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代谢综合征( Metabolic syndrome)

浙江大学医学院 陈莹莹

病理生理学

什么是代谢综合征？

• 代谢综合征是一种以多种代谢异常发生在同一个体为特点的综合征

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• 代谢综合征的诊断标准– 腰围• 男性：欧洲≥ 94 cm ，南美和中国≥ 90 cm• 女性：欧洲≥ 80 cm ，南美和中国≥ 80 cm

– 血压增高： >130/85mmHg– 血糖增加： >100mg/dL– 低 HDL: 男性 <40 mg/dL ，女性 <50 mg/dL – 高甘油三酯： > 150 mg/dL

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• 代谢综合征的危害– 代谢综合征人群患心血管疾病、糖尿病、肿瘤

的风险以及总死亡风险明显高于正常人群

• 代谢综合征的发病率– 2005 年国际糖尿病联盟公布的数据估计，每 4

个人中有 1 个人有代谢综合征

• 代谢综合征的病因• 代谢综合征的机制• 代谢综合征时机体功能与代谢变化• 代谢综合征的防治

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第一节 代谢综合征的病因

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一、年龄因素

二、超重或肥胖• 脂肪在非脂肪细胞的异常

沉积• 脂肪组织分泌大量活性信

号分子

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三、生活方式相关的危险因素

– 饮食习惯• 高盐、高脂肪、高糖、高热能食物者• 饮酒 : 对胰岛素敏感性具有双向调节作用• 吸烟

– 体力活动少、静坐，少动

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四、疾病因素– 糖尿病史： 2 型糖尿病家族史，孕期糖尿病史– 高血压– 睡眠呼吸暂停综合征– 非酒精性脂肪肝– 多囊卵巢综合征– 人免疫缺陷病毒（ HIV ）感染

10睡眠呼吸暂停综合征

五、遗传因素– 家族集聚性：• 中心性肥胖为 25%~40% ，高血压为 50% ，甘油三

酯为 25%~40% ，总胆固醇为 50%~60% ， HDL-C

为 30%~55%

– 种族差异• 印度人＞西方人• 墨西哥裔美国人＞美国白人高＞美国黑人• 新疆维吾尔族＞汉族

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六、其他因素

– 男性＞女性– 文化程度低者＞文化程度高者– 经济收入高者＞经济收入低者– 劳动强度低者＞劳动强度高者– 情绪压抑、性格易怒者患病率显著增加

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第二节 代谢综合征的机制

• 内脏脂肪积聚• 胰岛素抵抗• 慢性轻度炎症

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一、内脏脂肪积聚（一）脂肪组织的生理功能– 储存能量的器官– 体内最大的内分泌器官• 瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子、内脏

脂肪因子、补体 D 、白介素 6 、纤溶酶原激活物抑制物 -1 、血管紧张素Ⅱ、自由脂肪酸、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子等• 调节胰岛素敏感性、血压水平、内皮功能、纤

溶活动及炎症反应等

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1 、瘦素 --- 脂肪细胞分泌的饱感信号– 抑制食欲，增加能量消耗– 抑制胰岛素分泌，促进内脏脂肪分解，减少非

脂肪细胞甘油三酯的堆积– 具有调节免疫和炎症的作用

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2 、脂联素– 调脂作用– 降糖作用：可促进糖吸收利用，抑制肝糖异生– 抗炎作用：抑制 TNF-α 的生成与释放 – 胰岛素增敏作用– 抗动脉粥样硬化作用

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（二）内脏脂肪组织与皮下脂肪组织的区别– 脂代谢的差异

• 更易分解→游离脂肪酸升高• 脂代谢关键酶的表达及活性不同

– 糖代谢的差异• 对胰岛素不敏感，糖利用率较低• 更易分解→血浆游离脂肪酸的升高→降低骨骼肌及肝脏对胰岛

素的敏感性，增加肝脏内糖异生和葡萄糖的输出→血糖升高– 内分泌功能的差异

• 脂联素和瘦素基因表达水平明显降低• 纤溶酶原激活物抑制剂 -1却明显增高

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内脏脂肪组织的堆积更易造成胰岛素抵抗、糖利用障碍、脂肪分解增加

