白血病 Leukemia

[ 概念 ] 是一类造血干细胞的克隆性恶性

疾病，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化

成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在

骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积

聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑

制。

第一节 概述

[ 分类 ]

根据白血病细胞成熟程度和自然病程 急性白血病 acute leukemia

慢性白血病 chronic leukemia

根据细胞累及系列分为 急性淋巴细胞白血病 (acute lymphocytic

leukemia, ALL)

急性非淋巴细胞白血病 (acute non-lymphocytic

leukemia, ANLL) 慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic leukemia, CML)

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• [ 发病情况 ]

• 我国白血病发病率为 2.76/10 万。 • 在儿童及 35 岁以下成人中居第 1 位。• 死亡率：恶性肿瘤中 6 位（男性） 8 位

（女性）。• 发病率： 2.76/10 万，低于欧美。 ANLL

1.62/10 万， ALL 0.69/10 万， CML 0.36/10 万， CLL 0.05/10 万，急性比慢性多，成人急非淋多见，儿童急淋多见，欧美慢淋多见。

[ 病因和发病机制 ] 人类白血病的病因尚不完全清楚

一、病毒学说

ATL (adult T leukemia) 是由 HTLV-I (human T lymphocy-

trophic virus-I, HTLV-I) 引起

证据：①己从 ATL 的恶性 T 细胞中分离出了 HTLV-I （ 1 种 C

型逆转录 RNA 病毒）

② 患者白血病细胞染色体 DNA 中含有 HTLV-I 前病毒

③ 将受感染的细胞中提出 HTLV-I 与正常脐血淋巴细

胞 一起培养，脐血淋巴细胞发育成为 ATL 特有的

细胞形态

④ ATL 患者的血清均可提出 HTLV-I 抗体

二、电离辐射

① 日本广岛与长崎，幸存者中白血病发 病率比

未受照射的人群高 30 倍和 17 倍

② 与剂量有关

③ 研究证明强直性脊柱炎用放射治疗 , 真红用

32P 治疗，白血病发病率 > 对照

④ 机理：照射后骨髓受抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组

三、化学因素

① 苯己肯定（制鞋发病率 > 正常 3-20 倍）

② 药物 抗肿瘤药中的烷化剂

乙双吗啉 致 chromosome 畸变

氯霉素，保泰松

药物所致的多为急非淋

四、遗传因素：占 7‰

① 单卵双胞胎如一个人 AL ，另一个的发病率为 1/5 比双 卵高几倍 ②Down Syndrome:+21, 白血病发病率 50/10 万 > 正常人 20倍 ③ 先天性丙种球蛋白缺乏症 ④ 先天性再生障碍性贫血（ Fanconi ）贫血 ⑤ Bloom 综合征 先天性血管扩张红斑病 发病机制：①染色体的断裂和易位（可使原癌基因的位置发生 移动和被激活） ②癌基因的点突变，活化和抑癌基因的失活、丢失 五、其他血液 CML 、真红、原发性血小板增多症，骨髓纤维化 MDS 、 PNH 、 lymphoma 、 MM

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第二节 急性白血病 （ acute leukemia AL ）

[ 概念 ]

是造血干细胞的克隆性恶性疾病，骨髓中异常

的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器

官组织，正常造血受抑，主要表现为贫血、出血、

感染，肝、脾、淋巴结肿大 。

[ 分类 ]

① 70年代（ 1976. Benne等）法、美、英 7 位学者

提出 FAB 分型，其后多次加以修改补充

② 70年代中用单克隆抗体发现造血细胞表面抗原，对 AL 进行

免疫表型分析。

③ C hromosome 分析 90%AL 有核型异常。

④ 80年代提出 MIC 分型 (M ： morphology, I: immunology, C:

Cytogenetics)

⑤近年 MICM （ MIC加分子生物学）分型

[ 分类 ] 急淋 L1

L2

L3

急非淋 M0:

M1:

M2:

M3:

M4:

M5:

M6:

M7 ：

M0 （急性髓细胞白血病微分化型） 传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征，原

始细胞在光镜下类似 L2 细胞，核仁明显，胞浆透明 嗜碱性，无嗜天青颗粒及 Auer 小体， 细胞化学：髓过氯化物酶（ MPO ）阳性细胞 <3%

苏丹黑阳性细胞 <3%

电镜下： MPO （ + ）

免疫分型： CD33+ 或 CD13

+

淋巴系抗原（ - ），但有时 CD7+ 、 TdT+

M1 （急性粒细胞白血病未分化型） 未分化原粒细胞 Ⅰ型：胞浆中无颗粒 Ⅱ 型：胞浆中少数颗粒 MPO （ + ） >3%

>90% （骨髓中非幼

红细胞）

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[ 急性非淋巴细胞白血病分类 ]

