ДЕРЖАВНЕ УПРАВЛІННЯ СПРАВАМИ

КЛІНІЧНА ЛІКАРНЯ «ФЕОФАНІЯ»

САФРОНОВА ОЛЕНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК: 616-006+ 616-08-039.76

ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ З МОДУЛЯЦІЄЮ ІНТЕНСИВНОСТІ ДОЗИ

З РІЗНИМИ РЕЖИМАМИ ФРАКЦІОНУВАННЯ

ПРИ ЛІКУВАННІ РАКУ ПРОСТАТИ

14.00.23 — променева діагностика та променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2017

2 Дисертацією є рукопис

Робота виконана в КЛ «Феофанія» ДУС та ДУ «Інститут ядерної медицини та променевої діагностики Національної академії медичних наук України». Науковий керівник: кандидат медичних наук Удатова Тетяна Вадимівна, Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, завідувач відділення променевої терапії. Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор СухінаОлена Миколаївна, ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор’єва НАМН України», м. Харків, головний науковий співробітник. доктор медичних наук, професор СтаховськийЕдуард Олександрович, Національний інститут раку, м. Київ, керівник науково-дослідного відділення пластичної та реконструктивної онкоурології, заслужений діяч науки . Захист дисертації відбудеться «____» ___________ 2017 р. о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.11 у Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, Україна, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9. З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ,вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий «____» ___________ 2017 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к. мед. н., доцент Г.М. Бондар

3

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Актуальність теми. Захворюваність і смертність від онкологічних

захворювань неухильно зростає в усьому світі, незважаючи на впровадження нових методів діагностики та лікування.

Щороку більше 500 млн. чоловіків у всьому світі захворюють на рак передміхурової залози (РПЗ). Останніми роками сформувалася негативна тенденція до зростання рівня захворюваності в середньому на 3,0 % в рік та збільшення кількості хворих з поширеними стадіями (Siegel R. et al., 2013; Bashir M., 2015; Baade P. et al., 2015).

При місцевопоширеному РПЗ та, при наявності протипоказань до оперативного втручання, – при локалізованій формі,дистанційна променева терапія (ДПТ) є основним методом лікування (Pollack A. et al., 2013; Roach M. III et al., 2015; Viani G. Et al., 2016).

Для досягнення адекватного лікувального ефекту необхідно підведення достатньо великої сумарної осередкової дози (СОД), що зумовлено високою променевою резистентністю злоякісних пухлин передміхурової залози. Проте, головною проблемою при цьому є побічні дії лікування у вигляді виникнення проявів місцевої токсичності. При опроміненні пухлин передміхурової залози виникають побічні ефекти, які включають ураження сечового міхура та прямої кишки (Каприн A. та ін., 2015; Cooperberg M. et al., 2015; Drodge C. et al., 2015). Ці ускладнення погіршують якість життя пацієнтів після проведеного лікування, призводять до виникнення хронічних болів, вимагають суворої профілактики виникнення загострень та негативно впливають на загальний та психоемоційний стан пацієнта (Michalski J. et al., 2013;Dearnaley D. et al., 2014; Pervez N. et al., 2014).

Гостра проблема покращення показників якості життя пацієнтів вимагала розвитку технологій з використанням нових методів опромінення, які могли б удосконалити підведення лікувальної дози, створити максимальну конформність опромінення та забезпечити контроль за якістю променевого лікування (Івчук В. П. та ін., 2016, Pollack A. et al., 2013; Rouvière O. et al., 2015).

З появою високотехнологічної ДПТ стало можливим підведення максимальної лікувальної дози на пухлинне вогнище при мінімальному опроміненні оточуючих здорових тканин за рахунок конформності поля опромінення та гарантії підведення дози при реалізації променевої терапії під контролем зображення (Антонова О. та ін., 2014; Shirani K. et al., 2014; Zelefsky M. et al., 2016). Це дало можливість зменшити прояви місцевої токсичності, мінімізувати ускладнення при досягненні адекватного терапевтичного ефекту (Демешко П. та ін., 2015; Bolla M. et al., 2015).

До високотехнологічних методик відносяться 3D–конформна променева терапія (методика 3D–КПТ) та променева терапія з модуляцією інтенсивності дози (методика IMRT). При застосуванні методики IMRT використовується складна конфігурація потужності та направлення пучків, які точно відповідають формі пухлинного вогнища. Завдяки цьому досягається гомогенний дозовий розподіл, який прицільно охоплює весь об’єм пухлини, суттєво зменшуючи дозові

4 навантаження на критичні органи (Gray P. et al., 2013; Jani А. et al., 2015; Bialas M. et al., 2016).

Але незважаючи на адекватний клінічний ефект, достатній локальний контроль, безпеку для пацієнтів можливостям застосування методики IMRT у хворих на РПЗв Україні приділяється недостатньо уваги через безліч факторів, головним чином, через недостатнє оснащення лікувальних закладів сучасною радіотерапевтичною апаратурою та високувартістьлікування. У доступній нам вітчизняній літературі дані про показання до застосування та клінічну ефективність методики IMRT у хворих на РПЗ носять лише фрагментарний характер. Відсутня єдина концепція відносно застосування різних режимів фракціонування, відсутні чіткі рекомендації щодо можливостей зниження дозового навантаження на оточуючі «критичні» органи.Все це не дозволяє вважати підхід до лікування хворих на РПЗ системним та адекватним. Актуальною проблемою залишається вдосконалення методик ДПТ з метою підвищення ефективності лікування, локального контролю та якості життя пацієнтів у хворих на РПЗ після проведеного лікування, що і визначило мету нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконана відповідно до наукової тематики договору співпраці КЛ «Феофанія» ДУС та ДУ «Інститут ядерної медицини та променевої діагностики НАМН України» від 14 квітня 2014 року.

Мета роботи: підвищити ефективність радикальної програми променевого лікування на лінійних прискорювачах у хворих на РПЗ І–ІV (T1b–3bN0–1M0–1) стадій шляхом впровадження методики IMRT з використанням класичного та середнього режимів фракціонування для зниження проявів місцевої токсичності та покращення показників виживаності хворих.

Завдання дослідження. 1. Провести порівнювальний аналіз дозового покриття та гомогенності

розподілу дози при методиці 3D–КПТ та методиці IMRT із застосуванням різних режимів фракціонування (класичного та середнього – гіпофракціонування) за допомогою визначення індексів конформності та індексу гомогенності при променевому лікуванні хворих на РПЗ.

2. Оцінити дозове навантаження на сечовий міхур та пряму кишку при опроміненні РПЗ методиками 3D–КПТ та IMRT із застосуванням різних режимів фракціонування (класичного та гіпофракціонування) шляхом порівняння графіків гістограми «доза – об’єм» (DVH – dose – volume histogram).

3. Визначити межі відступу безпеки при реалізації променевої терапії під контролем зображення за допомогою проведення верифікації положення передміхурової залози (комп’ютерна томографія конусним пучком, кіловольтні чи мегавольтні знімки в прямій та боковій проекціях).

4. Проаналізувати частоту виникнення та ступінь проявів гострої і хронічної місцевої токсичності: генітоуринарної (променевого циститу) та гастроінтестінальної (променевого ректиту) при застосуванні сучасних методик променевої терапії (анкетування пацієнтів з оцінкою якості життя, дані загального

5 аналізу сечі, проведення аналізу калу на приховану кров, проведення МРТ малого тазу, за необхідністю, цистоскопії, ректороманоскопії).

5. Вивчити 3-и–річну загальну та безрецидивну виживаність при застосуванні методики 3D–КПТ та методики IMRT із використанням різних режимів фракціонування (класичного та середнього) у хворих на РПЗ за допомогою проведення клініко–лабораторних та інструментальних методів дослідження (визначення ПСА у сироватці крові, проведення МРТ, УЗД, остеосцинтиграфії).