（三）内脏脂肪积聚引起代谢综合征的机制

– 脂肪组织体积异常扩张

• 脂肪细胞数量增多、体积增大

– 内脏脂肪组织分泌功能异常

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1 、内脏脂肪组织体积异常扩张的发生机制

（ 1 ）遗传因素– 人类肥胖相关易感基因： 90 多个

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肥胖相关易感基因

影响能量摄入

影响能量消耗

影响脂肪细胞贮存脂肪

β-肾上腺素受体基因家族的 ADRB1 、ADRB2 、 ADRB3基因

解偶联蛋白家族 UCP2 、 UCP3基因

过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ基因（ PPARγ ）

携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大 40%，变成胖子的风险增大 60%

– 遗传学缺陷• 单基因肥胖：人类的一些单基因的突变可以不依赖环境而导致个体严重肥胖，其特点为早发性极度肥胖

• 综合性肥胖：多基因综合作用导致肥胖，表现为迟发性

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基因 编码的蛋白

OB 瘦素LEPR 瘦素受体 Leptin-R

POMC 阿黑皮素原MC4R 黑皮素 4受体PC1 前转变素酶 1

PPARγ2 过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ2

（ 2 ）游离脂肪酸增加

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营养过剩

高游离脂肪酸血症

激活前脂肪细胞，使之增殖并向脂肪细胞分化

脂肪细胞数目增加、细胞体积增大

（ 3 ）病毒感染– 动物• 犬瘟热病毒（ canine distemper virus ， CVD ）• Rous 相关病毒 -7 （ Rous associated virus-

7 ， RAV-7 ）• 禽腺病毒 SMAM-1

– 动物和人• 博纳病病毒（ borna disease virus ， BDV ）• 人腺病毒（ human adnovirus ） Ad-36

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病毒

神经内分泌网络

调节瘦素

损伤大脑控制食欲的中枢

肥胖

2 、内脏脂肪组织分泌功能异常的发生机制

– 调节食欲和体重的脂肪因子作用异常：瘦素– 拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少：脂联素– 炎性脂肪因子分泌增加

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• 瘦素抵抗– 指体内存在高瘦素血症，以及机体对瘦素降低体重的反应减弱或无反应，大多数肥胖者存在此现象

– 机制• 存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂• 血脑屏障对瘦素的通透性降低• 瘦素与受体结合障碍：瘦素受体基因（ LEPR ）突变• 受体后信号转导缺陷： JAK-STAT途径 • 衰老

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肥大的脂肪细胞缺氧

脂肪细胞体积增大

血管相对稀少

脂肪细胞释放促炎因子

分泌趋化因子

募集更多巨噬细胞进入脂肪

营养过剩

游离脂肪酸、葡萄糖大量增加

脂肪细胞储存脂肪能力相当不足

二、胰岛素抵抗（ Insulin resistance ， IR ）

（一）血糖的调控 -- 胰岛素和胰高血糖素

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• 胰岛素的作用机制– 磷酸酰肌醇-3激酶（PI-3K）途径– Ras-MAPK途径

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• 胰岛素的生理作用– 调节糖代谢（维持血糖于正常范围）– 调节脂肪代谢 – 调节蛋白质代谢 – 其他

（二）胰岛素抵抗的定义和发生机制

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– 定义：是指正常或高于正常浓度的胰岛素只能起到低于正常的生物效应，或需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应

– 发生机制（ 1 ）胰岛素基因突变或结构异常（ 2 ）血液中存在拮抗胰岛素的物质（ 3 ）胰岛素受体缺陷：受体数量减少、活性降低 （ 4 ）胰岛素受体后缺陷

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（三）胰岛素抵抗发生的原因

• 先天性• 后天性– 原发性：由某些遗传基因异常和年龄因素所致– 继发性：由某些环境因素或某些疾病所致

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• 原发性胰岛素抵抗发生的原因（ 1 ）节俭基因学说： 1962 年，由 Neel提出• 候选基因：胰岛素受体底物 -1基因、解偶联蛋白 2基

