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« Nanosciences et cancer »
Sébastien PapotUMR 6514, Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles
Université de Poitiers
Poitiers(15/03/2011)
Espace Mendès France
Le cancer
Evolution du nombre de décès par cancer dans le monde(estimation O.M.S.)
- 2005: 7,5 millions (13% des décès)- 2015: 9 millions- 2030: 11,4 millions
La chimiothérapie anticancéreuse
ChimiothérapieChirurgie Radiothérapie
La chimiothérapie anticancéreuse est un traitement qui consiste en l’administration de molécules (drogues) qui agissent sur les cellules cancéreuses pour les détruire.La chimiothérapie peut être utilisée pour le traitement des tumeurs solides, liquides et des métastases.
La chimiothérapie entraine de sévères effets secondaires
Cellule saineCellule cancéreuse
anticancéreux
Effets thérapeutiques Effets secondaires
+ -Augmenter l’efficacité = Augmenter la sélectivité
ON
La chimiothérapie anticancéreuseUn problème de sélectivité...
L’arsenal thérapeutique
Les thérapies ciblées
A
Action :Anti-Tyrosine kinase
Imatinib
Traitement :Leucémie MyéloïdeChronique (LMC)
A
Action :Anti- EGFR
Vectibix
Traitement :Cancers Colorectaux
Inhibiteurs d’enzymes Anticorps monoclonaux
Drogue Vecteur
Tumeur
Chimiothérapie classique Chimiothérapie sélective
1) Cellules tumorales 2) Environnement
tumoral
Le ciblage thérapeutique
OFF ON
1- Reconnaissance de la tumeur
2- Libération de la drogue
Vecteur
Non-toxique
Drogue
Toxique
Sain
Cancéreux
Spécificités du micro-environnement tumoral
Spécificités structuralesSpécificités biochimiques et chimiques
Spécificités des cellules tumorales
Récepteurs membranaires
Enzymes pH
6.5
Red/Ox
Réducteur
Antigènes
Les cibles potentielles
Les particularités tumorales.
Les nanosciencesLes nanosciences concernent l'étude des phénomènes observés pour des objets dont la taille est de quelques nanomètres et dont les propriétés découlent spécifiquement de cette taille nanométrique.
Les spécificités structurales.
Enhanced permeability and retention: EPR
Petitesmolécules
MacromoléculesFlux sanguin
Système lymphatique
Tissussains
Tissuscancéreux
2 nm
100-1200 nm
“Une histoire de taille...”
Abraxane : albumine + paclitaxel
Abraxane
Tumeur du sein (souris)
L’Abraxane a reçu l’autorisation de mise sur le marché en janvier 2005.Il est utilisé pour le traitement du cancer du sein métastatique.
O
O
O
OH
O
OHOAc
OH
NHBz
H
OBzOAc
Ph
Paclitaxel
Paclitaxel Abraxane0
5
10
15
20
25
30
35
16.4%
31.4%Réponse en %
Les vecteurs macromoléculaires.
Les nanosciences
Développement de nouvelles techniques de synthèse.
Macromolécules(plusieurs nm)
Complexité moléculaire élevée
Vers des molécules se comportant de façon « intelligente ».
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
OH
O
NHOOHOH
OH
OHO
O
O
O
NO2
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
OH
O
NHO
O
O
NO2-
OOHOH
OH
OHO
OH
b-glucuronidase
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
OH
O
NH2
O
O2N
CO2+-Elimination 1,6-Décarboxylation
Etape 1
Etape 2
HMR 1826
OH
O2N
OH
H2OConnecteur(espaceur)
OFF
ON
Déclencheur(gâchette)
Effecteur(drogue)
Les vecteurs « intelligents ».
Aire relative moyenne de la tumeur en fonction du temps (jour) Non traitées Doxorubicine HMR 1826
HMR 1826 : 250 à 375 mg/Kg – Doxorubicine 4.5 mg/Kg (3 injections : jour 1, 4, 7)
Les vecteurs « intelligents ».
Cellule cancéreuse
EndosomeLysosome
Toxique
Noyau
Microenvironnementtumoral
Déclencheur
Détecteur
Effecteur
Connecteur
1
2
3 4
Les vecteurs « intelligents ».
O
NO2
OHN
O N NN
O
O
O HNO
NHHOOC
ONH
N
NN
NHO
NH2
OHO
OH
OHOH
O
O
O
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
NH
O
HO
OO
OHO
OMe
O
HO
OH
O
NH
O
OH
H
O
≡
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
O
NO2
OHN
O
O
HO
N NN
O
O
O HNO
NHHOOC
ONH
N
NN
NHO
NH2
OHO
HOOH
OH
≡
Les vecteurs « intelligents ».
NT dox dox-gal-AF didox-gal-AF0
20
40
60
80
100
120
0.1
100.0
0.6 1.82.7
98.1
72.4
95.9
% cellules dox positives
LAM (CHU Poitier)
Lymphocytes
Blastes
Les vecteurs « intelligents ».
Conclusion.
Passé-présent :armes de destruction
massive
Présent-futur :traitements ciblés
O
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
O
H2N
O
HO
O
O
O
OH
O
OHOAc
OH
NHBz
H
OBzOAc
Ph
La route est encore longue…
Nano-sciences
Nouvelle molécule Tests in vitro Tests in vivo
De la molécule au médicamentEvaluations précliniques
Essais cliniques
Phase 1
La molécule est-elle bien supportée par
l’homme ?
Phase 2
Quels sont les bons et les mauvais effets
de la molécule ?
Phase 3
Cette molécule est-elle vraiment
efficace ?
Phase 4
Pharmacovigilance
12 à 15 ans100000 Molécules 1 Médicament
ON
O
O
OHH3CO
HO
I
OCH3
H3CO
O
SO O
OH
HN O
OHO
O
H3CO
N
O
O H
O
OO
ONH
S
SHN O
OCH3
HO
HNN
MylotargAnticorps : dirigé contre les antigènes CD33.
Drogue : Calichéamycine.Connecteurs : hydrazone et pont disulfure
Le Mylotarg a reçu l’autorisation de mise sur le marché en mai 2000 au Etats Unis.Il a été utilisé pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë.
En octobre 2010, le Mylotarg a été retiré du marché. Le taux de décès chez patients traités avec le Mylotarg était supérieur à celui des malades n’ayant pas reçu ce médicament.
17 immunoconjugués sont actuellement en cours d’évaluation clinique (phases I, II et III)
Les vecteurs « intelligents ».
Les vecteurs macromoléculaires.L’albumine : un exemple de vecteur macromoléculaire.
L’albumine est la plus abondante des protéines plasmatiques (35-50 g/L). Elle possède un poids moléculaire de 66.5 kDa et un diamètre de 7,2 nm.
7,2 nm
Cellule cancéreuse
EndosomeLysosome
Toxique
Noyau
2
3
Anticorps
Drogue
Connecteur
1
Microenvironnementtumoral
pH = 6-7
pH = 4-5
Les immuno-conjugués
Les vecteurs « intelligents ».
