« Unité des fondements de la médecine »

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Comment Tuer Une Cible

Dr John Basso Dept. de Biologie Université d’Ottawa

Bioscience 102Tel.:562-5800 poste 6358

Courriel: [email protected]

Objectifs

• Décrire le traitement et la présentation de l’antigène par l’entremise du CMH de classe I et de classe II.

• Discuter du rôle du nœud lymphatique dans la réponse immunitaire.

• Décrire de quelle façon les lymphocytes T-CD8 reconnaissent et tuent leurs cibles.

• Décrire la voie du complément et son rôle dans la destruction de cibles.

• Décrire les différents rôles spécialisés des anticorps (opsonisation, neutralisation, etc.).

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Traitement et Présentation d’Ag

• Qu’est-ce que le récepteur (Ig) des cellules B reconnait?– Protéines

• Déterminants conformationels• Déterminants dénaturés ou protéolysés

– Acide nucléiques– Polysaccharides– Quelques lipides– De petites molécules (haptènes)

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Traitement et Présentation d’Ag (Suite)

• Qu’est-ce que le récepteur (RCT) des cellules T reconnait?– Seulement que des fragments de protéines (peptides)

associés avec des molcules du CMH à la surface des cellules• Les cellules T auxilliares reconnaissent des peptides associés au

CMH II• Les cellules T cytotoxiques reconnaissent des peptides associés au

CMH I

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Traitement et Présentation d’Ag (Suite)

• Fragmentation des proteins en peptides• Association des peptide avec les molécules du

CMH• Transport à la surface de la cellule pour la

présentation• Differents sentiers cellulaires pour

l’association des peptides avec des molécules du CMH de classe I et de classe II

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RE Transporteur de peptides ammène le peptide au RE

Présentation par le CMH de Classe I

Membrane plasmique

Peptide est présenté par le CMH I aux cellules T

cytotoxiques CD8 Protéine virale est synthétisée par les

ribosomes

Protéine virale intacte

Protéasome degrade la protéine en peptides

Protéines du CMH I sont synthétisées sur RE

Peptide s’associe au complex CMH I

Peptide associé au CMH va du Golgi

à la surface

GolgiPeptide avec CMH

va au Golgi

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RE

Endocytose

Dégradation en peptides

Endosome

Fusion au lysosome

Synthèse du CMH I3 chaînes: α, β et Ii

α β Ii

Liaison de peptides au CMH II

Fusion avec membrane

Golgi

Fusion causant relâchement de Ii du dimèr αβ

Peptide est présenté par le CMH II aux cellules T

auxiliaires CD4 Protéines

Présentation par le CMH de Classe II

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Comparaison du CMHI et CMHII

• CMHI – Distribution

• Majorité des cellules nucléés

– Fonction• Présentation d’Ag aux Tc

– Résultat• Mort de la cellule

• CMHII– Distribution

• Lymphocytes B et macrophages

– Fonction• Présentation d’Ag aux Ta

– Résultat• Activation et aide

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Types de Réponses Immunes

Antigènes extracellulairesEx. Bactéries

Bactéries mortesVirus

Toxines

Aprêtés entant qu’Ag exogène

Réponse TH2

Réponse Humorale

Antigènes IntracellulairesEx. Bactéries

Virus

Aprêtés entant qu’Ag endogène

Réponse TH1

Anticorps

Réponse à médiation cellulaire

Cellules Tc activées

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Les Nœuds Lymphatiques

• Petites structures ovoïde retrouvées le long des vaisseaux lymphatiques

• Retrouvés à proximité des jonctions principales des canaux lymphatiques qui joignent le canal thoracique

• La canal thoracique transporte la lymphe et les lymphocytes à la veine cave qui se déverse à la droite du cœur

Amygdales et

Adénoïdes Noeuds lymph.

Vaisseaux lymph.

Noeuds lymph.

Noeuds lymph.

Vaisseaux lymph.