M2 （急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒细胞≥ 30%

≤ 89%

单核细胞 < 20%

其他粒细胞 >10%

我国分 M2a ：即 M2 型 M2b ：嗜中性异常中幼粒细胞 >30%

M3 （急性早幼粒细胞白血病） 早幼粒细胞≥ 30% （非红系细胞）M4 （急性粒—单核细胞白血病） 原始细胞占非红系细胞≥ 30%

各阶段粒细胞 30%~<80%

各阶段单核细胞 >20%

M4E0 除具M4 型特点外，嗜酸性粒细胞≥ 5% ，（非红系细胞）

（占骨髓非幼红细胞）· · · ·

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M5 （急性单核细胞白血病） 原单 +幼单 + 单核≥ 80% M5a ：原单≥ 80%

M5b ：原单 < 80%

M6 （急性红白血病） 幼红细胞≥ 50%

原始细胞（Ⅰ型 + Ⅱ型 ） （非红系）≥ 30%

M7 （急性巨核细胞白血病） 原始巨核细胞 ≥ 30%

[ 急性淋巴细胞白血病 ]

L1 ：原始及幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤ 12μm ） L2 ：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主（直径 >12μm ） L3 ：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致 细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深

MICM 分型形态学 ( morphology)

免疫学 (immunology)

细胞遗传学 (cytogenetics)

分子遗传学 (molecular genetics)

急性髓系白血病（ AML ）的 WHO 分类：1. 有再现性染色体易位的 AML

（ 1 ） AML 伴 t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-ā)/ETO

(2 ） APL t(15;17)(q22;q11-12), PML/RARā

(3) M4EO inv(16)(p13q22)

(4) AML 伴 11q23(MLL)异常

急性淋巴细胞白血病（ ALL ）的 WHO 分类：1. 前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ 1 ） t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL

(2 ） 11q23MLL 重组 (3) t(1;19)(q23;q22), E2A/PBX1

(4) t(12;21)(p12;q22), ETV/CBFā

2. 前 T 细胞急性淋巴细胞白血病3. Burkitt’s 细胞白血病

[临床表现 ]

急缓不一 急：突然高热，严重出血

慢：脸色苍白，皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血不止

一、贫血：多为首发症状，呈进行性发展

二、发热： 1/2 为早期表现，

低热：白血病本身可以

高热：往往提示感染 浅表部位：口腔炎、牙龈炎、咽峡炎

深部：肺感染

肛周炎，肛旁脓肿

致病菌：常见革兰阴性杆菌

三、出血： 40% 为早期表现，全身各部位 M3 ：可并发 DIC

死于出血者 62.24% ，其中 87% 为颅内出血四、器官和组织浸润的表现： （一）淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大：急淋多见 纵隔淋巴结肿大： T 细胞急淋白血病 肝、脾大：轻、中度 巨脾：慢粒急变 （二）骨骼和关节 胸骨下端压痛 关节、骨骼疼痛：儿童多见 骨骼剧痛：骨髓坏死·

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（三）绿色瘤（粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤， granulocytic sarcoma ） 常系及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出，复 视或失明（四）口腔和皮肤： 牙龈增生肿胀： M4 、 M5

蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤（皮肤隆起、变硬、紫 兰色结节）（五）中枢神经系统白血病（ CNS-L ）

化疗药物难以通过血脑屏障引起 CNS-L ，可发生各个时 期，常发生缓解期。髓外复发的根源。 急淋常见（儿童尤甚） CNS-L临床表现：头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至 抽搐、昏迷

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（六）睾丸（浸润） 多为一侧性，无痛性肿大 多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年，髓外复发的根源（七）其它器官浸润 心、肺、消化道、泌尿道等[实验室检查 ]

一、血象： 1.WBC↑ （多数），原始或幼推细胞 30%-90% ，甚 至 >95%

高血细胞白血病： WBC>100×109/L

白细胞不增多性白血病： WBC 正常或减少（低者 <10×109/L ） 血片中可见幼稚细胞 2.HGB↓ （正常细胞性）可见幼红 3.PLT↓ 50%< 60×109/L ，晚期极度减少

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二、骨髓像 : 1. 增生活跃，主要是白血病性原始细胞 >30% （占非红系 )

