Dislipemias secundarias:

DIAPOSITIVA 28Alteración de los lípidos con origen secundario.

Entendemos por dislipemias secundarias alteraciones en el metabolismo de los lípidos que son secundarias a otras enfermedades, fármacos, hábitos de vida y especialmente al tipo de alimentación, y pueden conducir a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambas.

Las alteraciones genéticas son poco importantes en el cuadro clínico de las dislipemias. Dado que son un agravamiento causado por la enfermedad adquirida.

Una vez que se ha corregido la situación patológica que la origina, la alteración lipídica debe revertir.

DIPOSITIVA 29 Hábitos: alcohol

El consumo moderado de alcohol (30g/día) tiene un efecto beneficioso,ya que aumenta las HDL (transporta colesterol y fosfolípidos), sobre todo, las tipo 3, probablemente porque se induce la síntesis de las apoproteínaA.

Cuando el consumo de alcohol es de 60-80g/día durante más de dos años, se considera alcoholismo crónico. Estimulándose la síntesis endógena de triacilgliceridos, dando lugar a hipertrigliceridemia.

1. Aumenta la síntesis endógena de los VLDL, que está asociado a hiperlipoproteinemias tipo IV.

2. Por piruvato descarboxilasa, el etanol se convertirá en acetaldehído + CO2, junto con la liberación de NADH + H+. El ↑ de NADH + H+ inhibe la Beta oxidación de los ácidos grasos, lo que se traduce en una menor actividad de la deshidrogenasa y triglicérido lipasa y acumulación de los triglicéridos, por aumento de acilcarnitina y acil graso Coa.

DIPOSITIVA 30Enfermedades: HIPOTIROIDISMO

El hipotiroidismo significa que la glándula tiroides no es capaz de producir suficiente hormona tiroidea para mantener el cuerpo funcionando de manera normal. Normalmente se da en mujeres.

Las causas frecuentes son:

1. enfermedades autoinmunes (el sistema inmune puede confundir a las células tiroideas y sus enzimas con agentes invasores y atacarlas),

2. por tener una cantidad muy alta o baja de yodo (la glándula tiroides debe disponer de una cantidad de yodo adecuada para producir hormona tiroidea en niveles adecuados).

La tiroxina:

--

Encargada de estimular síntesis de receptores de

las LDL (dedicadas al transporte del colesterol y esteres del colesterol a los tejidos) El efecto principal del hipotiroidismo que se produce sobre las LDL, es que son catabolizadas más lentamente, probablemente por una menor actividad de sus receptores, ocasionando un aumento neto de LDL causante de la hipercolesterolemia

--Estimula la síntesis de las LPL (proteínas encargadas de degradar lípidos, hidrolizando los trigliceridos). Por esto, se produce hipertrigliceridemia.

El hipotiroidismo está relacionado con la hiperlipemia IIA y IIB. En ocasiones la hipertrigliceridemia está asociada a la hipercolesterolemia (hiperlipemia IIA familiar combinada).

DIPOSITIVA 31Enfermedades: DIABETES MELLITUS

Como todos sabemos, la diabetes mellitus es una enfermedad crónica asociada con niveles anormalmente altos de azúcar glucosa en la sangre. La diabetes se debe a uno de dos mecanismos:

Producción inadecuada de insulina (que es producida por el páncreas y disminuye la glucosa en sangre), o inadecuada sensibilidad de las células a la acción de la insulina.

La causa principal de esta hiperglucemia viene acompañada de otros factores:En la Diabetes mellitus tipo I, se caracteriza por un incremento de quilomicrones y proteínas transportadoras VLDL. Ademas, presencia de IDL.En la diabetes mellitus tipo II también se produce incremeto de VLDL , pero ya no hay niveles elevados de quilomicrones o quilimicriolinemia.

La insulina activa la LPL y esta, libera los ácidos grasos de los quilomicrones y de las VLDL. La insulina inhibe la lipasa hepática coge los TG de las HDL y los hidroliza y activa la lipasa hepática.

Un exceso de triglicéridos va al hígado y sintetiza VLDL.

DIPOSITIVA 32Enfermedades: DIABETES MELLITUS FALTA

Es bien conocido que en la diabetes mellitus tipo I, la deficiencia de insulina produce un aumento rápido de la movilización de ácidos grasos desde tejido adiposo hacia el hígado, y determina un aumento de la formación y liberación de lipoproteína de muy baja densidad (VLDV) en este órgano.

