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Dipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare

CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE

FARMACOLOGIA GENERALE

III ANNO - 1 Semestre

Anno accademico 2008/2009

FARMACOLOGIA scienza che studia l'azione biologica

e terapeutica dei farmaci.

FARMACO qualsiasi sostanza che, agendo

sull'organismo, capace d'indurre una o pi variazioni funzionali.

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azioni reversibili o irreversibili, utili o dannose esercitate dai farmaci sugli esseri viventi (nell'accezione biologica pi ampia e non solamente in rapporto ai fini terapeutici)

la sede ed il meccanismo con cui tali azioni si manifestano.

assorbimento

organotropismo (distribuzione)

Biotrasformazione

Escrezione

Obiettivo: delineare una strategia terapeutica mirata:

esaltare l'azione farmacologica

ridurre, per quanto possibile, la tossicit.

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di origine naturale

di origine semi-sintetica

di origine sintetica

ottenuti mediante biotecnologie

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Sostanze naturali opportunamente presentate (droghe officinali di origine vegetale, animale o minerale) o sommariamente manipolate (polveri, decotti, estratti, ecc.).

Nella moderna farmacologia si progressivamente abbandonata la via che prevede l'impiego della droga "in toto" o di una sommaria manipolazione.

Attualmente si fa ricorso prevalentemente all'isolamento del principio o dei principi attivi in essa droga contenuti, oppure, via economicamente pi vantaggiosa, a molecole di sintesi che riproducono la molecola di origine naturale.

derivano dalla manipolazione di molecole di origine naturale senza alterare la struttura di base e quindi l'azione che ad essa si correla.

Le modificazioni tendono a migliorare le propriet farmacocinetiche, farmaco-dinamiche o d'altro ordine

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Sostanze di cui non esiste il corrispettivo naturale.

Si basano su ricerche dei rapporti fra struttura chimica ed attivit biologica.

Si sintetizzano continuamente nuove molecole, anche per soddisfare la talora discutibile richiesta di nuovi farmaci.

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prodotti mediante varie metodiche: DNA-ricombinante

colture batteriche e cellulari

anticorpi monoclonali, ecc.

Sono oggi disponibili svariati farmaci: Interferoni

fattore VIII della coagulazione

ormone del accrescimento

interleuchina I e II, ecc.

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preventivisostitutivicausali o antiparassitarisintomatici

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Somministrati al soggetto sano per: proteggerlo da eventuali future affezioni (es.

vaccini)

modificare temporaneamente processi fisiologici (es. contraccettivi)

rendere attuabili interventi terapeutici di vario tipo (es. anestetici).

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utilizzati per fronteggiare malattie dovute a carenze organiche di specifiche sostanze endogene: insulina nel diabete mellito cortisonici nella sindrome di Addison L-DOPA nel morbo di Parkinson Vitamine nelle avitaminosi, ecc.

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combattono direttamente i parassiti curano e guariscono le parassitosi

Batteriostatici Battericidi Tenifughi, ecc.

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antagonizzano i sintomi delle malattie senza influenzarne le cause (es. anti-epilettici)

diminuiscono le conseguenze soggettive di un'affezione (es. analgesici)

modificano funzioni alterate (es. anti-aritmici).

2. Sperimentazione farmacologica

Ricerca e sviluppoRicerca preclinicaSperimentazione clinica

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LA VALUTAZIONE DEI BENEFICI E DEI DANNI DI UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

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NUMERO APPROSSIMATIVO DI CASI NECESSARI PER ACCERTARE EVENTI CON DIVERSA INCIDENZA

E VE NT I INCIDE NZAR E AL E

PR OB AB IL IT GL I

95%

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90%

ACCE R T AR EE VE NT I

50%COMUNI 1/10 28 21 7

RE L AT IVAME NT E 1/100 298 229 69R AR I 1/1000 3000 2300 693

1/10000 30000 23000 6900R AR I 1/100000 300000 230000 69000

1/1000000 3000000 2300000 690000

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La scoperta di un nuovo farmaco pu avvenire casualmente, in base all'osservazione accidentale di effetti prodotti da svariate sostanze. Tale evenienza oggi per piuttosto rara.

Spesso molecole di farmaci gi note sono manipolatechimicamente per modificare utilmente l'azione farmacologica o per eliminare gli eventuali effetti secondari.

