

있고 높은 수율을 얻기 위한 연구가 많이 진행 되어 있다는

점이다. 각종 항체의약품과 성장호르몬, Erythropoietin,

Cytokine, 일부 백신 등이 동물세포배양을 통해 생산되고 있

고, 이에 대한 생산설비 운용이라든가 노하우가 많이 축적

되어 있는 편이다[13-18]. 따라서 적절한 항원부위만 선별해

낼 수 있다면 단시간 내에 높은 수율로 재조합 백신을 생산

할 수 있으리라 기대된다. 예를 들어 인플루엔자주의 헤마

글루티닌 항원을 동물세포 배양을 통해 생산한다고 가정해

보자. 동물세포배양을 통해 얻게 되는 헤마글루티닌 항원을

Table 1. Gap between supply and demand of pandemic influenza vaccines [9].

Production time

(including lead time)

Worldwide capacity

(monovalent doses of 15 µg)

Worldwide coverage

(%)

1 years

2 years

4 years 9 months

~1,000,000,000

~2,500,000,000

~6,500,000,000

~17

~40

more than 99

Table 2. Existing and targeted supply of pandemic influenza vaccine for the world [9].

Existing worldwide

egg-based vaccine capacity

Targeted US cell-culture

capacity by 2013Total capacity

12-month capacity

(including lead time)~1,000,000,000 doses ~1,450,000,000 doses ~2,450,000,000 doses

CELL CULTURE-BASED VACCINE PRODUCTION 127

리터당 0.5 g 정도로 계산하면 리터당 약 10,000 도즈의 3

가 인플루엔자 백신을 생산할 수 있게 된다. 동물세포배양

규모가 1만 리터급의 생산시설이라면 약 1억 도즈의 3가 인

플루엔자 백신을 생산할 수 있다. ㈜녹십자의 화순공장의 연

간 생산량이 2천만 도즈(풀가동체제 시엔 3~5천만 도즈[19])

임을 감안하면, 1회 공정 시행에 약 1억 도즈 생산은 어마

어마한 규모이다. 이처럼 동물세포배양을 통한 백신생산은

전통적인 방식에 비해 생산규모가 거대할 뿐만 아니라 추가

적인 확장의 용이성 때문에 차후 신종플루와 같은 판데믹 바

이러스성 전염병에 대비하는 중요한 수단이 될 것으로 예상

된다.

그러나 이런 많은 장점에도 불구하고 동물세포배양을 통

한 백신생산이 쉽게 이뤄지기 어려운 것은 초기 투자 비용

이 너무 크다는 것과 이를 원활하게 운용할 인적 인프라가

부족하다는 것, 그리고 유정란이나 동물을 이용했을 때보다

다소 낮은 단위부피당 수율 때문이다. 미국 보건 복지부와

노바티스가 지은 규모의 백신공장을 국내에 건설하기 위해

서는 약 1조원이 넘는 돈이 필요하다. 작년 국내 제약사의

최고 매출액 규모가 약 8천억 규모임을 감안하면[20], 제약

사만의 투자로 이런 시설을 갖추기에는 현실적으로 어려운

시점이다. 미국과 마찬 가지로 국가적인 차원에서의 대규모

투자가 있지 않고서는 백신 선진국들의 이런 행보를 당분간

따라잡기는 어려울 것으로 예상된다. 그리고 이런 최신 공

장이 있다고 해도 아직 국내 GMP설비 운영에 관한 노하우

가 거의 전무한 상황이기 때문에 원활한 운영까지는 상당한

시간이 걸릴 것으로 예상된다. 이런 문제점들을 일거에 해

소하기는 어렵다. 따라서 국가에서도 지속적인 관심과 투자

를 늘려가야 할 것이며, 국내 제약사들도 작은 규모나마 동

물세포배양을 통한 백신제조를 통해 생산에 관한 노하우를

늘려가며 시설 운용에 관한 제도와 법규를 개선해 나가려는

노력이 필요하다. 또한 동물세포를 이용하여 백신을 생산할

때, 낮은 단위부피당 수율을 극복하기 위해 유전공학기법을

이용하여 우수한 숙주 동물세포주를 개발하려는 시도가 일

부 있었지만[21] 아직까지는 걸음마 수준에 불과하다. 따라

서 백신 생산에 적합한 우수한 동물세포주를 개발하고 선별

해내는 기법 등이 병행해서 발전해야 할 것이다.