Rate

Appendice

Moelleosseuse

Plaques de Peyer


Anatomie des Nœuds Lymphatiques

ParacortexCellules T et macrophages

Vaisseau lymphatique afférent

Vaisseau Lymphatique efférentVeine

Artère

CortexCellule B non-activées

Région médullaireCellules B plasmatiques

Centre germinatifB activées

Follicule

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Fonctions des Nœuds Lymphatiques

• La lymphe des vaisseaux afférents se déverse dans le cortex riche en cellules B (Follicules)

• Les follicules sont à proximité du paracortex riche en cellule T qui ont été activées par des macrophages dans le cortex– Activation des lymphocytes B génère les centres

germinatifs• Lymphocytes B se divisent activement• Lymphocytes B qui sécrètent des Ac (cellules plasmatiques)

migrent à la région médullaire

• Les Ac et les lymphocytes activés quittent les nœuds par les vaisseaux efférents

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Réponse Immune Cellulaire

• Tc qui quittent le thymus sont des cellules pre-Tc, c.a.d. qui possède RCT capable de reconnaître un antigène, mais sont immature - ne peuvent pas tuer jusqu’à ce qu’elles soient armées

• Pour être armée deux signaux sont requis:• Reconnaissance par un RCT d’un antigène spécifique

associé au CMHI• Exposition à des cytokines activatrices

– IL-2 et IFN-γ


Mécanisme d’Armement des Tc

Cellule Pre-Tc

CMHI

1. Cellule qui exprime le CMHI présente l’antigène ( )

à une cellule pre-Tc

Cellule TH1

CMHIICPA

2. Cellule présentatrice professionnelle présente

l’antigène associé au CMHII aux cellules TA

IFNIL-2

3. Cellule TA produit descytokines

4. Cellule pre-Tc est armée

Cellule Pre-Tc

CMHI

5. Tc reconnaît l’antigène présenté sur le CMHI de la cellule cible

6. Cellule cible est tuée

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Destruction par Tc

• Spécifique à l’antigène• Requière un contact de cellule à cellule• Chaque Tc peut tuer plusieurs cellules cibles

Les Cascades du Complément

• Fonctions:– Opsonisation– Lyse des pathogènes– Induction de la réponse inflammatoire

• Composantes:– Protéines du Complément

• C1(qrs) C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 et C9– Protéines accessoires

• B et P– Lectine qui lie le mannose

• MBL– Protéase à sérine associée à MBL

• MASP-1 et MASP-2

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Sentier d’attaque lytique

Voies d’Activation du Complément

Voie Classique

Voie de la Lectine

Voie Alterne

Dépendent d’anticorps Réponse acquise

Indépendant d’anticorps Réponse Innée

Activation de C5

Activation de C3 etGénération de C5 convertase

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Voie Alterne du Complément

1. Initiation:– Hydrolyse spontanée de C3 par l’eau

• Génère C3b (forme active)– Liaison de C3b à composantes structurales

• Lipide A, acide techoïque, etc.

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Voie Alterne du Complément (Suite)

2. Formation de C3 convertase:– Liaison du facteur B à C3b

• Activation du facteur BBb (forme active)– C3bBb

– Liaison du facteur P (stabilisateur)• C3bBbP (C3 convertase)

– Catalyse l’activation de C3 C3b

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3. Formation de C5 convertase:– C3 convertase active C3 C3b

• Liaison d’une deuxième molécule de C3b• C3bBbPC3b (C5 Convertase)

– Catalyse l’activation de C5 C5b– Initie l’assemblage du complexe d’attaque membranaire (CAM)

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4. Formation du Complexe d’Attaque Membranaire (CAM):– C5b généré par C5 convertase

• C5b se lie à la à la membrane de la cible• C6-C9 se lie à C5b séquentiellement

– Génère complexe d’attaque membranaire (CAM)» Formation de pore» Perte de soluté» Entrée d’eau» Lyse cellulaire


Voie Alterne du Complément (Sommaire)

C9

C9

22Bactérie Gram Négative

C3 + H2O + C3b

C3b

Ba

PBBb

C3 Convertase

C3 C3aC3b

C3bC5 Convertase

C5C5a

C5b

+

C5b C6 C7

Complexe CAM

C3a

C8C9C

9C9C9

C9

C9

C9

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Conséquences de la Voie Alterne

• Opsonisation– C3b et C5b

• Bactéries, Virus et parasites

• Analphylatoxines– C3a et C5a

• Activent macrophages– Relâchement des médiateurs préformés– Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes

• CAM– Lyse osmotique

• Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme d’atteindre la paroi• Parasites – Perte de solutés

Voie de la MB-Lectine

1. Initiation:– Liaison d’une glycoprotéine (la lectine) qui lie le mannose

• MBL– Liaison et activation de 2 protéases – MASP-1 et MASP-2

2. Formation de C3 convertase:– Conversion de C4 à C4a et C4b– Liaison de C4b– Conversion de C2 à C2a et C2b– Création de C3 convertase – C4b2a

