杏仁核与 PTSD 发病机制的相关性

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柏雪丽

PTSD

• 创伤后应激障碍 (Post traumatic stress disorder,PTSD) 是指对亲身经历或目睹的异乎寻常的威胁性、灾难性事件的剧烈反应。人们对创伤后应激障碍的认识已有 100 余年历史，曾被冠名为“炮弹休克”、“战争神经症”等。 [1] 主要有重新体验创伤、回避、过度警觉等三组主要症状。反复发生的闯入性创伤性体验的病理性重现和不自主地反复回想是 PTSD 最具特征性的症状，包括梦魇、闪回记忆、创伤幻觉重现；回避症状包括故意遗忘、不愿谈论或回想；过度警觉症状包括严重的惊恐反应、睡眠障碍、注意力难以集中等。杏仁核主司恐惧可能与 PTSD的发病机制有着密切的关系。

杏仁核的组成和功能 • 杏仁核 (Amygdale) 是边缘系统的重要组成

部分，位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间，形似杏仁。通常分为 3 个主要核群：内侧皮质核（ MeA ）、基底外侧核群 (BLA) 和居前二者之间的中央核（ CeA ）。人的双侧杏仁核体积无明显差异，男性杏仁核平均体积均大于女性。

杏仁核

• 杏仁核接受许多核团的纤维传入，具有多种生理功能。如• 刺激中央核或内侧核可引起呼吸、心跳、血压、呕吐等内• 脏反射。说明杏仁核的部分结构参与了内脏活动的调节。• 尤其要指出的是，所有感觉系统的信息都被传至杏仁• 核，特别是杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁• 核有不同的投射模式。杏仁核各部分之间的相互联系使来• 自各个感觉系统的信息在此进行整合。杏仁核投射到包括• 下丘脑在内的广泛脑区，调控多种生理反应。动物研• 究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证• 实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学• 习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结• 构，其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和• 记忆中重要的中枢，在介导应激相关的记忆损害尤其是闯• 入性记忆起了重要作用。

杏仁核内的神经化学递质主要有：胆碱类、单胺类、氨基酸类、一氧化氮 (NO) 、环一磷酸鸟苷 (cGMP)等。

• 杏仁核基底外侧核群中有胆碱能纤维分布，在杏仁核点燃过程中其功能的改变尤其重要。杏仁中央核中含有大量多巴胺 (DA) 能神经纤维闭，杏仁核中既含有兴奋性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性氨基酸 GABA ，二者之间的协调平衡对杏仁核功能的正常起着十分重要的作用。研究发现杏仁核的大部分核团都含有 NOS阳性神经元。最近研究发现杏仁核神经元存在 GR 和 MR ，而 PTSD 病人血中糖皮质激素反常性降低，使人们注意到杏仁核与 PTSD 发病机制可能有一定相关性。

大脑学习记忆区

杏仁核与 PTSD 发病机制的相关性

• 随着自然灾害、重大交通事故、社会暴力和战争等意外的增多， PTSD 发生率也越来越高。创伤后应激障碍是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长期持续的精神障碍⋯。如巨大灾害 ( 海啸、空难、矿难、洪灾等 ) 、战乱、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭受悲剧引发的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。严重影响人们的生活与生存质量，故引起 PTSD研究者的极大关注。

PTSD导致杏仁核神经元MR． GR及MR／ GR 发生改变

• 临床研究发现， PTSD患者血中糖皮质激素浓度(glucocorticoid ， GC) 异常低下。皮质酮主要通过作用于 MR 和 GR这两种核受体发挥基因转录调节作用。杏仁核是 GC 的靶点，杏仁中央核和皮质内侧核群都有 MR 和 GR 的表达， MR 的表达明显弱于 GR 。 MR 和 GR 的存在提示 CeA和 MeA 与能够对 GC 的基础和应激水平进行调节。这种调节作用与海马及前额皮质这些反馈抑制区的作用有实质上的区别。目前认为杏仁核上的 GR 对应激调节发挥正反馈的作用。研究 PTSD样大鼠 CeA 的 MR 和 GR 的变化，能进一步揭示 PTSD 的发病机制提供实验依据 .