6. Визначити критерії відбору пацієнтів до застосування IMRT із використанням режиму гіпофракціонування дози.

Об’єкт дослідження:променева терапія у хворих на РПЗ І–ІV (T1b–3bN0–1M0–1) стадій за допомогою сучасних методик опромінення: 3D–КПТ та методики IMRT з різними режимами фракціонування дози.

Предмет дослідження: передпроменева підготовка, режими фракціонування дози, частота виникнення проявів гострої та хронічної місцевої токсичності, 3-и–річна загальна та безрецидивна виживаність хворих на РПЗ.

Методи дослідження:клінічні (визначення рівня загального простатичного специфічного антигену (ПСА) в сироватці крові, загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, анкетування пацієнтів), променеві (магнітно-резонансна томографія (МРТ) малого тазу, комп’ютерна томографія (КТ) органів грудної порожнини, ультразвукове дослідження черевної порожнини, остеосцинтиграфія), непроменеві (гістограма «доза-об’єм» у плануючій системі, криві зміщення положення передміхурової залози при проведенні комп’ютерної томографії конусним пучком), статистичні.

Наукова новизна роботи. У дисертаційному дослідженні представлено нове рішення актуального завдання сучасної радіоонкології – підвищення ефективності променевого лікування локалізованого та місцевопоширеного раку передміхурової залози шляхом застосування променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози з різними режимами фракціонування для зниження ступеня гострої та хронічної місцевої токсичності, поліпшення локального контролю і виживаності пацієнтів.

В роботі вперше розроблено протокол топометричної підготовки та проведення лікування із використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування.

Отримано нові дані щодо показання та критеріїв відбору пацієнтів з використанням різних режимів фракціонування при лікуванні із застосуванням гіпофракціонування дози залежно від об'єму передміхурової залози та наявності супутньої доброякісної гіперплазії.

Доповнено наукові дані про особливості дозового розподілу при використанні різних методик опромінення – 3D–КПТ та IMRT з різними режимами фракціонування.Потенційними перевагами методики IMRT над 3D–КПТ є можливість досягнення однорідності дози по всьому запланованому об’єму опромінення(PTV) та зниження дози на критичні органи, що призводить до зниження проявів місцевої токсичності.

Розширені наукові дані у вивченні проблеми виникнення явищ гострої та хронічної місцевої токсичності при 3D–КПТ та IMRT з різними режимами фракціонування.При використанні IMRT через зменшення променевого

6 навантаження на оточуючі органи знижується частота виникнення явищ токсичності.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та впроваджено у хворих на РПЗ особливості підготовки та проведення лікування із використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування.Визначено показання до застосування IMRT із використанням гіпофракціонування, виділені способи зниження відсотку виникнення та ступеня проявів гострої та хронічної місцевої токсичності у пацієнтів хворих на РПЗ.

За матеріалами дисертаційних досліджень видано інформаційний лист (№265-2014).

Сукупність здобутків наукового дослідження дозволила розробити локальний протокол підготовки та проведення променевого лікування у хворих на рак передміхурової залози з використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування, який затверджено Державним управлінням справами тавпроваджено в практичну діяльність відділення променевої терапії Всеукраїнського центру радіохірургії КЛ «Феофанія» ДУС.

Методики, що застосовані у даній дисертаційній роботі, впроваджені в лікувальну практику відділення променевої терапії Всеукраїнського центру радіохірургії (ВЦРХ) КЛ «Феофанія» ДУС та Центру ядерної медицини (ЦЯМ) Київського міського клінічного онкологічного центру для підвищення ефективності лікування хворих на РПЗ та поліпшення якості життя пацієнтів після проведеного лікування. Матеріали дисертації включені до лекційного курсу кафедри радіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика.

Результати даного дослідження можуть бути використані у відділеннях променевої терапії, де проводиться високотехнологічна дистанційна променева терапії із застосуванням сучасних методик опромінення (3D–КПТ, IMRT).

Особистий внесок здобувача.Здобувачем самостійно визначено напрямок дослідження, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації. Спільно з науковим керівником визначено актуальність проблеми, сформульовано мету та завдання дослідження. Автор самостійно запропонувала протокол підготовки та проведення променевого лікування з використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування. Самостійно здійснено відбір тематичних хворих, розподіл їх за групами, вивчено особливості дозового розподілу при застосуванні різних методик ДПТ, проведено детальний аналіз частоти виникнення та ступеня проявів гострої та хронічної місцевої токсичності, здійснено аналіз 3-и–річної загальної та безрецидивної виживаності. Узагальнення основних положень роботи проведені автором з урахуванням рекомендацій наукового керівника. Здобувачем самостійно проаналізовано дисертаційний матеріал, виконано його статистичну обробку, сформульовано висновки до роботи та запропоновано практичні рекомендації.

Апробація результатів роботи.Результати дослідження було оприлюднено та обговорено на: Національному форумі з міжнародною участю «Радіологія в Україні» (м. Київ, 2013 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Можливості променевої терапії злоякісних пухлин» (м. Донецьк, 2013 р.); VI з’їзді

7 Українського товариства радіаційних онкологів з міжнародною участю (м. Рівне, 2013 р.); ІІ Національному конгресі з міжнародною участю «Радіологія в Україні» (м. Київ, 2014 р.); міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини» (м. Одеса, 2014 р.); науково-практичній конференції Українського товариства радіаційних онкологів «Актуальні питання радіаційної онкології в Україні» (м. Харків, 2014 р.); V міжнародному медичному форумі (м. Київ, 2014 р), ІІІ національному конгресі з міжнародною участю «Радіологія в Україні» (м. Київ, 2015 р.); VІ міжнародному медичному форумі (м. Київ, 2015 р.); науково-практичній конференції молодих вчених «Сучасна онкологія: діагностика та лікування» (м. Київ, 2015 р.); научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации – 2015» (м. Мінськ, Білорусь, 2015 р.), Українського товариства радіаційних онкологів (м. Львів, 2015 р.), на конференції «Сучасні методи діагностики та лікуванні в урології, андрології та онкоурології» (м. Дніпропетровськ, 2015 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування онкоурологічних захворювань» (м. Київ, 2015 р.); IV національному конгресі з міжнародною участю «Радіологія в Україні» (м. Київ, 2016 р.); науково-практичній конференції молодих вчених «Перспективи діагностики та лікування онкологічної патології» (м. Київ, 2016 р.); міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Сучасні теоретичні та практичні аспекти клінічної медицини» (м. Одеса, 2016 р.); конгресі асоціації урологів України (м. Київ, 2016 р.); ХІІІ з’їзді онкологів та радіологів України (м. Київ, 2016 р.); науково-практичній конференції Українського товариства радіаційних онкологів «Актуальні питання радіаційної онкології в Україні» (м. Ужгород, 2016 р.), обговорення клінічного випадку «Treatment patient for prostate cancer using IMRT simulated boost» (м. Прага, Чеська Республика, 2016 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових праць, у тому числі: статті в наукових журналах та збірках наукових праць –14, матеріали і тези конгресів, з'їздів та конференцій – 12; видано 1 інформаційний лист. У фахових наукових виданнях ДАК України розміщено 9 публікацій, у зарубіжних міжнародних виданнях – 1 публікація. У виданнях, що включені до міжнародних наукометричних баз даних, опубліковано 6 наукових праць.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 198 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, 3 додатків і списку джерел, що складається з 194 найменувань (22 сторінки): 70 кирилицею і 124 латиницею. Робота ілюстрована 45 рисунками та документована 48 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Метаріали та методи дослідження.Для вирішення поставлених задач було проаналізовано результати планування та лікування 102 пацієнтів хворих на РПЗ І–

8 IV(Т1b–3bN0–1M0–1) стадій, без вірогідної різниці в розподілі за групами ризику, супутніми захворюваннями та віком (p>0,05), віквід 52 до 84 років, середній вік склав (65,5 ±7,02) років. У всіх пацієнтів – морфологічно верифікований діагноз аденокарциноми різного ступеня диференціації з уточненням гістопатологічного індексу за Глісоном.