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Voie de la MB-Lectine (suite)

3. Formation de C5 convertase:– C3 convertase active C3 C3b

• Liaison d’une molécule de C3b• C4b2a3b (C5 Convertase)

– Catalyse l’activation de C5 C5b– Initie l’assemblage du complexe d’attaque membranaire (CAM)

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Voie de la MB-Lectine (Sommaire)

C9

C9

2626Capsule Bactérienne

C5b C6 C7 C8C9C

9C9C9

C9

C9

C9

MBL

MASP1MASP2MASP2

C4

C4a

C4b

C4bC2a

C2

C2bC2a

C3 C3aC3b

C5C5a

C5b

+

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Voie Classique du Complément

• Généralités:– Initiée par la liaison d’IgG ou IgM– Activation : Liaison d’un antigène par un anticorps

spécifique• Formation d’un complexe immun

– Composantes: Protéines sériques• C1-C9

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Voie Classique du Complément (Suite)

• Initiation et Activation:– Liaison d’IgG ou IgM– Liaison séquentielle de C1q, r et s

• Complexe C1– Complexe C1 possède une activité enzymatique

C4 → C4a et C4b C2 → C2a et C2b

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• Formation de C3 Convertase (C4b2b):– C4b généré par le clivage de C4 par C1

• C4b se lie à la membrane de la cible– C2a généré par le clivage de C2 par C1

• C2a ce lie à C4b– Génère C3 convertase (C4b2a)

Enzyme qui clive C3 → C3a et C3b

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• Formation de C5 Convertase (C4b2a3b):– C3b généré par C3 convertase – C3b se lie à la C3 convertase– Génère C5 convertase (C4b2a3b)

Enzyme qui clive C5 → C5a et C5b

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• Formation du Complexe d’Attaque Membranaire (CAM):– C5b généré par C5 convertase– C5b se lie à la à la membrane de la cible– C6-C9 se lie à C5b séquentiellement– Génère complexe d’attaque membranaire (CAM)


Bactérie, Parasite, virus ou autre cellule

Voie Classique du Complément (Sommaire)

C1qC1r C1s

Complexe C1C4 C

4aC4b+

C4b

C2

C2a

C2a C2b+

C5 ConvertaseC3

C3b

C3a

+

C5bC6 C7C3b

C3 ConvertaseC5

C5a

C5b

+

C9

C9 C8

C9C

9C9C9

C9

C9

C9

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Conséquences de la Voie Classique

• Opsonisation– C3b, C4b et C5b

• Bactéries, virus et parasites

• Analphylatoxines– C3a C4a et C5a

• Activent macrophages– Relâchement des médiateurs préformés– Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes

• CAM– Lyse osmotique

• Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme d’atteindre la paroi• Parasites – perte de solutés

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Modes d’Actions des Anticorps

• Agglutination• Neutralisation• Opsonisation• ADCC• Dégranulation des

macrophages

• IgM et IgA• IgM, IgA et IgG• IgG et IgM• IgG et IgM• IgE

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Immunité Humorale - Antitoxique

• Neutralisation– Principalement IgG (IgA possible)– L’anticorps ne peu pas déplacer une toxine lié!– L’administration doit être faite très tôt

• Ex. – Tétanos (Clostridium tétani)– Botulisme (Clostridium botulinum)– Anti-venin

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Immunité Humorale - Antivirale

• Considérations:– Route d’entrée– Site d’attachement– Pathogenèse– Stades intra et extracellulaire

• Caractéristiques désirées:– Présence d’Ac neutralisants au site d’entré

• Ex. IgA associés aux muqueuses pour l’influenza– Anticorps Intra et extravasculaire

• Ex. IgG dans le cas de la poliomyélite (infection systémique)– Immunité cellulaire - destruction de cellules infectées

• ADCC

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IgG Entant qu’Anti-Viraux

• Neutralisation– Ex. Prévenir l’attachement– Inhibition d’enzymes virales

• Lyse des cellules infectées– Cascade du complément suite à la liaison d’Ac à des

épitopes viraux à la surface des cellules• Opsonisation

– Étiquetage de cellules infectées ou du virus pour la phagocytose

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Immunité Humorale - Antibactérienne

• Modes d’actions principaux:– Opsonisation

• Bactéries Gram négative et positives– Lyse par le complément

• Bactéries Gram négatives– Immunité cellulaire

• Nécessaire pour certaines bactéries– Ex. Mycobactérium et Mycoplasmes

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