“裂孔”现象：原始细胞多，较成熟中间细胞缺如，残留 少量成熟粒细胞 2.幼红细胞 3.巨核细胞 低增生性急性白血病：增生低下（约 10%ANLL ）

原始细胞 >30%

白血病性原始细胞：形态常有异常，胞体大，核浆比例大，核的 形态异常（切迹，凹陷，分叶），染色质粗 糙，排列紊乱、核仁明显 Auer小体：常见于急非淋。急粒、急单，急粒—单，不见于急淋

↓

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↓

三、细胞化学：协助形态学鉴别各类白血病

四、免疫学 白血病细胞免疫学标志 急淋 急非淋

T 细胞B 细胞

五、染色体和基因改变 某些白血病伴有特异的 Chromosome 和 Gene 的改变 如 M3 t(15i17) (q22;q21)

PML RARα 形成 PML/RARα融合基因

某些白血病可有 N-ras癌基因点突变，活化，抑癌基因P53 、

Rb 失活

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六、粒—单核细胞（ CFU-GM ） 半固体培养 急非淋（ ANLL ） CFU-GM 集落不生成或生成很少，集簇 意义：缓解时集落恢复生长 复发前集落又减少七、血液生化改变 血清尿酸增高（尤其化疗期间） 尿中尿酸 ，可出现尿酸结晶 DIC时有凝血机制障碍 血清和尿溶菌酶活性 M5

急淋 急粒不增高 CNS-L ：脑脊液压力高，清浊度随所含的细胞数而异。 WBC>0.01×109/L

蛋白质 （ >450mg/L ） 糖定量 涂片可找到白血病细胞

↑

↑

↑

↑

↓

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↓

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[诊断和鉴别诊断 ]

诊断 临床表现 血象 骨髓象 鉴别诊断 一、骨髓增生异常综合征（ MDS ）

RAEB

RAEB-T

骨髓病态造血，原始细胞 <30%

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二、某些感染引起的白细胞异常 传单：异淋（形态与原始细胞不同），血清中嗜异性抗 体效价 ↑ ，病程短，可自愈 百日咳 传染性淋巴细胞增多症 风疹三、巨幼细胞贫血：骨髓中原始细胞不多，幼红细胞 PAS （ - ）

（易与 M6混淆）四、 AA 及 ITP

骨髓像各有其特点五、急性粒细胞缺乏症状恢复期 因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆 但该症早幼粒中无 Auer小体，多有明确病因（药物或感染） PLT 正常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常

淋巴细胞 （形态正常），良性病程，可自愈

病毒感染

[ 治疗 ]

一、一般治疗（一）防治感染1. 粒细胞缺乏：“无菌室”、严密消毒，隔离措施、室内用具、食品均 需灭菌 皮肤、口腔、肛门、阴道护理，防交叉感染 发生感染时：查胸部 X线，反复咽拭子，血、尿、便培养 + 药敏 病因未明：足量广谱抗菌素 病原体及药物敏感明确：应用敏感药物 真菌感染：氟康唑或两性霉素 病毒感染：阿昔洛韦或干拢素 α （ IFN-α ）等 G-CSF 或 GM-CSF

大剂量丙球 输血

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2. 白细胞减少症 预防感染，控制感染 碳酸锂：刺激骨髓粒细胞生成 维生素 B4

鲨肝醇 利血升（二）纠正贫血 输血 / 浓 RBC ，争取白血病缓解是纠正贫血最有效的方法（三）控制出血 PLT↑→ 输 PLT

DIC ：抗凝治疗 鼻及齿龈出血：局部填塞

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↑→

（四）防治高尿酸血症肾病

白血病细胞大量破坏→ 血、尿尿酸↑ → 肾小管阻塞→

高尿酸血症肾病 少尿

无尿

急性肾功衰竭

处理：多饮水、碱化尿液，别嘌呤醇 0.1 Tid PO

如有少尿、无尿→急性肾衰处理

（五）维持营养

补充营养、维持水、电解质平衡，高蛋白、高热量，

易消化食物

二、化学治疗 急非淋 缓解率： 60%-85%

五年无病生存率： 30-40%

急 淋 缓解率： 72%-77%

五年无病生存率： 50%

（一）化疗的策略：早期，联合，充分，间歇和分阶段 目的：达完全缓解并延长生存期 完全缓解 1. 症状和体征消失 2. 血象 Hb≥ 100g （男）或 90g/L （女及儿童） 中性粒绝对值≥ 1.5×109/L