Пацієнти були розподілені на 3 групи і знаходились на променевому лікування в період з 2011 по 2014 рр.

І група (контролю) – 33 хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій, отримували 3D – конформну променеву терапію. З них – 29 пацієнтів проходили променеву терапію в ЦЯМ: 20 – розщепленим курсом з вимушеною перервою, 9 – в два етапи без перерви в лікуванні. На першому етапі разова осередкова доза (РОД) становила по 2,0 та 2,2 Гр,СОД на передміхурову залозу та на лімфатичні вузли малого тазу становила 40,0–46,0 Гр, на другому етапі – проводили локальне опромінення (boost) простати до підведення СОД 70,0–76,0 Гр,при ритмі опромінення 5 разів на тиждень. У ВЦРХ за цією методикою було проліковано 4 хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій: 3 – до впровадження методики IMRT та 1 – із двома штучними металевими кульшовими суглобами. У ВЦРХ лікування проводили в два етапи без перерви: РОД 2,0 Гр до СОД 46,0–50,0 Гр на передміхурову залозу та лімфатичні вузли малого тазу (залежно від стану ураження лімфатичних вузлів), потім проводили опромінення простати до СОД 72,0–76,0 Гр.

ІІ група (основна №1) – 34 пацієнти на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій отримували дистанційну променеву терапію у ВЦРХ із застосуванням методики IMRT класичним режимом фракціонування РОД по 2,0 Гр до досягнення СОД 72,0–76,0 Гр на передміхурову залозу та СОД 46,0–50,0 Гр на лімфатичні вузли малого тазу (залежно від стану ураження лімфатичних вузлів). Ритм опромінення – 5 разів на тиждень.

ІІІ група (основна №2) – 35 хворих на РПЗ І–ІV (Т1b–3bN0–1M0–1) стадій отримували дистанційну променеву терапію у ВЦРХ із застосуванням методики IMRT середнім режимом фракціонування за методикою інтегрованого бусту (гіпофракціонування). РОД становила 2,5 Гр, підведена СОД на передміхурову залозу становила 67,5 Гр за 27 фракцій (ізоефективно 76,0 Гр стандартного фракціонування). Одночасно проводилось опромінення лімфатичних вузлів малого тазу: РОД 1,75–1,85 Гр, СОД за 27 фракцій становила 46,0–50,0 Гр. Ритм опромінення становив 5 разів на тиждень.

Перед плануванням лікування проводилось ретельне обстеження пацієнтів для визначення ступеня поширеності пухлинного процесу:

- аналіз медичної документації (оцінка представленої медичної документації, анкетування пацієнтів із використанням анкети IPSS (міжнародна система сумарної оцінки захворювань передміхурової залози) та FACT–P (функціональна оцінка результатів лікування РПЗ);

- лабораторні методи дослідження (загальний аналіз крові, біохімічне обстеження крові, аналіз рівня загального ПСА та тестостерону в сироватці крові);

- інструментальні методи дослідження(МРТ малого тазу з контрастним підсиленням, оглядова рентгенографія органів грудної порожнини в прямій та

9 боковій проекціях чи КТ органів грудної порожнини, ультразвукове дослідження черевної порожнини з допплерографічним дослідженням печінки та заочеревинного простору чи КТ черевної порожнини, остеосцинтиграфія, електрокардіографія).

Критеріями включення до дослідження та проведення променевого лікування були: відсутність бактеріурії, геморой не більше ніж І стадії, відсутність ознак інвазії стінки сечового міхура/прямої кишки, не більше ніж 2-3 метастазів в скелет, призначення неоад’ювантного курсу гормональної терапії щонайменше 2 місяці до проведення ДПТ чи орхідектомії, відсутність проявів ниркової недостатності, компенсований стан по супутніх захворюваннях.

Для підготовки та проведення високотехнологічної ДПТ всім хворим на РПЗ впроваджений наступний алгоритм лікувального процесу: ретельне обстеження, передпроменева топометрична підготовка, контурінг патологічного вогнища та основних структур малого тазу, індивідуальне планування та лікування.

Передпроменева топометрична підготовка пацієнтів проводилась на комп’ютерному томографі на плоскій деці з використанням фіксуючих засобів (іммобілізуючий матрац, підставка під коліна та фіксатор стоп) при збереженні положення лікувальної укладки. У ВЦРХ для можливості збереження однакового наповнення сечового міхура, за 30 хвилин до розмітки пацієнтам рекомендували випивати 300 мл рідини, цю процедуру повторювали перед кожним сеансом опромінення.

Контурінг (оконтурювання) запланованого об’єму опромінення – передміхурової залози, лімфатичних вузлів малого тазу та здорових оточуючих структур (критичних органів – сечового міхура, прямої кишки, кишківника, голівок стегнових кісток, спинного мозку) проводився за допомогою сучасної плануючої системи. У ВЦРХ контурінг проводився із використанням методики суміщення зображень (fusion) КТ, отриманих при проведенні топометрії з діагностичними зображеннями МРТ. Відступ від клінічного об’єму опромінення (CTV) до PTV складав по 0,7 см з усіх сторін.

Якість та відповідність вимогам плану опромінення оцінювались по гістограмі доза - об'єм (DVH – dose-volume histogram). Дозове навантаження на здорові оточуючі тканини допускали згідно кількісного аналізу впливу на нормальні тканини в клінічній практиці (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC)) за підтримки Американського товариства терапевтичних радіаційних онкологів (ASTRO) та доповіді Міжнародної комісії з радіологічних одиниць – (МКРО - ICRU) – МКРО 62 (доповнення до рекомендацій МКРО 50) – «Призначення, реєстрація та звітність терапевтичних процедур з пучками фотонів».

При використанні методики IMRT перед проведенням сеансу лікування обов’язковонеобхідна верифікація плану опромінення на лінійному прискорювачі.

Безпосереднє лікування проводилось на лінійних прискорювачах. У ВЦРХ лікування проводилось на лінійних прискорювачах Clinac iX та Novalis Tx (Varian, США). У ЦЯМ лікування проводилось на лінійному прискорювачі Oncor Impression Plus (Siemens, Німеччина). Укладка хворого і контроль його положення на процедурному столі проводились по осьовому та ортогональному лазерам при збереженні положення лікувальної укладки за допомогою фіксуючих засобів. Ритм

10 опромінення складав 5 разів на тиждень. Всім пацієнтам призначалась щоденна терапія супроводу у вигляді пробіотиків, уросептиків та свічок у пряму кишку на ніч.

Для оцінки точності лікувальної укладки та перевірки положення передміхурової залози кожному пацієнту перед проведенням сеансу опромінення проводилась комп’ютерна томографія конусним пучком (CBCT). Це давало можливість реалізовувати променеву терапію під контролем зображення (IGRT). За даними CBCT зміщення пацієнта проводилось згідно положення м’яких тканин залежно від наповненості сечового міхура та прямої кишки. Кожному пацієнту у ЦЯМ для оцінки точності укладки робили портальні кіловольтні чи мегавольтні знімки у двох взаємно перпендикулярних проекціях (прямій та боковій) перед проведенням сеансу опромінення 2 рази на тиждень. Зміщення пацієнта проводили по положенню кісткових орієнтирів.

Протягом лікування після кожної 7–10 фракції проводили загальноклінічні дослідження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі) та опитування пацієнтів згідно анкети IPSS.

Явища загальної токсичності оцінювали за показниками загальноого аналізу крові: рівень лейкоцитів, рівень гемоглобіну та еритроцитів, показник швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ).

Токсичні прояви консервативного лікування оцінювали за класифікацією Радіотерапевтичної онкологічної групи разом з Європейською організацією з вивчення та лікування раку (RTOG/EORTC, 1995 р.).

