學 術

前　言

在臨床上治療E s c h e r i c h i a c o l i或K l e b s i e l l a pneumoniae感染的尿道感染、肺炎、腦膜炎，甚至敗

血症，醫師常用第一代到第三代的cephalosporin類或

fluoroquinolone類抗生素，但如今都可能面臨治療無效

的結果。

自從1928年佛萊明(Alexander Fleming)發現了

青黴素 (penici l l in)以後，抗生素在醫療上就一直扮

演著重要的角色。由於盤尼西林類的藥物上的乙

內醯胺 (β - lactam)可與細菌細胞壁上連結胜肽醣類

(peptidoglycan)的胜肽轉移酶(DD-transpeptidase)結合，因而具有破壞影響細菌細胞壁而達到殺菌的效

果。另外，乙內醯胺其實並不單單只作用在轉移酶，

有些是影響著細菌細胞壁合成相關的一群酵素，因而

這些酵素也被稱為盤尼西林結合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)(1)。

然而，有些細菌因為具有乙內醯胺分解酶

(β-lactamase)，而大大地減低了β-lactam類抗生素的效

用。1960年代在希臘的一位年輕女性病人身上發現了第

一個在E.Coli中透過質體(plasmid) 媒介產生的乙內醯胺

分解酶，這個乙內醯胺分解酶後來按照這位病人的名字

命名為TEM-1(2)。後來又陸續發現了TEM-2，不過這兩

者在結構上僅僅只有一個胺基酸的不同。此外還有一個

比較少見的SHV-1亦具有乙內醯胺分解酶的作用。

TEM-1與TEM-2這兩個分解酶主要是存在於革

蘭氏陰性菌之中，對盤尼西林及多數第一代、第二代

cephalosporin類有抗藥性，使其感染的治療上不若以

往那麼有效。

廣效性乙內醯胺分解 (extended-spect rum β-lactamase, ESBL)