Sin embargo, por otro lado, existe una deficiencia de la depuración de triglicéridos plasmáticos, bien por disminución de la actividad de lipoproteína lipasa (LpL) (enzima estimulada por la insulina) o por una posible modificación estructural de las VLDL (que

las hace menos suceptibles a la acción de la enzima), e incrementa la concentración plasmática de esta lipoproteína.

En la diabetes mellitus tipo II, la insulinemia es normal o algo elevada en la mayoría de los pacientes . En estos casos, la presencia de insulina en el hígado aumenta la formación y la liberación de VLDL, por lo que también se detecta hipertrigliceridemia. Sin embargo, a pesar de las cifras elevadas de insulina, persiste un defecto del catabolismo de la VLDL por inhibición de la LpL al nivel del tejido adiposo, donde se acumula en forma de triacilgliceroles.

DIPOSITIVA 33medicamentos: ANTICONCEPTIVOS ORALES

Los anticonceptivos orales pueden modificar el perfil lipoproteico en distinto sentido dependiendo de una serie de factores como la vía de administración, la dosis y la potencia del estrógeno, así como de su composición en progestágenos, y la dosis de éste empleada.

La dosis de los mismos dependerá principalmente de la relación estrógeno/progestágeno.

Ambas hormonas presentan diferentes efectos:

En primer lugar, el efecto de los estrógenos va a ser hipertrigliceridemico manifestado por un aumento en los niveles de las VLDL,disminución de colesterol y aumento de las HDL.

Los estrógenos además van a estimular la síntesis de receptores LDL ya que el tratamiento con estrógenos por vía oral, demuestra una disminución del LDL en aproximadamente un 15% debido a un aumento de la depuración plasmática por el incremento de los receptores de LDL a nivel del hepatocito

Ademas la síntesis de apoA-I también es estimulada por el incremento de estas hormonas.

Los progestágenos, por sus propiedades androgénicas, aumentan los niveles de las LDL, y disminuyen los niveles de las HDL.

Por lo tanto, las mujeres contarán con niveles más elevados de HDL y más bajos de LDL que los varones.

En cambio, los niveles en mujeres postmenopausicas son diferentes:

Incremento de los triglicéridos, colesterol y LDL colesterol.

Las concentraciones de triglicéridos en la LDL colesterol y modificaciones de la HDL colesterol pueden alterar su función en el transporte reverso del colesterol.

DIPOSITIVA 35ATEROSCLEROSIS

La aterosclerosis es una enfermedad progresiva crónica que consiste en la acumulación de lípidos y elementos fibrosos en las arterias, además provoca una reacción inflamatoria crónica (los depósitos provocan una reacción inflamatoria y la multiplicación y migración de las células musculares lisas de la pared, que van produciendo estrechamientos de la luz arterial). Esta acumulación da lugar al estrechamiento o la oclusión completa de la luz arterial que puede causar: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y/o enfermedad vascular periférica.

Los coágulos se pueden formar en estas arterias estrechas y bloquear el flujo sanguíneo. También se pueden desprender pedazos de placa y desplazarse hasta vasos sanguíneos más pequeños y bloquearlos.

DIPOSITIVA 36ATEROGENESIS

ATEROGÉNESIS: Desarrollo de las placas ateroscleróticas, las placas de ateroma son los coágulos formados en las paredes de las arterias, en su formación participan: Células vasculares (células endoteliales y musculares lisas), células inflamatorias (macrófagos y linfocitos T) lípidos circulantes y factores de coagulación.

De todos los lípidos, el colesterol es el factor aterogénico más importante (LDL-colesterol: La LDL oxidada juega un papel clave en la iniciación y la progresión de la aterogénesis caracterizada por una inflamación crónica, la acumulación de lípidos y modificaciones de las células vasculares en la pared arterial. A diferencia de las LDL nativas, las LDL oxidadas no son reconocidas por los receptores de LDL y más bien son captadas en una forma no regulada por receptores scavenger en las células vasculares. Este proceso lleva a la acumulación de colesterol en la pared vascular originando las células espumosas, características de la lesión aterosclerótica).

DIPOSITIVA 37 PROCESOS DE ATEROGENESIS

Proceso de aterogénesis: La aterosclerosis es la patología vascular de mayor prevalencia. El evento desencadenante del proceso aterogénico es la oxidación de las LDL en el ambiente subendotelial. Estas LDL oxidadas activan al endotelio vascular originando la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas y factores de crecimiento que inician el reclutamiento de células proinflamatorias; seguidamente se produce una acumulación lipídica en los macrófagos dando lugar a la formación de células espumosas; y finalmente ocurre la proliferación y migración de las células musculares lisas hacia el epitelio arterial.