Явища гострої місцевої генітоуринарної токсичності (в нашому дослідженні – променевого циститу) оцінювали за показниками: колір сечі, прозорість сечі, наявність білку в сечі, кількість лейкоцитів, кількість еритроцитів, наявність слизу, наявність плоского та/чи перехідного епітелію, наявність бактерій, наявність солей. Велике значення мали дані анкетування пацієнтів: кількість нічних сечовипускань, відчуття болю чи печіння під час сечовипускання, кількість сечовипускань на день, об’єм кожної порції сечі. За необхідністю пацієнтам призначали бактеріологічне дослідження сечі.

Явища гострої місцевої гастроінтестинальної токсичності (у нашому дослідженні – променевого ректиту) оцінювали за даними анкетування. Звертали увагу на кількість випорожнень на добу, характер, консистенцію та колір випорожнень, наявність крові в калі. За необхідністю пацієнтам призначали аналіз калу на приховану кров, загальний аналіз кала, бактеріологічне дослідження кала.

Протягом першого року кожні 3 місяці та кожні 6 місяців у подальшому житті пацієнтам після проведеного лікування проводився динамічний контроль – визначення рівня ПСА в сироватці крові; МРТ малого тазу з контрастним підсиленням; загальноклінічні дослідження – загальний аналіз крові, сечі та, за потребою, калу (чи ректороманоскопія), кожні 6 місяців проводили остеосцинтиграфію та УЗД черевної порожнини з допплерографічним дослідженням печінки чи КТ черевної порожнини, та 1 раз на рік – проводили оглядову рентгенографію грудної порожнини в прямій та боковій проекціях чи КТ грудної

11 порожнини. Також при динамічному спостереженні після проведеного лікування пацієнтом заповнювались анкети IPSS та FACT–P.

Для визначення біохімічного рецидиву використовували рекомендації RTOG–ASTRO 2006 року — це підвищення рівня ПСА на 2 нг/мл щодонайменшого рівня ПСА після терапії (nadir). Ми оцінювали показники рівня ПСА в сироватці крові через 3, 6 і 12 місяців після лікування, далі 1 раз на 6 місяців до 3 років після лікування. Кожен результат порівнювали з попереднім.

Позитивною відповіддю на лікування за даними МРТ малого тазу вважалась відсутність патологічних змін у паренхімі залози, наявність вогнища фіброзу, рівномірне однорідне накопичення контрастної речовини всією залозою. За даними МРТ основною ознакою місцевого (локорегіонарного) рецидиву у нашому дослідженні було наявність патологічного вогнища в передміхуровій залозі, зниженого сигналу на Т2-WI зважених зображеннях із обмеженою дифузією, що активно накопичувало контрастну речовину після болюсного введення контрасту з гадолінієм.

Проведення остеосцинтиграфії дозволяло виявити системне поширення процесу. Ознаками метастатичного ураження кісток за даними остеосцинтіграфії вважали наявність вогнищ гіперфіксації фосфатів, мічених технецієм-99m (99mTc).

Хронічну місцеву токсичність оцінювали за шкалою LENT-SOMA (Late Effects in Normal Tissue subjective, objective, management and analytic) (пізні ефекти в нормальних тканинах: суб’єктивні, об’єктивні, діагностовані та проаналізовані) розробленою Європейською організацією з вивчення та лікування раку.

Для визначення ознак хронічної генітоуринарної токсичності (хронічного циститу) використовували декілька параметрів: стовщення стінок сечового міхура, зменшення об’єму сечового міхура за даними МРТ; наявність еритроцитів (мікрогематурія чи макрогематурія),наявність лейкоцитів та слизу, перехідного епітелію у загальному аналізі сечі; телеангіоектазії слизової оболонки сечового міхура, наявність виразок на слизовій оболонці за даними цистоскопії; біль чи печіння під час сечовипускання за даними анкетування хворих.

Для визначення ознак хронічної гастроінтестинальної токсичності (хронічного ректиту) у дослідженні використовувалось декілька параметрів: стовщення стінок прямої кишки, виражені фіброзні зміни параректальної клітковини за даними МРТ; наявність крові в калі (зі скарг пацієнта та визначення за реакцією Грегерсена – аналіз кала на приховану кров); збільшення кількості випорожнень за даними анкетування з використанням IPSS та FACT – P; наявність епізодів ректальної кровотечі; наявність виразок слизової оболонки прямої кишки чи атрофії за даними ректороманоскопії.

Статистична обробка даних. Математично–статистичний аналіз отриманих даних виконували загальновизнаними методами параметричної та непараметричної статистики. Результати, одержані в ході дослідження, опрацьовували за допомогою інтегрованої системи для комплексного статистичного аналізу та обробки даних IBM SPSS Statistics 21 та програми обробки електронних таблиць Microsoft Excel 2010. Кумулятивну виживаність пацієнтів розраховували з використанням актуріального аналізу методом Каплана–Майєра.

12

Результати дослідження та їх обговорення.У першому розділібули оцінені особливості планування та проведення лікування. Основною різницею було, що при використанні 3D–КПТ, при опроміненні передміхурової залози та лімфатичних вузлів малого тазу, як правило, застосовували box-методику (4 поля) або методику із 6-ма полями, з подальшим бустом на простату 3 полями.Середня кількість полів при застосуванні методики IMRT з класичним режимом фракціонування дорівнювала 8 ±2 великих полів, що розбивалися на два підполя,тобто застосовувалось 16 ±2 полів з подальшим бустом на простату – 8 ±1 полями. Головноювідмінністю від методики3D–КПТпри використанні методики IMRT із середнім режимом фракціонування було одночасне опромінення з різною РОД інтегрованим бустом передміхурової залози та лімфатичних вузлів малого тазу одночасно.Середня кількість полів при використанні дорівнювала 8 ±2 великих полів, що поділялись на два підполя, тобто також лікування проводилось 16 ±2 полями.

На підставі даних покриття цільового об’єму опромінення ми розрахували показники індексів конформності поля опромінення та гомогенності дозового розподілу (табл. 1).

Таблиця 1. Значення індексу конформності та індексу гомогенності залежно від використаної

методики опромінення Методика опромінення Індекс конформності Індекс гомогенності

3D–КПТ 0,86 ±0,051 0,16 ±0,020

IMRT з класичним режимом фракціонування

0,91 ±0,062 0,13 ±0,016

IMRT із середнім режимом фракціонування

0,92 ±0,071 0,11 ±0,011*

Оптимальні гіпотетичні значення 1 0

*р<0,05 Тобто в планах з використанням 3D–КПТ було більше «гарячих точок» (зони

максимуму дози) поблизу стінки прямої кишки та сечового міхура через гіршу конформність поля опромінення. У нашому дослідженні застосування методики IMRT демонструє кращу конформність опромінення на 9,6 ±0,043% через можливість пристосування («увігнутості») до дозового розподілу (p<0,05) та гомогенність дозового розподілу на 29,0 ±0,068% (р<0,05). При використанні методики IMRT з середнім режимом фракціонування досягається кращий дозовоий розподіл порівняно із методикою IMRT з класичним режимом фракціонування на 15,6 ±0,069% (р<0,05). Одночасне опромінення простати та лімфатичних вузлів малого тазу дало змогу досягти кращої конформності та гомогенності дозового розподілу.