然而更棘手的是，除了乙內醯胺分解酶以外，後

來又陸續發現了新的乙內醯胺分解酶。這其中包含了

廣效性乙內醯胺酶(ESBL) (3)。這原本是指由窄效性的

TEM、SHV、OXA乙內醯胺分解酶發展而來廣效性

的酶，不過現在這個名詞有時也可泛指乙內醯胺分解

酶。這個名詞是一個龐大的聚集，這個聚集內所包括

的族群如下：

1. TEM 乙內醯胺分解酶(TEM β- lactamase)：由原本

文、圖/張永佳 李垣樟* 林秀真** 台北醫學大學醫學系 台北醫學大學附設醫院感染科* 小兒感染科**

的TEM酶透過不同的胺基酸置換而產生破壞乙內醯

胺的能力。由於胺基酸的置換可以是單一置換或是

多重置換，所以在這樣的組合之下，導致目前已有

上百種以上的TEM乙內醯胺分解酶，且大多數是屬

於廣效性。

2. SHV 乙內醯胺分解酶(SHV β- lactamase)：SHV型

跟TEM型在結構上有不少相似之處，且也透過胺基

酸置換來達成廣效性乙內醯胺分解的作用。

3. CTX-M乙內醯胺分解酶( CTX-M β-lactamase)：這

一型的乙內醯胺分解酶由於對於cefotaxime的抗藥性

比ceftazidime還要嚴重而被稱為CTX-M。

4. OXA 乙內醯胺分解酶( OXA β- lactamase)：OXA乙內醯胺分解酶可以水解oxacillin以及相關的anti-staphylococcal penicillins。

5. 其他種類的乙內醯胺分解酶：還有一些比較少見

的乙內醯胺分解酶，比如說PER-1，VEB1~2，GES1~2，主要存在於Pseudomonas aeruginosa之中。

其他如BES-1，IBC-1，SFO-1，TLA-1則少見，分

佈在少數區域。

表1 (4)是乙內醯胺分解酶與其可分解的抗生素標

的。

台灣的ESBL流行病學

目前台灣有關ESBL的研究大多集中於E.coli與K. pneumoniae此兩種細菌。

根據2006年Yu等的研究顯示(5)，K. pneumoniae分離株盛行率最高是在中部的地區醫院；且在1998年由

Liu等(6)所做的研究顯示，其盛行率約佔29.8 %。最低

分離株盛行率則是在南部醫學中心由Yan等(7)在2000年提出的8.5%。

E. coli分離株中，最高的盛行率為Biedenbach等(8)

於1999年北中南部共六所醫學中心研究的16.7%；最

低的盛行率則是由Yan等(9)於2000年在南部醫學中心所

提出的1.5%。

除此之外，台灣地區在此兩種菌中最常見的ESBL為SHV-5、SHV-12以及CTX-M-3、CTX-M-14。

表2(10)是乙內醯胺分解酶過去文獻上在台灣以及其

他國家中的盛行率。然而最近，台灣呼吸照護病房之

呼吸道培養出的 K. pneumoniae ESBL盛行率已增高到

50.7 %(11)。

廣效性乙內醯胺分解酶(β- lactamase)抗藥性之探討

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學 術

抗生素種類 乙內醯胺分解酶

Biosynthetic penicillin(如：penicillin G、penicillin V and benzathine penicillin)

Staphylococcal penicillinase

Isoxazolyl penicillin(如：methicillin、 cloxacillin and oxacillin)

Staphylococcal β-lactamase

Aminopenicillin(如：ampicillin、amoxicillin)

1. TEM-1 and SHV-1 in Enterobacteriaece 2. PSE-1 in Pseudomonas. aeruginosa..

1st cephalosporin TEM-1 class A cephalosporinase

2nd cephalosporin (如：cefuroxime、cefaclor)

1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. TEM and SHV in Enterobacteriae spp.,3. Chromosomal β-lactamse in Pseudomonas spp.4. Class C β-lactamses

3rd cephalosporin (如：cefotaxime、ceftazidime)1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. Class C β-lactamses3. ESBLs

4th cephalosporin (如：cefepime)1. ESBLs, 尤其是 SHV-52. Class C β-lactamases

Cephamycins(如：cefoxitin、 cefotetan)

1. Chromosomally mediated class-C β-lactamases, 2. Plasmid-mediated class-C β- lactamases

Monobactams (如：aztreonam)1. Class-A chromosomalβ- lactamase of K. oxytoca2. Class-Cβ-lactamases 3. ESBLs

Carbapenems (如：imipenem) Plasmid-mediated metallo β-lactamases in K. pneumoniae

表1 乙內醯胺分解酶可分解之抗生素(4)

表2 乙內醯胺分解酶過去在台灣以及其他國家的盛行率(10)

菌種

區域Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

台灣 8.5~29.8% 1.5~16.7%拉丁美洲 45% 8.5%西太平洋 25% 7.9%歐洲 23% 5.3%美國 7.6% 4.2%

加拿大 4.9% 3.3%

危險因子

2001年台灣Lin等(12)在一家地區醫院對於433株K. pneumoniae分離菌種的危險因子研究中顯示，其中有

14%的ESBL菌株，當使用單變數分析時，氣管造口

術，導尿管置放，氣管內管，鼻胃管，以及中央靜脈

導管是危險因子，而若是使用多變數分析時，則只有

氣管造口術以及先前曾使用ceftazidime是危險因子。

而2001年Lautenbach (13)等人的研究中，以33位受到有ESBL的E. coli或是K. pneumoniae的病患當作

病例組與66位配對控制組非ESBL的E. coli或是K. pneumoniae感染的病人比較。結果發現先前所使用

的抗生素總量是唯一導致可產生ESBL的E. coli 或 K. pneumoniae感染的獨立危險因子。另外，病例組與較

長的住院天數以及較高的住院支出相關。

Shah等人(14)也於2004年的研究中指出，ESBL與該

醫院抗生素使用量以及病患本身的病情嚴重程度與否

有關；其中尤指ceftazidime的使用、是否住進加護病

房、是否有住院天數的延長以及是否住進護理之家。

此外也有研究指出腹部手術也是危險因子之一。

表3(3,12-14)為文獻上提到相關的危險因子。

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延遲治療與死亡率

Schwaber與Carmeli (15)分析16個相關研究的meta-analysis中發現，在產生ESBL的Enterobacteriaceae菌血

症中，相對於非ESBL的菌血症，其死亡率有顯著增加

(pooled RR =1.85, 95%C.I. = 1.39–2.47, p<0.001)，此

外，產生ESBL的Enterobacteriaceae菌血症也相對有延

遲治療的發生率顯著上升(pooled RR=5.56, 95%C.I. = 2.94–10.51, p<0.001)。

治療方法探討

Carbapenems大部分的乙內醯胺分解酶菌種分離株對於

c a r b a p e n e m s有著最低的最小抑制濃度 ( m i n i m a l lnhibitory cocentration, MIC)，因此目前對於ESBL菌種的嚴重性感染，都是建議使用carbapenems。而所謂