DIPOSITIVA 38MARCADORES E INDICADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Antes de comenzar a desarrollar el tema de marcadores e indicadores de riesgo cardiovascular necesitamos saber las diferencias entre factor de riesgo, mediador y marcador de riesgo.

Factor de riesgo: es cualquier característica biológica o conducta que incrementa la probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular, por ejemplo el sexo el hábito tabáquico. Los factores de riesgo implican que las personas afectadas por dicho factor de riesgo, presentan un riesgo sanitario mayor al de las personas sin este factor

Mediador: sustancia que interviene y desencadena una respuesta específica en el desarrollo o progresión de la aterosclerosis, como el LDL-colesterol

Marcador de riesgo: es aquel parámetro que refleja la fisiopatología y la progresión de la enfermedad y permite establecer su pronóstico, Muchos de los marcadores también son mediadores como el LDL-colesterol. Una de las principales diferencias respecto a los factores de riesgo es que los factores de riesgo son modificables mientras que los marcadores de riesgo no son modificables.

Factores de riesgo cardiovascular:

-Factores no modificables: edad, sexo, historia familiar y personal de cardiopatía, hipertensión y diabetes mellitus

- Factores modificables: obesidad, consumo de tabaco, consumo de alcohol y sedentarismo

DIPOSITIVA 39 ECUACIÓN DE FRAMINGHAM

Para poder determinar el riesgo cardiovascular vamos a usar la ecuación de Framingham la cual consiste en sustituir la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y la tasa incidencia de acontecimientos coronarias de Framingham por las de nuestro medio. Se ha usado la ecuación de Framinghamque la cual incluye el colesterol unido a lipoproteina de alta densidad (HDL).

Dicha ecuación incluye edad, sexo, colesterol total, DHL, hábito tabáquico y presión arterial sistólica para estimar el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular en 10 años.

Se permite calcular el riesgo cardiovascular a partir de varios biomarcadores

Y nos encontramos con los distintos casos en función del hombre:

- No fumador, no diabético y con un colesterol total de 3.88-15mmol/L indica que presenta bajo riesgo

- No fumador, no diabético y con un colesterol total de 6.46-7.74mmol/L indica que presenta un riesgo medio

- No fumador, diabético y con un colesterol total de 6.46-7.74mmol/L indica un riesgo alto

- Fumador y no diabético con un colesterol total de 3.88-5.15mmol/L indica un riesgo medio

En función de la mujer:

- No fumadora, no diabética y con un colesterol total de 6.46-7.74mmol/L indica que presenta un riesgo bajo

- No fumadora, diabética y con un colesterol total de 6.46-7.74mmol/L indica que presenta un riesgo alto

DIPOSITIVA 40 DISLIPEMIAS

Uno de los principales factores desencadenantes de la aterosclerosis:

DISLIPEMIAS(existen muchos factores que interviene en la génesis de la aterosclerosis)

Según el nivel de aterogeneidad podemos clasificar de la siguiente manera:

LDL: las partículas más aterogénicas

VLDL: su riesgo aterogénico está menos claro

Quilomicrones: parecen que no son aterogénicos

HDL: son atiaterogénicas

Ver cuadro de las concentraciones recomendadas de colesterol y triglicéridos

DIPOSITIVA 42 V. PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS

Existenvariablesintraeinterindividualesquesedebenconsiderarparaquelosresultadosseanrepetiblesyreproduciblesalolargodeltiempoyporotroslaboratorios.

Para confirmar una dislipemia es necesario llevar a cabo al menos dos determinaciones analíticas con dos semanas de diferencia entre ambas.

Algunos de los factores preanalíticosque más influyen en la concentración sérica de lípidos y que se deben tener en cuenta a la hora de realizar un análisis de lípidos:

1. ingesta previa de alimentos: lo cual produce aumento de TG, por lo que el paciente debe realizar un ayuno 12 horas previas al análisis.

2. Realizar ejercicio: disminuye TG, LDL-colesterol, aunque aumenta concentracion de HDL-colesterol.

3. Tabaco: aumenta TG, LDL-colesterol.4. ingesta MODERADA de alcohol :aumenta HDL-Col5. ingesta excesiva de alcohol: aumenta TG6. padecer enfermedades: hipotiroidismo, diabetes mellitus, insuficiencia renal,

infecciones….7. Ingerir fármacos: antihipertensivos, inmunodepresores….