При аналізі гістограми «доза – об’єм» показники задовольняли вимогам QUANTEC та МКРО (ICRU) 62 при використанні методики IMRT у 100,0 % випадків. Слід відмітити, що вимога МКРО 62 V60,0 % об’єму сечового міхура <25,0 Гр при застосуванні методики 3D–КПТ не виконувалась у 8-ми

13 пацієнтів (24,3 %), максимальна доза на V60,0 % об’єму сечового міхура склала 26,38 Гр.Також 18,5 % пацієнтів отримало 50,0 % об’єму прямої кишки >60,0 Гр та у 12,5 % пацієнтів було перевищення 25,0 %>70,0 Гр, що не відповідало вимогам QUANTEC та МКРО (ICRU) 62. Слід відмітити, що при складанні плану опромінення доцільно створювати нові структури з виключенням запланованого об’єму опромінення із критичних органів. Це дає можливість більш точно оцінити дозове навантаження на оточуючі здорові тканини. Використання методики IMRT вірогідно на 14,9 % знижує середнє променеве навантаження на сечовий міхур та на – 14,8 % на пряму кишку (p<0,05). Якщо брати до уваги можливість оцінювати дозове навантаження на структури критичних органів без урахуванням запланованого об’єму опромінення, то застосування методики IMRT дозволяє знизити дозове навантаження на сечовий міхур у середньому на 29,35 %, а на пряму кишку –на 29,88 % (p<0,05) (рис. 1). При використанні методики IMRT із середнім режимом фракціонування – дозове навантаження на структури критичних органів з виключенням PTV дещо нижче, в середньому на 3,0 Гр на сечовий міхур та на 4,0 Гр – на пряму кишку. Це пов’язано з меншим об’ємом PTV (через менший об’єм передміхурової залози).

Рис. 1. Порівняння значення дозового навантаження на сечовий міхур (а) та пряму кишку (б)

Для виявлення закономірностей рухливості передміхурової залози нами було

проаналізовано 2603 даних CBCT. На підставі отриманих даних, можна зробити висновок, що більш за все рухливість передміхурової залози спостерігалась у передньо-задньому напрямку (табл. 2). Проведення CBCT дозволило коригувати поля опромінення в режимі реального часу. При цьому можливість проведення комп’ютерної томографії конусним пучком дозволяло проводити зміщення по м’яким тканинам з точністю до 0,2 см та середніми зміщеннями в 0,6 ±0,32 мм,аверифікація положення пацієнта за допомогою кіловольтних та мегавольтних

Доза, Гр

3D–КПТ IMRT – РОД 2,0 Гр IMRT – РОД 2,5 Гр

Доза, Гр (а) (б)

14 знімків не давала впевненості в точності через неможливість візуалізації простати. При зміщенні по кістковим орієнтирам середні зміщення складали до 1,1 см. Через таку похибку лікувальної укладки виникає ризик переопромінення здорових органів малого тазу, а саме: сечового міхура та прямої кишки.

Таблиця 2. Зміщення передміхурової залози при реалізації променевої терапії під контролем

зображення

Напрямок, вісь Зміщення передміхурової залози за даними СВСТ, см

Зміщення передміхурової залози по кістковим

орієнтирам, см передньо-задній (АР) 0,60 ±0,41 1,10 ±0,34 краніо-каудальний (СС) 0,55 ±0,20 1,15 ±0,22 боковий 0,44 ±0,14 1,02 ±0,18

При застосуванні методики 3D–КПТ у нашому дослідженні термін лікування у

днях був вірогідно більшим через перерви у курсі терапії в середньому на 19 днів (p<0,05). В той час як при використанні методики IMRT з середнім режимом фракціонування середня тривалість лікування була на 15 днів менше порівняно із методикою IMRT з класичним режимом фракціонування та на 31 день нижчою порівняно з лікуванням із застосуванням 3D–КПТ (p<0,05). Отримані показники показують економічну перевагу застосування гіпофракціонування.

У другому розділі проведено аналіз частоти та ступеня виникнення проявів місцевої токсичності у хворих на РПЗ. На етапі проведення лікування, відмічено, щовикористання методики IMRT з класичним та середнім режимами фракціонування дозволило знизити виникнення проявів гострої генітоуринарної токсичності ІІ ступеня на 24,41 % та 27,73 % відповідно порівняно із використанням методики 3D–КПТ (p<0,05). При застосуванні методики IMRT курс лікування можливо провести взагалі без проявів гострої генітоуринарної токсичності щонайменше у 20,0% пацієнтів (p<0,05). При застосуванні IMRT вибір фракціонування не впливає на зміну частоти виникнення та ступеня проявів гострої гастроінтестинальної токсичності (p>0,05).Також можна зробити висновок, що застосування методики 3D–КПТ вірогідно збільшує на 21,39 % виникнення проявів гострої гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня порівняно з використанням методики IMRT з класичним режимом фракціонування та на 21,56 % –порівняно з методикою IMRT з середнім режимом фракціонування. До того ж провести курс лікування взагалі без проявів гострої гастроінтестинальної токсичності при використанні методики IMRT з РОД 2,0 Гр можливо в середньому у 29,0 % пацієнтів; при застосуванні методики IMRT з РОД 2,5 Гр– в середньому у 25,7 % пацієнтів, в той час як при лікуванні із 3D–КПТ – лише у 9,0 % (p<0,05) (рис.2).

15

Рис. 2 Відсоток виникнення проявів гострої генітоуринарної (а) та

гастроінтестинальної (б) токсичності

Також відмічено, що при використанні 3D–КПТ прояви хронічної генітоуринарної токсичності І ступеня спостерігались у 27,3 % пацієнтів, в той час як при лікуванні із використанням методики IMRT з РОД 2,0 Гр – у 8,8 % пацієнтів, а при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр – у 11,5 % пацієнтів. Застосування методики 3D–КПТ вірогідно у 1,52 рази збільшувало відсоток виникнення проявів хронічної генітоуринарної токсичності ІІ ступеня порівняно із використанням методики IMRT (p<0,05). При оцінці виникнення проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня виявлено, що при використанні методики 3D–КПТпрояви спостерігаються у 33,3 % пацієнтів, в той час як при лікуванні із використанням методики IMRT з класичним режимом фракціонування – у 11,7 % пацієнтів, а при використанні методики IMRT з середнім режимом фракціонування – у 8,6 % пацієнтів. До того ж застосування методики 3D–КПТ вірогідно у 1,49 разів збільшувало відсоток виникнення проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня порівняно із використанням методики IMRT (p<0,05) (рис. 3).

IMRT – РОД 2,0 Гр IMRT – РОД 2,5 Гр

(б)

(а) (б)

3D–КПТ IMRT –РОД 2,0 Гр IMRT – РОД 2,5 Гр

3D–КПТ

(а)

16

Рис. 3 Відсоток виникнення проявів хронічної генітоуринарної (а) та

гастроінтестинальної (б) токсичності

У третьому розділі були проаналізовані критерії загальної виживаності

(кумулятивна – скоригована), безрецидивної виживаності хворих та канцер–специфічної смертності.

В результаті проведеного аналізу було виявлено, що трирічна загальна виживаність була вірогідно на 19,0% вищою при використанні методики IMRT порівняно з такою при використанні методики 3D–КПТ. При цьому, загальна трирічна виживаність у пацієнтів низького ризику була співставною при використанні двох методик опромінення у трьох групах хворих. Загальна виживаність була вищою на 12,2 % при застосуванні методики IMRT у пацієнтів проміжного ризику, а у пацієнтів високого ризику – вищою на 10,15 % порівняно з використанням 3D–КПТ (p<0,05).

Безрецидивна виживаність була в середньому вищою на 23,62 %при використанні методики IMRT порівняно з пролікованими пацієнтами із застосуванням методики 3D–КПТ (p<0,05). При аналізі безрецидивної виживаності залежно від груп ризику нами отримані наступні дані: при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр у пацієнтів проміжного ризику в середньому на 21,8 % більша безрецидивна виживаність порівняно із методикою IMRT з РОД 2,0 Гр та на 24,2 % більша порівняно із 3D–КПТ. Також безрецидивна виживаність у пацієнтів високого ризику була на 16,0 % більшою при використанні методики IMRT (p<0,05). В групі з використанням методики 3D–КПТ біохімічний рецидив протягом першого року після проведеного лікування виявлено у 15,16 % хворих, протягом трьох років – у 46,88 % пацієнтів.