的嚴重性感染，一般是指菌血症、院內感染性肺炎、

腹腔內感染症以及腦膜炎(5)。

但是若過於使用carbapenems，則可能會篩選出

對於carbapenem產生抗藥性的其他菌種，比如說多

重抗藥性AB菌(multiple-drug resistant Acinetobacter baumannii, MDRAB)。Cephalosporins

因為ESBL對於第三代cephalosporin如ceftriaxone、cefotaxime、ceftazidime有抗藥性，因此這些藥並不能

用來治療ESBL菌種引起的感染。

至於第四代cephalosporin， cefepime則必須使用

到高劑量，如2gm tid會比較有效(16)。在一個研究中，

學者們比較6個歐洲國家中，13個中心醫院內肺炎感

染的加護病房病人對於cefepime (2gm tid)與imipenem-cilastatin (500 mg qid)的療效。臨床反應cefepime組為70%，imipenem-cilastatin組為74%；而30天內死亡

率在cefepime組為26%，在imipenem -cilastatin組為

19%。在cefepime組中發現Pseudomonas aeruginosa抗藥性的比例為19%，但在imipenem-cilastatin組為44% (p<0.05)。Nonβ- lactam drugs

有 些 研 究 發 現 非 乙 內 醯 胺 類 的 藥 物 如

aminoglycoside或是quinolones對於部分輕度到中度

感染的病人有效，但是一般仍建議不要以這些藥物

當作ESBL嚴重型感染的第一線藥物 (5)。研究發現當

部分ESBL菌種也同時有quinolones、trimethoprim-sulfamethoxazole及 aminoglycosides的抗藥性時，可能

會影響到使用這些非乙內醯胺類藥物對於ESBL菌種的

療效。

此外，Endimiani(17)等人對乙內醯胺分解酶型的K. pneumoniae研究比較發現，imipenem比ciprofloxacin的治療結果還優異。

β-lactam /β-lactamase inhibitor比較常使用的是piperacillin- tazobactam的組合。

但是由於此藥物的MIC會因為所需對抗的細菌數目增

加而增加，而且使用此藥物治療成功的案例數並不

多，因此也不建議當成第一線藥物來治療ESBL菌種(18)。

Outbreak control感染控制

當有初期感染爆發但還沒成為地方性(endemic)流行時，必須儘快使用 imipenem、quinolones或是

β-lactam與β-lactamase inhibitor組合及使用預防性

屏障(如洗手，接觸病人使用可棄式手套，及穿戴隔離

袍)(19)。

而當已成為此醫院的地方流行性感染時，會比較

難以控制，但是仍然可以透過減少cephalosporin的使

用，以piperacillin-tazobactam替代來治療一般菌種而

達到控制ESBL產生 的速度(20)。

表3 ESBL感染的相關危險因子(3,12-14)

病患本身疾病嚴重度

使用中央靜脈或動脈導管

使用導尿管

使用鼻胃管

使用胃造口廔管或空腸造口廔管

使用呼吸輔助(如氣管內管，氣管造口)使用洗腎

急診腹部手術

腸道菌種繁殖(gut colonization)先前使用oxyamino-β-lactam antibiotics先前曾經使用任何抗生素

住院天數的增加

加護病房住院天數的增加

是否住進護理之家

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結　語

數十年前，當乙內醯胺分解酶菌種並不多時，只

要使用aminopenicillin或是第一代cephalosporin就可以

控制K. pneumoniae感染。然而當乙內醯胺分解酶菌種

開始增多時，我們亦使用更新更好的藥物來介入，不

過卻也同時篩選出了更多更廣泛抗藥性的菌株。

透過了解菌種所攜帶乙內醯胺分解酶的種類以及

其水解效力的範圍可以引導我們選擇治療方式。不過

這之中有許多的困難，比如說有的菌株會同時表現2種以上的乙內醯胺分解酶或是具有多重的抗藥性機轉。

而不同分離株中乙內醯胺分解酶表現量的多寡也會影

響藥物的效用，尤其對βlactam /β lactamase inhibitor combination影響更甚(4)。

我們對於 c a r b a p e n e m以及其他替代性的藥物

應根據感染的嚴重程度來給予，以免篩選出更多

carbapenem抗藥性的細菌。此外感染控制如勤洗手、

利用接觸隔離屏障如手套、隔離袍也是減少感染的所

不能缺少的重要一環。

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