PLT ≥100×109/L

外周血 WBC 分类：无白血病细胞 3. 骨髓像 原粒 +早幼粒 原单 +幼单 原淋 +幼淋 红系 巨核系

正常

≤ 5%

联合化疗：诱导缓解治疗，巩固强化治疗，维持治疗药物组合 ①作用于细胞周期不同阶段 ②各药物间相互协同作用，达最大程度杀伤白血病细胞 ③各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小（二）急淋白血病的化学治疗1.诱导缓解 儿童： VP方案，完全缓解率达 80%-90%

成人： VP方案，完全缓解率 50%

VLP

VDP

VDLP

成人 ALL应予早期巩固强化治疗，然后继续维持治疗 3-4年急性白血病化疗药物用法和毒性·

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缓解率 72%-77.8%

• 诱导缓解• 目前多使用国际标准的 VDLP方案：即长春新碱

（ VCR ） 2mg ，静脉注射，第 1 ， 8 ， 15 ， 22 天。DNR 40 ～ 60mg/(m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 3 天。左旋门冬酰胺酶（ L-Asp ） 6 000u/(m2·d) ，静脉滴注，第 17 ～ 28 天。泼尼松（ Pred ） 30 ～ 40mg/(m2·d) ，口服，第 1 ～ 28 天。第 14 天作骨穿，如仍有较多的白血病细胞，骨髓增生活跃，则加 DNR 40 ～ 60mg/(m2·d) ，静脉滴注，第 15 ～ 16 天，第 28天再作骨穿，如仍未缓解，间歇 10 ～ 14 天，继续第 2疗程。

2.巩固强化治疗：完全缓解后巩固强化 6 个疗程

1.4 疗程用原诱导方案

2.5 疗程用依托泊苷（ VP-16 ） +Arc-C

3.6 疗程用大剂量甲氨喋呤，停药 12h

以亚叶酸钙解救

成人 ALL ：巩固强化间歇期需用巯嘌呤 /甲氨喋呤口服

3.维持治疗：可用上述方案，延长间歇期， 3-5年。

中枢神经系统白血病预防

缓解前或至少缓解开始时

用甲氨喋呤 +Ara-C （单独或联合使用）

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（三） ANLL 化疗：诱导缓解、早期强化、定期巩固，勿需长期

维持

1.诱导缓解方案 DA ：缓解率 85%

HA ：缓解率 85%

HOAP ：缓解率 85%

M3 ： 维甲酸，缓解率可达 85%

亚砷酸：缓解率可达 65%-98%

2.巩固强化 ①原诱导方案巩固 4-6 疗程

② 中剂量 Ara-C

③ 与原诱导方案无交叉耐药（ VP16+米托葸醌）

时间：每 1-2 个月化疗 1次，共计 1-2年，以后停用化疗，密切随访

一定通过粒细胞极度缺乏才能进入缓解期

• 诱导缓解　　 DA方案： 即柔红霉素（ DNR ） 40 ～ 60mg/( m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 3 天。阿糖胞苷（ Ara-C ） 100 ～150mg/( m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 7 天，间歇 2周，重复1 ～ 2 疗程后， 60％～ 70％病人可达完全缓解（ CR ）。　　HA方案：即高三尖杉酯碱（ H ） 2 ～ 4mg/ (m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 7 天。 Ara-C 100 ～ 150 mg/( m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 7 天。其 CR 率约 60％，近似于 DA方案。　　MA方案：即米托蒽醌（ NVT ） 5 ～ 10mg/( m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 3 天。 Ara-C 100 ～ 150 mg/( m2·d) ，静脉滴注，第 1 ～ 7 天。米托蒽醌心肌毒性较其他蒽环类药物小，较适宜于老年人。

• 急性早幼粒细胞白血病的治疗　　按 FAB 分型急性早幼粒细胞白血病（ acute promyelocytic leukemia,APL ）又称 AML- M3 型。其典型特征有：①骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和 Auer小体（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细胞增生；②临床常有严重出血，且易合并 DIC 和纤维蛋白溶解；③ 90% 的患者显示特异性染色体异位 t(15;17)；④化疗敏感（化疗耐药发生率小于 5% ） ,缓解生存期长，但早期死亡率高。