Канцер–специфічна смертність була нижчою на 14,99 % при використанні методики IMRT з РОД 2,0 Гр та на 18,72 % – при використанні методики IMRT з РОД 2,5 Гр порівняно із застосуванням методики 3D–КПТ (p<0,05).

На нашу думку основним фактором негативної тенденції загальної та безрецидивної виживаності в групі із використанням методики 3D–КПТ була перерва у лікуванні хворих.

ВИСНОВКИ

1. При застосуванні методики 3D–КПТ конформність опроміненнягіршана 9,6 %,агомогенність дозового розподілу гіршана 29,0 % (р<0,05). Однак, вірогідної різниці у конформності та гомогенності дозового розподілу при застосування методики IMRT з класичним та середнім режимами фракціонування не виявлено (p>0,05).

2. При використанні методики IMRT з класичним та середнім режимами фракціонування вірогідно на 14,9 Гр менше променеве навантаження на сечовий міхур та на 14,8 Гр – на пряму кишку порівняно із застосуванням методики 3D–КПТ

17 (р<0,05). Статистично значимої різниці променевого навантаження на сечовий міхур та пряму кишку при застосуванні методики IMRT з класичним та середнім режимами фракціонування не виявлено (p>0,05).

3. Середні зміщення поля опромінення при проведенні комп’ютерної томографії конусним пучком склали 0,6±0,32 см у всіх напрямках (передньо-задньому, верхньо-нижньому, боковому). Для можливості впевненості в якості підведення дози без можливості реалізації IGRT відступи від CTV до PTV мають складати щонайменше 1,0 см в усі сторони.

4. Вірогідне зменшення в 5 разів проявів гострої генітоуринарної токсичності ІІ ступеня виявлено у пролікованих пацієнтів із застосуванням методики IMRT з класичним режимом фракціонування та в 3,5 рази при використанні методики IMRT з середнім режимом фракціонування порівняно із методикою 3D–КПТ (p<0,05). Статистично значимої різниці виникнення проявів генітоуринарної токсичності у пролікованих пацієнтів за методикою IMRT класичним та середніми режимами фракціонування не виявлено (p>0,05). Вірогідне зменшення в 4,1 рази проявів хронічної генітоуринарної токсичності І ступеня спостерігалось у пролікованих пацієнтів із застосуванням методики IMRT класичним режимом фракціонування, порівняно з пацієнтами, пролікованими з використанням 3D–КПТ (z–критерій Фішера, p<0,05).

5. Явища гострої гастроінтестинальної токсичності ІІ ступеня спостерігались у 4,8 рази менше при застосуванні методики IMRT з класичним режимом фракціонування та в 4,7 рази із використанням методики IMRT з середнім режимом фракціонування в порівнянні при лікуванні за методикою 3D–КПТ (p<0,05). Статистично значимої різниці виникнення проявів гастроінтестинальної токсичності у пролікованих пацієнтів за методикою IMRT класичним та середніми режимами фракціонування не виявлено (p>0,05). Вірогідне зменшення в 2,8 рази проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності І ступеня визначається у пролікованих пацієнтів з використанням методики IMRT класичним режимом фракціонування та в 3,8 рази із середнім режимом фракціонування, порівняно із пацієнтами, пролікованими із застосуванням методики 3D–КПТ (p<0,05). Статистично значимої різниці виникнення проявів хронічної гастроінтестинальної токсичності у пролікованих пацієнтів з використанням методики IMRT класичним та середніми режимами фракціонування значимої різниці не виявлено (p>0,05).

6. При оцінці трирічної безрецидивної виживаності вірогідно збільшується в середньому на 20 % відсоток виникнення рецидиву при використанні методики 3D–КПТ порівняно із використанням методики IMRT (p<0,05). При використанні методики 3D–КПТ вірогідно збільшується в середньому на 20,0 %відсоток канцер–специфічної смертності порівняно із використанням методики IMRT (p<0,05).

7. Гіпофракціонування доцільно використовувати при невеликих розмірах передміхурової залози (об’ємом менше ніж 80 см3) при відсутності супутньої доброякісної гіперплазії (в ситуації, коли передміхурова залоза вдається в просвіт сечового міхура менше ніж на 0,8 см).

18

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Променеве лікування пацієнтів, хворих на рак передміхурової залози, доцільно проводити із застосуванням променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози.

2. Лікування із застосуванням методики IMRT доцільно проводити середнім режимом фракціонування, коли передміхурова залоза вдається в просвіт сечового міхура менше ніж на 0,8 см, а її об’єм не перевищує 80,0 см3.

3. Для зниження частоти та ступеня проявів генітоуринарної токсичності пацієнтам необхідно дотримуватись однакового наповнення сечового міхура протягом всього курсу лікування. Рекомендований режим: за 30 хвилин до сеансу опромінення випивати 300 мл рідини.

4. Лікування пацієнтів на рак передміхурової залози із застосуванням високотехнологічної дистанційної променевої терапії слід проводити під контролем зображення. Це дає можливість оцінити положення передміхурової залози в режимі реального часу та зробити зміщення поля опромінення.

5. Для підвищення показників безрецидивної виживаності курс опромінення необхідно проводити без вимушених перерв у лікуванні.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кметюк Я. В. Оцінка проявів місцевої токсичності при застосуванні 3D – конформної променевої терапії та методики IMRT при опроміненні пухлин малого тазу / [Я. В. Кметюк, Г. О. Курило, О. В. Сафронова та ін.]. // Український радіологічний журнал. – 2013. – №2. – С. 193 – 195. (Здобувач проводила аналіз та інтерпретацію отриманих результатів).

2. Сафронова О. В. Порівняння ступеня проявів місцевої токсичності при використанні 3D–конформної променевої терапії та методики IMRT у пацієнтів з раком передміхурової залози. / [О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк, Т. В. Удатова та ін.]. // Україна. Здоров’є нації. – 2013. – №3. – С. 87–91. (Здобувач особисто проводила лікування хворих із застосуванням променевої терапії з модуляцією інтенсивності дози та аналізувала результати).

3. Удатова Т. В. Оцінка проявів місцевої токсичності при використанні різних режимів фракціонування при радикальному лікуванні раку передміхурової залози із застосуванням сучасних методик дистанційної променевої терапії / Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк. // Променева діагностика, променева терапія. – 2014. – №1. – С. 86–89. (Автор впровадила селекцію пацієнтів для використання класичного та середнього режимів фракціонування залежно від об’єму передміхурової заkози, підготувала статтю до друку).

19

4. Удатова Т. В. Оцінка проявів гострої та хронічної місцевої токсичності при застосуванні сучасних методик дистанційної променевої терапії при радикальному лікуванні пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк та ін.]. // Український радіологічний журнал. – 2014. – №2. – С. 137 – 140.(Здобувачвивчала дані в літературі, проаналізувала результати дослідження, підготувала статтю до друку).

5. Удатова Т. В. Персоналізований підхід до проведення дистанційної променевої терапії за радикальною програмою у пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / [Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк та ін.]. // Український радіологічний журнал. – 2015. – №2. – С. 70–73. (Здобувач проаналізувала результати дослідження, підготувала статтю до друку).

6. Сафронова О. В. Обґрунтування використання різних режимів фракціонування при проведенні дистанційної променевої терапії за радикальною програмою у пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова. // Урологія. – 2015. – №3. – С. 240–244.

7. Сафронова О. В. Алгоритм підготовки та проведення дистанційної променевої терапії у хворих на рак передміхурової залози у Всеукраїнському центрі радіохірургії / [О. В. Сафронова, Т. В. Удатова, Я. В. Кметюк та ін.]. // Променева діагностика, променева терапія. – 2015. – №1. – С. 58–60. (Автор особисто проводила лікування, аналізувала отримані дані, підготувала матеріал до друку).