DIAPOSITIVA 43 DETERMINACIÓN DE TRIGLICERIDOS (TG)

Para la determinación de trigliceridos (TG) se emplean métodos enzimáticos, es decir, se hace uso de una secuencia de enzimas acopladas:

Los TG que se encuentran en un medio acuoso, mediante la acción de una lipasa, pasan a ser unidades de glicerol y acidos grasos libres. Este glicerol, mediante una glicerolcinasa y con un aporte de energia en forma de ATP, se convierte en Glicerol-3-P, el cual después en contacto con oxígeno y por acción de una glicerol fosfato oxidasa, pasa a ser dihidroxiacetona-P y peroxido de hidrógeno (H2O2). Finalmente ese peróxido de hidrógeno reacciona con un cromógeno (sustancia coloreada con capacidad de teñir las partículas a las que se fijan), y esta reacción catalizada por una peroxidasa, dará lugar a ese cromógeno oxidado, el cúal es un compuesto coloreado que se detectará espectrofotometricamente.

La absorbancia detectada por espectrofotometro de ese compuesto coloreado es proporcional a la concentración de triglicéridos de la muestra, es decir, cuanto más compuesto sea absorbido, mayor es la cantidad de TG.

EL ÚNICO INCONVENIENTE: el glicerol producido endógenamente puede sobreestimar la concentración de TG.

DIPOSITIVA 44 DETERMINACIÓN DEL COLESTEROL TOTAL

Para la determinación del colesterol total en sangre también hacemos uso de una secuencia de enzimas acopladas:

Eléster de colesterol en medio acuoso reacciona con una enzima colesterol-esterasadando lugar por un lado a formas de colesterol libre y por otro lado ácidos grasos. El colesterol libre junto con moléculas de oxígeno disuelto reacciona con una enzima colesterol oxidasa dando coles-en-3-ona y también peróxido de hidrógeno. Finalmente este peróxido de hidrógeno junto con la mezcla de 4-aminofenazona y fenol y por la acción de una peroxidasaformarán una quinona coloreada cuya concentración (medida por un espectrofotometro) será directamente proporcional a la concentración de colesterol total de la muestra.

DIPOSITIVA 45 DETERMINACIÓN DEL COLESTEROL HDL.

Para determinar el colesterol HDL primero realizaremos una separación previa de las otras lipoproteínas, para ello:

Llevaremos a cabo una ultracentrifugación y una precipitación selectiva por polianiones.

Obtenemos el perfil lípido de las lipoproteínas, según la densidad de estas, los quilomicrones se encuentran en primer lugar al ser las menos densas, y las VHDL en último lugar.

De esta forma, tras la ultracentrifugación y la obteción del perfil lípido, eliminaremos lipoproteínas que no nos interesen. Esto se consigue mediante la precipitación de las lipoproteínas que contienen apo B100: VLD, LDL, que formaran complejos insolubles con polianiones (heparina, dextrán sulfato, ácido fosfotúngstico ) en presencia de cationes divalentes como Mn+2+o el Mg2+.

Por último centrifugamos (a una densidad en la eliminamos quilomicrones y IDL) y obtendremos las VLDL y LDL precipitadas y las HDL en el sobrenadante. Cogeremos el sobrenadante y lo cuantificaremos de modo enzimático de colesterol que corresponde al HDL-colesterol.

DIPOSITIVA 46 DETERMINACIÓN DEL COLESTEROL LDL.

Como método rutinario se utiliza la medición indirecta mediante la fórmula de Friedwald:Teniendo en cuenta que el VLDL-colesterol (mg/dl) se estima como:VLDL-colesterol (mg/dl) = triglicéridos (mg/dl) / 5LDL-colesterol (mg/dl) = colesterol total – (HDL-Colesterol + triglicéridos / 5)Está formula parte de la idea de que el colesterol total se halla contenido en las lipoproteínas VLDL, LDL y HDL, considerándose además que el colesterol contenido en las VLDLsupone la quinta parte del valor de la trigliceridemia, siendo este último dato la principal limitación de la fórmula. En efecto, en casos de hipertrigliceridemia mayor de 400 mg/dL, presencia de quilomicrones o disbetalipoproteinemia esta fórmula es imprecisa y queda invalidada.