지금까지 전통적인 백신 생산방법과 동물세포배양을 통한

백신 생산방법의 장단점을 비교한 것을 표 3에 정리해 놓았

다. 백신시장은 기술장벽과 유통의 제한 문제 등으로 인해

기존 거대 백신 생산업체가 시장의 대부분을 잠식하고 있다

. 불과 5년 전만 하더라도 다국적 제약사인 글락소스미스클

라인(GSK), 사노피파스테르(Sanofi-Pasteur), 머크(Merck),

와이어스(Wyeth-Ayest), 카이론(Chiron, 현재 노바티스가 인

수 중) 등의 5개 회사가 전세계 백신시장의 90% 이상을 차

지하고 있었다[22]. 워낙 높은 진입장벽 때문에 신규 업체의

시장 진출이 쉽지 않았으나 근래에 들어 신기술을 바탕으로

중소 제약사 및 바이오 벤처 기업들이 세계 백신시장에 도

전장을 던지고 있다. 백신산업은 한 마디로 국경을 초월한

산업이며 국가안보와 국민건강을 위해 반드시 필요한 산업

이다. 하지만 전세계적인 정치경제적 상황의 변화와 기후변

Table 3. Comparison of vaccine manufacturing process between traditional and cell culture-based methods.

Traditional vaccine manufacturing process Cell culture-based vaccine manufacturing process

Pros

• Low production cost

• Low initial investment (do not require state-of-the-art

equipment and technology)

• Easy to educate and train workers

• Short process development time

• Relatively high productivity and yield

• Easy to comply with regulations such as cGMP

• Easy to realize automation and on-line monitoring

• Easy to expand production capacity

• Enhance the product quality (through reducing the possibil-

ity of contamination)

• Products with high immunogenicity (because of same glyco-

sylation patterns when the same host cells are used in vac-

cine production)

• Capable of applying to someone who have allergic reactions

against the eggs

• Capable of applying to produce recombinant virus vaccines

Cons

• Ethic problem (sacrifice of living animals)

• Disposal problem (egg waste, dead body of animals)

• Hard to control the product quality (high possibility of

contamination during the process)

• Interruption of embryonated-egg supply chain due to dis-

eases in layer flocks

• Poor growth of some reassortant vaccine strains

• Different glycosylation patterns (antigenically different

from the original clinical isolates)

• Hard to apply to someone who have allergic reactions

against eggs

• Hard to expand production capacity

• High production cost

• High initial investment

• Require highly skilled and experienced workers

• Require state-of-the-art equipment and technology

• Hard to apply to certain viruses that cannot proliferate in cell

culture

• Relatively low productivity and yield

128 JANG AND KIM

화, 전쟁, 테러 등으로 인해 잠재적인 백신수요를 정확히 예

측하기 어려운 문제점이 있다. 이런 문제는 단순히 몇몇의

제약회사의 노력만으로는 극복하기 어렵다. 정부나 국가차

원에서 장기적인 로드맵을 작성하여 점진적으로 육성해 나

가려는 노력이 필요한 때이다. 지구상에 질병이 존재하는 한

백신에 대한 수요는 사라지지 않을 것이다. 따라서 백신의

제조와 공급은 단순한 수요공급, 경제논리로 평가하기 이전

에 인간인류에 대한 애정을 근간으로 건강한 인간 삶을 통

한 행복추구의 필요조건으로 받아들여 장기적인 안목으로

육성해 나가려는 노력이 필요하다.

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