8. Сафронова О. В. Можливості високотехнологічної дистанційної променевої терапії в різних програмах лікування пацієнтів хворих на рак передміхурової залози за різними програмами/ О. В. Сафронова. // Урологія. – 2016. – №2. – С. 38–41.

9. Сафронова О. В. Оцінка дозового навантаження на органи малого тазу при застосуванні сучасних методик дистанційної променевої терапії при променевому лікуванні раку передміхурової залози / [О. В. Сафронова, Т. В. Удатова, Я. В. Кметюк та ін.]. // Променева діагностика, променева терапія. – 2016. – №1. – С. 65–68. (Автор провела аналіз та інтерпретацію отриманих даних, особисто проводила розрахунку за допомогою гістограми «доза-об’єм», підготувала матеріал до друку).

10. Сафронова Е. В. Оценка степени острой местной токсичности при лечения рака предстательной железы радикальным методом лучевой терапии с модуляцией интенсивности дозы при разных режимах фракционирования / Е. В. Сафронова. // Белорусский онкологический журнал. – 2016. – Т.37, №10. – С. 55–58.

11. Сафронова О. В. Порівняння ступеня проявів місцевої токсичності при опроміненні пухлин передміхурової залози із застосуванням 3D – конформної променевої терапії та методики IMRT / [О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк, Т. В. Удатова та ін.]. // Актуальні проблеми клінічної та профілактичної медицини. – 2013. – №1. – С. 82–86. (Здобувач проводила клінічне обстеження хворих, проаналізувала результати дослідження, підготувала статтю до друку).

12. Сафронова О. В. Застосування новітніх методик дистанційної променевої терапії при лікуванні хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова. // Південноукраїнський медичний науковий журнал. – 2014. – №1. – С. 86–89.

20

13. Кметюк Я. В. Розробка та впровадження локального клінічного протоколу променевого лікування хворих на рак передміхурової залози у Всеукраїнському центрі радіохірургії КЛ «Феофанія» / Я. В.Кметюк, О. В. Сафронова, Т. В. Удатова, Ю. М. Кісіль. // Актуальні проблеми клінічної та профілактичної медицини. – 2014. – №2. – С. 46–51. (Автор розробила та затвердила локальний протокол променевого лікування у пацієнтів хворих на рак передміхурової залози, підготувала матеріал до друку).

14. Сафронова О. В. Порівняння ступеня проявів гострої місцевої токсичності при застосуванні різних режимів фракціонування при радикальному лікуванні раку передміхурової залози із застосуванням сучасних методик дистанційної променевої терапії / О. В. Сафронова. // Матеріали семінару Першої таврійської школи з питань онкології «Мультидисциплінарний підхід до діагностики і лікування пухлин малого тазу». – Херсон, 4 – 5 вересня 2014 року – С.75–78.

15. Удатова Т. В. Оцінка дозового навантаження на сечовий міхур при застосуванні IMRT та 3D–конформної терапії / [Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Г. О. Курило та ін.]. // Променева діагностика, променева терапія. – 2013. – №1. – С. 130. (Автором проведено аналіз отриманих даних, підготовлено тези до друку).

16. Сафронова О. В. Переваги застосування методики IMRT у порівнянні з 3-D конформною променевою терапією у пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова, К. С. Костюк. // Клінічна онкологія. – 2013. – №2. – С. 175. (Автор брав участь в аналізі та інтерпретації отриманих даних).

17. Сафронова О. В. Оцінка місцевої токсичності при використанні сучасних методик променевої терапії при лікуванні раку передміхурової залози / О. В. Сафронова. // Одес. держ. мед. ун-т, тези доповідей. – 2014. – С.120.

18. Курило Г. О. Перший досвід впровадження методу променевої терапії з модульованою інтенсивністю дози у клінічну практику / [Г. О. Курило, Т. В. Удатова, О. В. Сафронова та ін.]. // Променева діагностика, променева терапія. – 2012. – №2. – С. 141 – 142. (Здобувач аналізувала результати, підготувала тези до друку).

19. Сафронова О. В. Алгоритм проведення високотехнологічної дистанційної променевої терапії у хворих на рак передміхурової залози у Всеукраїнському центрі радіохірургії / О. В. Сафронова. // Клінічна онкологія. – 2015. – №2. – С. 87.

20. Сафронова О. В. Оцінка ступеня проявів місцевої токсичності при застосуванні сучасних методик дистанційної променевої терапії при радикальному лікуванні пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова, Т. В. Удатова, Я. В. Кметюк. // Матеріали IV Міжнародного Медичного Конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров’я України». – Київ, 15-17 квітня. – С. 31–32. (Здобувач проводила лікування хворих та аналізувала результати, підготувала тези до друку).

21. Сафронова О. В. Оцінка проявів гострої місцевої токсичності при застосуванні методики IMRT з різними режимами фракціонування при радикальному лікуванні пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова. // Одес. держ. мед. ун-т., тези доповідей. – 2015. – С.243 –244.

21

22. Сафронова О. В. Оцінка проявів гострої місцевої токсичності при застосуванні 3D - конформної променевої терапії та променевої терапії з модульованою інтенсивністю дози при радикальному лікуванні пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / О. В. Сафронова, Н. А. Бикова, К. С. Костюк. // Одес. держ. мед. ун-т., тези доповідей. – 2015. – С. 246–247. (Автор брала участь в аналізі та інтерпретації отриманих даних).

23. Сафронова Е. В. Алгоритм проведения высокотехнологической дистанционной лучевой терапии при лечении рака предстательной железы. / Е. В. Сафронова. // Cборник тезисов докладов 69 – ой научно – практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины и фармации – 2015». – Минск. 15-17 квітня 2015. – С.405.

24. Удатова Т. В. Реалізація променевої терапії під контролем зображення при лікуванні пацієнтів хворих на рак передміхурової залози / Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк, К. С. Костюк. – Радіологічний вісник. – 2016. –Т.60-61, №3-4. – С. 55-56. (Здобувач аналізувала результати, підготувала тези до друку).

25. Сафронова О. В. Оцінка зміщення положення передміхурової залози перед кожним сеансом променевого лікування при проведенні променевої терапії під контролем зображення / О. В. Сафронова. // Клінічна онкологія. – 2016. – №2. – С. 87.

26. Удатова Т. В. Порівняння дозового навантаження на сечовий міхур та пряму кишку при опроміненні раку передміхурової залози за допомогою сучасних методик променевої терапії / Т. В. Удатова, О. В. Сафронова, Я. В. Кметюк. // Український радіологічний журнал, додаток 1, 2016 (матеріали ХІІІ з’їзду онкологів та радіологів України). – Київ 26-28 травня 2016. – С. 119. (Автор проводила аналіз отриманих результатів, підготувала тези до друку).

27. Інформаційний лист Удатова Т. В., Сафронова О. В., Кметюк Я. В., Курило Г. О., Котуза А. С. «Спосіб зниження проявів місцевої токсичності при лікуванні хворих на рак передміхурової залози за радикальною програмою дистанційним методом променевої терапії» – №265 – 2014. (Здобувач впровадила спосіб профілактики проявів побічної дії променевого лікування у хворих на рак передміхурової залози, аналізувала отримані результати).

АНОТАЦІЯ

Сафронова О.В.Променева терапія з модуляцією інтенсивності дози з різними режимами фракціонування при лікуванні раку простати. – На правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.23 – променева діагностика та променева терапія. –

22 Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ. – Київ, 2016.

