Молекулярная динамикаМолекулярная динамика(MD)(MD)

Движения белка.

Зачем нужны молекулярная Зачем нужны молекулярная механика и моделирование?механика и моделирование?

Эксперимент Теория

РСА, ЯМР Разработка Мат. модели

Рассеивание:X-ray, neutron

Imaging/Cryo-EM

Каллометрия, pKa,термодинамика

Разработка методов Проверки

Исследование феноменологии свойств модели

Понимание структур, динамики и функции

биомолекул

Молекулярная механикаМолекулярная механика

Основы:• Симуляции подчиняются законам классической

физики. Движущая сила : Функции потенциальной энергии, минимизация энергии, молекулярная динамика.

Использование:• Поиск конформаций биомолекул.• Исследование флуктуации и динамики

биополимеров.• Расчет, как самой свободной энергии систем, так и

её изменение.

Молекулярные движенияМолекулярные движения

Молекулярная динамикаМолекулярная динамика(MD)(MD)

Молекулярная динамика это процесс позволяющий описать сложные химические системы в терминах реалистичной атомарной модели с целью понять и предсказать макроскопические свойства системы основываясь на детальном знании структуры.

Движения атомов

QM MD

Уравнение Ньютона

KK b

H b

I b

атом

Fi

Ковалентные взаимодействия

Не ковалентные взаимодействия

Силовое полеКовалентные взаимодействия

Связь

Силовое полеКовалентные взаимодействия

Углы

Силовое полеКовалентные взаимодействия

Торсионные углы

неправильные правильные

Силовое полеНе ковалентные взаимодействия

Вандер-Ваальсовы взаимодействия

потенциал Букингема

потенциал Ленорда-Джонса

Силовое полеНе ковалентные взаимодействия

Электростатические взаимодействия

Закон Кулона с реакционным полем

Закон Кулона

Силовое поле, константы

Константы из уравнения :1) связи , Кb, b02) углы K,0 3) торсионные углы K, 4) Частичные заряды qi

5) Параметры WdV Aij, Cij

Как найти значения этих констант?

Силовое поле, константы

Константы из уравнения :1) связи , Кb, b0 ИР-спектроскопия, QM2) углы K,0 ИР-спектроскопия, QM3) торсионные углы K, ИР-спектроскопия, ЯМР, QM4) Частичные заряды qi угадывание, термодинамика,QM5) Параметры WdV Aij, Cij угадывание,термодинамика, QM

Большинство значений можно получить из высокоточных расчётов QM ab initio (DFT B3LYP 6-31+G*). Полученные значения "подгоняют" под уравнения силового поля.

Применение силового поля

Метод Монте-КарлоМолекулярная динамика

Молекулярная динамика

Сумма сил действующих на атом

Расчет новых координат

t

интегрирование

Молекулярная динамика,интегратор

Leap-Frog алгоритм Алгоритм Верле

Алгоритмы ограничения быстрых колебаний

Shake алгоритм

Частота колебаний С-H, N-H,O-H связей ограничивает временной шаг МД в 1 фс.

Координаты после одного шага МД

После применения Shake.

Начальные координаты

LINCS алгоритм быстрее чем SHAKE

Контроль температуры

Алгоритм Берендсена Алгоритм Ноза-Хувера

Эффективен для релаксациисистемы, но не для симуляциидинамики таковой.

Рекомендуется для воспроизведения реалистичного ансамбля.

Контроль давления

Алгоритм Берендсена Алгоритм Паринело-Рахмана

Рекомендуется для систем где ячейка может изменять свои пропорции.

Рекомендуется для расчета термодинамических параметров системы..

Самосборка мембраны

Методология подготовки Методология подготовки системы для МДсистемы для МД

Построение топологии молекулы на основе координатт.е. перечисление связей углов и тд.

Выбор формы и размера ячейки

Минимизация энергии структуры в вакуумеметоды: steep, CG, l-bfgs

Добавление растворителя и ионов в ячейку

"Утряска" воды и ионов вокруг не подвижной молекулы

Силовое поле, получение топологии Силовое поле, получение топологии молекулымолекулы

pdb

gro

top

atp rtp hdb tdb

rtp

bon.itp

nb.itp

pdb2gmx

pdb

2gm

x gro

mpp

Периодичные граничные Периодичные граничные условияусловия

МД поли-аланина показала искусственную стабилизацию альфа спирали, при использовании маленькой ячейки. Рекомендуется делать отступ между молекулой и гранью ячейки более 10А.

Форма ячейкиФорма ячейки

двенадцатигранник и усечённый восьмигранник

Модели водыМодели воды

Также : spce, tip4p, tip5p

Добавление воды в ячейку Добавление воды в ячейку

По одной молекуле Используя заранее уравновешенный кубик воды

Что можно узнать из МД?

равновесные свойства:• Константа связывания лиганда с белком• Средняя потенциальная энергия системы• Распределение жидкости вокруг различных элементов

динамические и неравновесные свойства:• Вязкость жидкости• Процесс диффузии в мембраны • Динамика фазовых изменений• Кинетику реакции

Проникновение веществ в мембрану

5 DS-SA

5 DS-SASA-H

Ориентация 5-DSA

ProtonatedIonized

Статистическое распределение воды

0 5 10 15 20 250.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5 RDF of H2O from P

gP

-H20

r, A

DPPC/H20 = 1/5,4

DPPC/H20 = 1/11,7

DPPC/H20 = 1/15,8

DPPC/H20 = 1/28,5

0 5 10 15 20 250.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5RDF of H2O from Sn1 C=0

gO

-H20

r, A

DPPC/H20 = 1/5,4

DPPC/H20 = 1/11,7

DPPC/H20 = 1/15,8

DPPC/H20 = 1/28,5

0 5 10 15 20 250

1

2

3

4

5

6

7RDF of H2O from Sn2 C=0

gO

-H20

r, A

DPPC/H20 = 1/5,4

DPPC/H20 = 1/11,7

DPPC/H20 = 1/15,8

DPPC/H20 = 1/28,5

0 5 10 15 20 250.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5RDF of H2O from N

gN

-H20

r, A

DPPC/H20 = 1/5,4

DPPC/H20 = 1/11,7

DPPC/H20 = 1/15,8

DPPC/H20 = 1/28,5

Ограничения МД

•Симуляции основаны на законе Ньютона•Электроны не учитываются•Силовые поля это приближение•Удалённые взаимодействия обрезаются•Граничные условия между ячейками не натуралистичны

Длинна траектории МД

Длинна траектории должна быть в 10 раз больше чем время необходимое для преодоления энергетического барьера.

В следующей лекции

•Как правильно считать удалённые электростатические взаимодействия?•Как увеличить шаг МД?•Как оптимально минимизировать энергию системы?•Какие модификации МД существуют?•Как провести анализ траектории?