Alternativamente se están utilizando métodos directos (ensayo homogéneo) automatizables, útiles para el procesado de gran cantidad de muestras.

Detergentes que solubilizan el colesterol no LDL: a las HDL, VLDL , quilomicrones.

El colesterol consumido por la colesterol esterasa y oxidasa sin desarrollo de color

Otros detergentes que solubilizan el colesterol LDL: cuantificación enzimática que combina ultracentrifugación y precipitación. Además de ciertas limitaciones (incluye colesterol de quilomicrones residuales, IDL), es una técnica compleja, de larga duración y alto coste.

DIPOSITIVA 47 Determinación de apolipoproteínas.

Hasta ahora se medían las concentraciones del colesterol LDL como primer índice del riesgo de enfermedad cardiovascular y es el primer objetivo del tratamiento con estatinas, pero actualmente está siendo superior la proporción apolipoproteína B/ apolipoproteína A a la proporción convencional de colesterol LDL/ HDL en el índice total de riesgo cardiovascular. Así, la terapia con estatinas guiada por el control de la apolipoproteína B puede ser un marcador más eficaz en la prevención de las enfermedades cardiovasculares que los niveles de LDLCuantificación de las apolipoproteínas .

Los datos del perfil lípido del paciente pueden ser útiles ya que existe una relación entre los niveles de apolipoproteinas y los niveles de LDL y HDL.

Otra forma de medirlos es directamente mediante inmunonefelometría: mide la dispersión de luz formada por los complejos antígeno-anticuerpo

Mayor coste la medición de los niveles séricos de colesterol mediante esta técnica.

Medida de la Apo AI: Es una alternativa a la medida de HDL, existe una buena correlación. Se ha visto

que se ha reducido un 15% de Apo AI en pacientes con riesgo cardiovascular.Se produce riesgo elevado con valores inferiores a 130 mg/dl

Está relacionada con los procesos antiaterogénicos, ya que un aumento de esta apolipoproteina supone un aumento de lipoproteína HDL.

No es una buena medida si existen niveles de VLDL elevados, ya que esta lipoproteína también tienes ApoAI

Medida de ApoB-100 En este caso, la medición de la ApoB100 es una alternativa a las LDL, ya que

esta apolipoproteinaesta relacionada con el metabolismo de la VLDL y las LDL Concentraciones elevadas de Apo B se corresponden con concentraciones

elevadas de colesterol LDL y de colesterol no-HDL, y se asocian a un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).

Apolipoproteina - A1 (Apo A) Riesgo elevado con valores inferiores a 130 mg/dlApolipoproteína B (Apo B) Riesgo muy débil inferior a 90 mg/dl Riesgo débil inferior a 115 mg/dl Riesgo moderado entre 115 y 140 mg/dl Riesgo alto superior a 140 mg/dlCociente ApoB / ApoA: Riesgo débil inferior a 0,8 Riesgo moderado hasta 1,2

Riesgo alto superior a 1,2

DIPOSITIVA 48 LÍPIDOGRAMA

Lípidograma: separación electroforética de las lipoproteínas en gel de agarosa. Las lipoproteínas migraran hacia el ánodo al someterlas a un campo eléctrico Se emplea un pH alcalino, ya que las apolipoproteinas presentan carga negativa

neta. Finalmente, se utiliza un colorante de lípidos para su revelado, que es el negro

sudán.Se clasifican según su migración electroforética, durante el curso de la cual se separan en varias fracciones distintas que, de menor a mayor movilidad, se denominan quilomicrones, beta-lipoproteínas o LDL, pre-beta-lipoproteínas o VLDL, alfa-lipoproteínas o HDL y pre-alfa-lipoproteínas.

En la imagen podemos ver un lipidograma normal, comparado con varios lipidogramas patológicos.

El primer caso, el paciente presenta una hiperquilomicronemia familiar ya que los quilomicrones se encuentran aumentados, asi como el resto de lipoproteínas apenas aparecen su banda.

El segundo caso, se trata de una hipercolesterolemia El tercer caso, se encentran aumentadas las VLDL, se trata de una

hiperbetaproteinemia familiar. El cuarto caso, se encuentran aumentadas los QM y las IDL, se trata de una

disbetaproteinemia familiar El quinto caso, aumentadas las VLDL y disminuidas las HDL, es una

hipertrigliceridemia familiar En el último caso, están aumentadas las VLDL, QM y disminuidas las HDL, es

una hiperlipemia mixta.