• 研究发现大鼠急性刺激后 (SPS 后 24h)CeA 的 MR 、GR表达为明显下调，而MR／GR值明显升高。 PTSD样大鼠 (SPS一 7d)CeA 神经元突起增多， MR 、

• GR表达降低， MR／GR值升高，揭示 CeA处MR 、GR 的表达变化及MR／GR值失衡可能是引发 PTSD 症状和 HPA轴调节紊乱的重要因素之一

• 皮质类固醇激素可通过 MR 和 GR 调节多种神经功能。HPA轴的负反馈调节的产生是通过 MR 和 GR 双重受体系统调节的。 GC 与 MR 结合亲合力约是与 GR的十倍。低水平 GC首先与 MR 结合，只有高水平 GC才能在 MR饱和后与 GR 结合。 MR 是高亲和力和低容量的 GC 受体系统，而GR 为低亲和力和高容量的 GC 受体系统。 MR 受体水平决定GC 基础水平，并与恐惧直接相关

• PTSD样大鼠海马锥体神经元的树突减少，但是在杏仁核却发现神经细胞的树突增多。大鼠经 SPS 刺激后 7天， MR表达低于正常状态，可近一步解释 PTSD患者 GC 基础水平低的现象，以及进一步表明 MR 、GR 与 PTSD样大鼠的恐惧相关。

杏仁核中兴奋性谷氨酸通路与 PTSD 的发生

• 动物研究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结构。其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和记忆中重要的中枢：杏仁基底外侧复核司感觉信息输入和处理，而杏仁中央核司恐惧行为的表达。条件恐惧的细胞分子生物学机制，集中于杏仁核中兴奋性谷氨酸通路和抑制性 γ-氨基丁酸 (GABA)通路的相互作用。

• 谷氨酸受体家族分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体两大类。离子型谷氨酸受体根据选择性激动剂的不同又可分为 NMDA 受体、 AMPA受体和 KA 受体。离子型谷氨酸受体介导中枢神经系统的兴奋性突触传递。 NMDA 受体是由 NRI 、NR2 或 NR3亚单位组成的异聚体分子。已知 NRI亚单位是 NMDA 受体的必需组分，不同的 NR2亚单位与 NRl装配形成了具有不同通道特征的 NMDA 受体亚型。 NMDA 受体是一类电压依赖的配体门控型离子通道，通道开放不仅需要谷氨酸和甘氨酸的共同结合，还需解除Mg2+ 对通道阻滞作用。

• AMPA 受体主要是由 GIuRI 、 GiuR2 、 GluR3和 GIuR4四种亚单位组成，目前认为 AMPA 受体是由四个亚单位组成的四聚体，既可以形成同聚体也可以形成异聚体。 AMPA 受体主要介导了中枢神经系统快速的兴奋性突触传递。 AMPA 受体激活引起细胞膜部分去极化，当去极化达到一定程度时解除Mg2+ 对 NMDA 受体通道的阻滞作用。研究表明， NMDA 受体通道的激活有助于 AMPA 受体插入到树突棘的膜表面，从而使突触传递效能明显增强。

• 杏仁核是恐惧记忆形成和表达的关键中枢，不管是条件恐惧记忆还是非条件恐惧记忆，杏仁核都扮演着中心角色作用。有大量的研究表明， PTSD患者的杏仁核缩小，但其活动量增加。杏仁核的活动量增加意味着血氧依赖水平升高，更多的氧用于合成 ATP ，提供给 ATP酶逆浓度梯度转运各种离子。已有的研究表明应激引起杏仁核 LTP 的增强，提示 NMDA 受体介导应激导致的杏仁核突触可塑性改变。有研究发现 PTSD细胞膜上的 NRI升高，虽然未达到统计学上的显著水平，但一个可能的解释是 PTSD 组细胞膜上 NMDA 受体增多，这些受体的开放引起离子内流，发生离子交换，同时消耗大量的能量，在脑功能成像上显示杏仁核活动量的增加。这可能与其恐惧记忆相关 .