• 1986年我国上海血液学研究所首先应用全反式维甲酸（ all-trans retinoid acid ， ATRA ）治疗 APL获得成功，一时成为国内外首选取的 APL诱导缓解治疗药物。 ATRA 治疗的一般副反应有口唇、皮肤黏膜干燥、脱屑、阴囊皮炎、鼻塞、头痛、恶心呕吐、腹泻、骨关节痛及肝功能异常等。严重副反应主要是维甲酸综合征（ RAS ），见于服 ATRA 后 2 ～ 28天，主要表现为发热、呼吸困难、肺间质浸润、心包胸膜渗出、水潴留、肾损害和心衰等，如不早期识别并给予皮质激素治疗，患者可能死于进行性缺氧和多器官衰竭。严重者则应停用ATRA 治疗。与 ATRA相关的其他副反应还有颅高压综合征、高组织胺血症等 。

• 三氧化二砷 (As2O3) 是传统中药砒霜的有效成分之一 .祖国医学应用砒霜治疗恶性疾病的历史源远流长 .上世纪中后期 , 我国学者开始使用 As2O3 治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)取得巨大成功 ,我国 SFDA 于 1999年标准生产 As2O3注射液用于临床 , 美国 FDA也于 2000年批准 As2O3注射液上市作为复发性 APL 二线治疗药物 .近几年的临床应用表明 ,As2O3 在治疗 APL 中疗效确切。

（四）其他

①老年患者：减少常规剂量

② 过度虚弱

MDS-RAEB-T

低增生性白血病

继发性白血病

③ 高白细胞白血病：细胞分离术→ 化疗

④难治及复发：中剂量 Ara-C+安吖啶 /DNR/米托蒽醌 / VP16

小剂量 Ara-c 或 Hom ivdrop 直至缓解

三、中枢神经系统白血病（ CNS-L ）治疗

CNS-L ：骨髓外复发的根源，急淋尤为突出

预防：缓解后鞘内注射甲氨喋呤 10mg ， 2次 /w, 共 3周

治疗： MTX10-15mg/次， 2次 /w ，直至脑脊液细胞数及

生化检查正常→ 改用 5mg-10mg ， 1次 /6-8w,随全

身化疗结束而停用。

如 MTX 疗效欠佳，可改用 Ara-c ，同时用可颅部

放射线照射 + 脊髓照射（骨髓抑制重）

MTX ：可引起急性化学性蛛网膜炎—脑膜刺激征

四、睾丸白血病治疗：放疗

即使一侧睾丸肿大，也需采用两侧放疗

五、骨髓移植（ bone marrow transplantation, BMT ）

可使白血病患者接受超大剂量化疗与放疗，植活的异基因骨髓中的免疫活性细胞能通过抗原的差异而清除残留或再生的白血病细胞

自体骨髓移植（ autologous BMT, ABMT ）

异体骨髓移植 异基因 BMT （ allogeneic BMT,allo-

BMT ）

同基因 BMT （ syngeneic

BMT,syn-BMT ）

骨髓移植

目前认为除标危组急淋因化疗效果好，不必在

CR1 进行 BMT外，所有 AL只要有 HLA匹配的

同胞供髓者都应有尽在 CR1期进行 allo-BMT ，

年龄 <50 岁为妥

1990 ， E. D Thomas 获诺贝尔奖（ allo-BMT 先驱作用）

BMT 应用：血液病，突体瘤，遗传病和免疫疾患

优点：重建造血和重建免疫 , 使 AL 能耐受起大剂量化疗与放疗。

allo-BMT 优点：植活的异基因骨髓有过继性免疫治疗。

缺点： GVHD ，合并症多。

syn-BMT 优点：无 GVHD ，合并症少，安全性大

缺点：无过继免疫治疗作用，免疫缺陷，易复发

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欧洲自身骨髓移植协作组 1990报告

ALL ： 7年无病生存 48%± 2%

ANLL ： 7年无病生存 44%± 5%

造血干细胞移植 allo-BMT

syn-BMT

ABMT

blood stem cell transplantation, BSCT

cord blood stem cell transplantation, CBSCT

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[预后 ] 未经治疗的 AL平均生存期 3 个月 ALL 1-9y预后好 <1y/>9y/ 中青年 / 成年预后差 >60y预后最差 ANLL ：随年龄预后差 其它预后差因素 WBC>50×109/L

PLT<30×109/L

Chromosome: 5-, 7-, 5q-, 7q-/超二倍体 t(9;22) → ALL

继发于放、化疗 AL

MDS-RAEBT-→ AL

多药耐药 化疗后白血病 C↓ 慢或需长期化疗才能缓解 预后好 M3

t （ 8;21), inv(16), +21

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