Дисертаційна робота присвячена можливостям підвищення ефективності променевого лікування та способам зниження проявів місцевої токсичності у пацієнтів хворих на рак передміхурової залози. У дослідженні проведено порівняльний аналіз особливостей планування та результатів лікування трьох груп пацієнтів залежно від використаної методики лікування: 3D–конформної променевої терапії, методики IMRT з класичним режимом фракціонування дози та методики IMRT з середнім режимом фракціонування дози (гіпофракціонування). На підставі аналізу розрахунків індексів конформності та гомогенності виявлено, що при застосуванні методики IMRT на 9,6 % краща конформність опромінення та на 29,0 % гомогенність дозового розподілу порівняно із методикою 3D–КПТ. Розроблено протокол підготовки та проведення дистанційної променевої терапії із використанням методики IMRT з різними режимами фракціонування: передпроменева підготовка, контурінг основних структур, індивідуальне планування та лікування пацієнтів під контролем зображення. Доведено, що впровадження даного протоколу із використанням методики IMRT дозволяє вірогідно знизити дозове навантаження на сечовий міхур на 14,9 Гр, на пряму кишку – на 14,8 Гр. Запропоновані критерії відбору пацієнтів для застосування гіпофракціонування залежно від наявності супутньої аденоми. Доведено, що реалізація променевої терапії під контролем зображенням із запровадженням комп’ютерної томографії конусним пучком перед кожним сеансом опромінення дозволяє зменшити відступ безпеки з 1,2 см до 0,8 см. На підставі клініко-лабораторних та інструментальних методів досліджень встановлено, що застосування методики IMRT вірогідно знижує явища гострої та хронічної місцевої токсичності. Вироблено тактику динамічного спостереження за хворими з метою ранньої діагностики локального чи системного рецидиву, що сприяє зниженню показників канцерспецифчної смертності пацієнтів на 20,0 %.

Ключові слова: рак передміхурової залози, променева терапія з модульованою інтенсивністю дози, IMRT, IGRT, променеві реакції, токсичність променевої терапії.

АННОТАЦИЯ

Сафронова Е.В.Лучевая терапия с модуляцией интенсивности дозы с

разными режимами фракционирования при лечении рака простаты. – На правах рукописи.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.23 – лучевая диагностика и лучевая терапия. – Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗУкраины. –Киев,Украина, 2016.

23

Диссертационная работа посвящена возможностям повышения эффективности лучевой терапии и способам снижения явлений местной токсичности у пациентов с раком предстательной железы. В исследовании проведен сравнительный анализ особенностей планирования и результатов лечения трех групп пациентов в зависимости от использованной методики лечения: 3D-конформной лучевой терапии, методики IMRT с классическим режимом фракционирования дозы и методики IMRT со средним режимом фракционирования дозы (гипофракционирование). На основании анализа расчетов индексов конформности и гомогенности получено, что при использовании методики IMRT улучшается конформность облучения на 9,6%,а гомогенность дозового распределения на 29,0% по сравнению с методикой 3D-КПТ. Разработан протокол подготовки и проведения дистанционной лучевой терапии с использованием методики IMRT различных режимов фракционирования: предлучевая подготовка, контуринг основных структур, индивидуальное планирование, лечения пациентов под контролем изображения. Доказано, что внедрение данного протокола с использованием методики IMRT позволяет достоверно снизить дозовые нагрузки на мочевой пузырь на 14,9 Гр, на прямую кишку - на 14,8 Гр. Предложены критерии отбора пациентов для применения гипофракционирования в зависимости от наличия сопутствующей аденомы. Доказано, что реализация лучевой терапии под контролем изображения с внедрением компьютерной томографии конусным пучком перед каждым сеансом облучения позволяет уменьшить отступ безопасности с 1,2 см до 0,8 см. На основании клинико-лабораторных и инструментальных методов исследований установлено, что применение методики IMRT достоверно снижает явления острой и хронической местной токсичности. Так уменьшение в 5 раз проявлений острой генитоуринарной токсичности II степени выявлено у пролеченных пациентов с применением методики IMRT с классическим режимом фракционирования и в 3,5 раза – при использовании методики IMRT со средним режимом фракционирования по сравнению с методикой 3D–КПТ. При этом статистически значимой разницы возникновения проявлений генитоуринарной токсичности у пролеченных пациентов при использовании методики IMRT классическим и средним режимами фракционирования не обнаружено. Достоверное уменьшение в 4,1 раза проявлений хронической генитоуринарной токсичности I степени наблюдалось у пролеченных пациентов с применением методики IMRT классическим режимом фракционирования по сравнению с пациентами, пролеченными с использованием 3D-КПТ.Явления острой гастроинтестинальной токсичности II степени наблюдались в 4,8 раза меньше при применении методики IMRT с классическим режимом фракционирования и в 4,7 раза с использованием методики IMRT со средним режимом фракционирования по сравнению при лечении по методике 3D-КПТ. Статистически значимой разницы в возникновении проявлений гастроинтестинальной токсичности у пролеченных пациентов с использованием методике IMRT классическим и средним режимами фракционирования не обнаружено. Достоверное уменьшение в 2,8 раза явлений хронической гастроинтестинальной токсичности I степени определяется у пролеченных пациентов с использованием методики IMRT классическим режимом

24 фракционирования и в 3,8 раза – со средним режимом фракционирования, по сравнению с пациентами, пролеченными с применением методики 3D–КПТ. При этом статистически значимой разницы в возникновении проявлений хронической гастроинтестинальной токсичности у пролеченных пациентов с использованием методики IMRT классическим и средним режимами фракционирования значимой разницы не обнаружено.Также выработана тактика динамического наблюдения за пациентами с целью ранней диагностики локального или системного рецидива, что способствует снижению показателей канцерспецифической смертности на 20,0 %.

Ключевые слова: рак предстательной железы, лучевая терапия с модуляцией интенсивности дозы, IMRT, IGRT, лучевые реакции, токсичность лучевой терапии.

ANNOTATION

Safronova O. V. Intensity modulatedradiation therapy with the usage of different modes of fractionation in the treatment patients for prostate cancer.– Manuscript.

Dissertation for degree of candidate of medical science in the specialty 14.01.23 — radiology, radiotherapy. – Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Healthcare of Ukraine. –Kyiv, Ukraine, 2017.

The thesis is dedicatedto increasing the effectiveness of radiation treatment and possibilities to reduce local toxicity for patients for prostate cancer.In this study we comparedthe results of planning in three treatment groups of patients with using of the methods of treatment: 3D-conformal radiotherapy, IMRT techniques with classic mode fractionation and IMRT techniques with mediummode fractionation (hypofractionated). Based on calculating it was proved that the indices conformity wasbetter than 9.6 % andindices homogeneity wasbetterthan29.0 % when using IMRT techniques. We detailed algorithm of preparation and conduct of external beam therapy using IMRT techniques with different modes of fractionation: topometric CT - scans,contouring structures, individual planning and treatment of patients withusing image-guided radiation therapy (IGRT). It was determined thatthe implementation of this protocol using IMRT technique allows to significantly reduce the doses to the bladder to 14.9 Gy and to the rectum – 14.8 Gy. We developed сriteria for selecting patients for usinghypofractionateddepending on the presence of concomitant benign prostatic hyperplasia. It was proved that the usage of image-guided radiotherapy with the introduction of cone beam computed tomography before each fraction of radiation reduces the margin PTV from 1.2 cm to 0.8 cm. Based on clinical and laboratory studiesit was find that the usage of IMRT techniques reduces the effects of acute and late local toxicity. We proposed the dynamic monitoring of patients for early diagnosis of local or systemic recurrence,it was reduced patient cancer-specific mortality than20.0 %.

Key words:prostate cancer, intensity modulated radiotherapy, IMRT, IGRT, toxicity of radiotherapy.

25

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

3D–КПТ — 3D–конформна променева терапія ВЦРХ — Всеукраїнський центр радіохірургії ДУС — Державне управління справами КТ — комп’ютерна томографія МРТ — магнітно-резонансна томографія ПСА — простат-специфічний антиген РОД — разова осередкова доза РПЗ — рак передміхурової залози СОД — сумарна осередкова доза ЦЯМ — Центр ядерної медицини CBCT — комп’ютерна томографія конусним пучком CTV — клінічний об’єм опромінення PTV — запланований об’єм опромінення