因、胰高血糖素受体基因、葡萄糖转运蛋白基因、糖原合成酶基因、过氧化物酶体增殖体激活受体基因等

（ 2 ）共同土壤学说： 1995 年， Stern提出• 环境及遗传因素所致的 IR 以及和 IR密切相关的氧化应激和炎症状态是多种代谢异常的共同病理生理基础

（ 3 ）基因突变或染色体异常（ 4 ）脂肪营养不良：先天或后天的脂肪细胞分化障碍，导致没有足够成熟脂肪细胞储存脂肪

（四）胰岛素抵抗发生的后果

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（ 1 ）导致血糖和血脂异常– 高血糖

– 高甘油三酯血症

– 高的 VLDL-C

– 低的 HDL-C

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（ 2 ）增加高血压的危险性

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高胰岛素血症

刺激交感活性

血浆 NE升高

心率加快、心输出量增加

血压升高

拮抗心钠素

减少肾脏水的排泄

增加血容量

平滑肌细胞钙转运异常

血管张力增加

血管平滑肌细胞增殖

促进动脉粥样硬化

（ 3 ）增加心血管疾病的风险

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损害内皮功能

胰岛素抵抗

促进平滑肌细胞增生降低血管扩张功能

加速动脉粥样硬化

凝血和纤溶状态的失衡

纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制因子 1水平明显增加

诱导高凝状态

促进心脑血管疾病的发生与发展

（ 4 ） 增加肿瘤的风险

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促进性激素的合成

雌激素和其他肿瘤促进因子的水平增高

炎症反应

刺激肿瘤细胞增殖 增加血管形成

肿瘤

胰岛素抵抗

三、慢性轻度炎症

• 炎症因子的种类– C反应蛋白（ CRP ）– TNF-α

– IL-6 ， IL-8

– 纤溶酶原激活物抑制物 1 （ PAI-1 ）– 细胞间粘附分子（ ICAM ）– 等

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• 炎性因子的来源– 肥大的脂肪细胞 ： IL-6

– 单核巨噬细胞： TNF-α

– 肝细胞– 血管内皮细胞

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• 炎性因子产生增加的机制– 游离脂肪酸是导致炎症因子

增加的主要物质

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• 炎性因子的作用（ 1 ）炎性因子可促进胰岛素抵抗

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炎性因子

抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 7 （ PPAR7 ）基因的表达

促进胰岛素抵抗

激活巨噬细胞使细胞因子分泌增加

影响其他脂肪因子（如脂联素）的产生

降低胰岛素敏感性

（ 2 ）炎性因子可促进心血管疾病发生– 引起血管内皮细胞损伤，降低血管舒张功能– 血管内膜功能紊乱，进一步引发血管局部炎症反应– 血管内膜通透性增加，白细胞、血小板、 LDL等在血

管内膜黏附聚集并分泌大量黏附分子、细胞因子及生长因子等，诱导血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞等迁移增生

– 趋化单核细胞，诱导单核细胞产生组织因子，激活补体，使补体在斑块中聚集及诱导内皮细胞产生黏附分子

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• 肥胖、胰岛素抵抗与炎症

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第三节 代谢综合征时机体功能与代谢变化

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• 代谢综合征常在一些个体中长期存在而不引起人们重视，随着病情的发展，许多严重疾病可能出现，甚至严重威胁生命

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一、代谢异常：以高血糖、高血脂、高尿酸为特征

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高能量饮食，少运动生活方式

胰岛素过度分泌

高胰岛素血症 高游离脂肪酸

胰岛素抵抗

血糖增高

1 、高血糖

2 、高血脂– 表现：甘油三酯增高， HDL-C水平下降， LDL-C水平正常或仅轻度升高

– 机制• 摄入高热量饮食• 胰岛素抵抗

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胰岛素抵抗

胰岛素分泌过多

抑制脂肪细胞释放游离脂肪酸的作用减弱

血脂增高刺激肝糖原生成

抑制胰岛素

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3 、高尿酸血症

心血管疾病 尿酸性肾病 肾结石 肾功能衰竭

富含果糖和嘌呤食物摄取的增加

高尿酸血症

二、器官功能变化

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代谢综合征多器官损害

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1 、心脏– 代谢综合征→左室肥厚 ( 向心性肥厚 ) → 心力衰竭

血压增高 胰岛素抵抗 代谢性重构

心脏结构和功能改变

血流动力学改变

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2 、血管• 代谢综合征→血管内皮细胞→中膜和外膜• 代谢综合征各组分损伤血管内皮的机制

高血压

血流剪切力和内皮的分泌功

能改变

高血糖高胰岛素血症

血流高凝状态、抑制内皮 NO 生成

血脂紊乱

直接损害血管内皮

肥胖

神经体液因子

损伤血管内皮

• 不同发病阶段，血管损伤的部位、形式和组合各有差异

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3 、肾脏– 微量白蛋白尿是早期肾脏损伤的标志– 肥胖是肾脏损伤最重要的始动环节– 轻度肾脏损害可使心血管事件危险性增加• 交感神经兴奋• 肾性血压增高• 激活肾素血管紧张素系统 • 氧化应激、微炎症状态和脂代谢异常

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4 、其他– 非酒精性脂肪肝– 视网膜病变：视网膜缺血 /红细胞聚集– 神经病变

第四节 代谢综合征的防治

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• 合理控制饮食– 目的：控制血糖、降低血脂和血压，维持标准体重，从而有助于减轻胰岛素抵抗

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– 均衡饮食，选择低 GI 食品

• 适量运动

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• 合理的药物治疗– 包括调脂、降糖及减肥等多个环节– 其主要目标：防止心血管事件的发生– 而治疗性生活方式的改变应贯穿于药物治疗的始终

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