PTSD 大鼠杏仁核 CaMKII a及 pCaMKII a表达的变化

• 神经元中的 CaMKII 是学习记忆的分子基础，当细胞内 Ca2+水平升高时， CaMKII便与 ca2+／caM 结合发挥生物学作用，即细胞外钙离子内流可激活 caMKII 发牛自体磷酸化 (pCaMKII) 。 ca2+／ CaMKII 是钙信号途径的主要调节介质，在神经功能调节 ( 包括学习和记忆 ) 中起关键性的作用。 CaMKα 和 CaMKllβ 是 CaMKII 的两种亚型，caMKIIα 是脑组织中含量最多的一种 CaMKII 异构体。研究认为，二者在调节神经功能中起不同的作用。当细胞内 Ca2+浓度相对升高时， CaMKIIα 参与应激的应答， CaMKIIα 在突触可塑性中起了更重要的作用，被称作“记忆分子”。

• 有研究显示． CaMKIIα 于 SPS12h表达开始下调，SPS ld 是表达最低，后逐渐升高， SPS 7d 是基本恢复正常； pCaMKIIα 的表达则于 SPS 12h开始上调， 1d 是表达最多，后逐渐减少，至 7d 是基本恢复正常。推测应激导致激活了 Ca2+ ， CaM 之后，进一步激活了 caMKIIα 发生了自体磷酸化形成 pCaMKII ，因而出现了上述的变化。鉴于CaMKIIα广泛的生物学效应， PTSD 大鼠杏仁核CaMKIIα及 pCaMKIIα 的改变，可能是大鼠警觉水平增高、惊恐行为、恐惧记忆形成的重要病理生理基础之一。

PTSD 大鼠杏仁核 COX及 Caspase 3 mRNA表达的变化

• 酶是活细胞生成的具有催化作用的蛋白质，其反应是机体生理活动的基础。组织内的代谢过程需要酶的参与，其功能状态决定组织代谢的正常或异常，酶的调节及其代谢对维持机体生理过程的平衡十分重要。细胞色素 c氧化酶直接参与线粒体能量生成，近年来发现其与细胞凋亡关系极为密切。细胞凋亡 (apoptosis) ，又称程序性细胞死亡 (pmgram med ceU death) ，是指细胞为维持内环境稳定，由基因活动指导下的主动性死亡。

• 目前已知， Caspase 是凋亡的主要执行者，当线粒体的结果和功能发生重大变化，并释放细胞色素 c 等促凋亡因子人胞浆后激活 Caspase凋亡蛋白酶，导致细胞凋亡。有实验通过对 PTSD 大鼠杏仁核 COX 的检测发现， SPS刺激后 7d 内，大鼠杏仁核神经元 COX 活性随着 SPS 刺激时间的延长持续减弱。进一步对 COII及 Caspase3 mRNA 的检测结果显示， COII mRNA 的表达于 SPSld时开始减少，并逐渐减少，至 SPS 7d 是表达最低，这与 COX 活性的变化趋势相一致；而 Caspase3mRNA 的表达则表现相反的趋势，呈现逐渐上调的趋势，于 SPSld时表达出现增加，至 SPS7d时表达最高。由此可见， SPS刺激引起大鼠杏仁核神经元线粒体中的 cox 的释放，从而导致呼吸酶活性发生改变，线粒体功能受损，其释放也激活凋亡蛋白酶 Caspase3 ，导致杏仁核神经元细胞凋亡，最终影响杏仁核的功能。

• 目前， PTSD 的发病机制尚未清楚。 PTSD 引发脑内神经生理、生化上发生一系列变化，从而导致杏仁核功能失调。因此， PTSD 发病机制需要更深入的研究。