Da nuove conoscenze fisiopatologiche si possono aprire prospettive importanti in determinati settori della farmacologiamedica.

ESEMPIO: Dal rilievo che nel morbo di Parkinson la dopamina notevolmente diminuita in alcuni distretti cerebrali, si giunti all'introduzione clinica del suo precursore: l'L-DOPA.

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1/200

22.

Placebo, dal latino significa compiacer e implica unaspettativa positiva da parte del soggetto.

Esiste anche laccezione nocebo (ne ricever danno) e rappresenta unaspettativa negativa o dannosa.

Da notare come dare piacere non significhi dare una cosa che piace ma piuttosto la speranza di un effetto positivo, per esempio di guarigione pi rapida; ed anzi, se il rimedio non piace, come il rhum per lastemio, si avr un effetto maggiore.

Spesso, infatti, leffetto placebo tanto maggiore quanto pi difficoltosa od eroica lassunzione.

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Good Laboratory Practice (GLP): condizioni con cui devono essere programmate, eseguite,

controllate, registrate e riportate le ricerche di laboratorio.

Good Clinical Practice (GCP) condizioni di esecuzione delle sperimentazioni cliniche

(standard in base al quale gli studi clinici sono programmati, eseguiti e relazionati in modo che vi sia pubblica garanzia di attendibilit dei dati e di protezione dei diritti, della integrit e della confidenzialit dei soggetti).

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PARTE I - RIASSUNTO DEL DOSSIER

IA Dati amministrativi

IB Riassunto delle caratteristiche del prodotto

IC Relazione degli esperti sulla documentazione chimica, farmaco-tossicologica e clinica.

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PARTE II - DOCUMENTAZIONE CHIMICA, FARMACEUTICA E BIOLOGICA

IIA Composizione IIB Procedimento di fabbricazione IIC Controllo delle materie prime IID Controlli sui prodotti intermedi IIE Prove di controllo sul prodotto finito IIF Stabilit IIQ Altre informazioni

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PARTE III - DOCUMENTAZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA IIIA Tossicit per somministrazione singola IIIB Tossicit per somministrazione ripetuta IIIC Studi sulla riproduzione IIID Potere mutageno IIIE Potere oncogeno/cancerogeno IIIF Farmacodinamica IIIG Farmacocinetica IIIH Tollerabilit locale IIIQ Altre informazioni

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PARTE IV - DOCUMENTAZIONE CLINICA

IVA Farmacologia clinica

IVB Clinica

IVQ Altre informazioni

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PARTE V - INFORMAZIONI SPECIALI

VA Presentazione farmaceutica

VB Campioni

VC Autorizzazione alla produzione

VD Autorizzazione all'immissione in commercio

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Acuta Sub-acuta Prolungata o cronica TOSSICOLOGIA Mutagenesi in vivo ed in vitro Cancerogenesi Teratogenesi Tossicit peri- e post-natale

Attivit propria FARMACODINAMICA Altre attivit Interazioni

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Assorbimento, distribuzione,

metabolismo, escrezione FARMACOCINETICA Destino del farmaco in diverse specie Metabolismo in vivo ed in vitro

Attivit del prodotto su FARMACOLOGIA GENERALE parametri diversi da

quelli proposti

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DL 50

IT = ---------

DE 50

DL 0,1

IT = ----------

DE 99,99

IT= indice terapeutico DL= dose letale DE= dose efficace

11=0 Studia l'insieme degli effetti tossici che si manifestano in breve tempo

(1-2 settimane) dopo la somministrazione di dosi singole ed adeguate della sostanza.

Deve essere determinata su almeno 2 specie animali e per almeno 2 vie di somministrazione.

Il parametro comunemente utilizzato per valutare la tossicit acuta la dose letale media (DL50):

quantit di farmaco, in unit di peso o di volume per unit di peso corporeo (ad esempio mg/Kg), che somministrata ad un gruppo di animali per una determinata via ed in ben definite condizioni sperimentali, produce la morte del 50% degli animali.

Esistono vari metodi per il calcolo della DL50 quali quello grafico dei probits e quello grafico ed analitico di Litchfield e Wilcoxon.

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Valutano gli effetti prodotti dal farmaco dopo trattamenti ripetuti- su 3 specie animali di cui almeno una non roditrice- pi dosi- almeno 2 vie di somministrazione (una eguale aquella prevista per l'uomo).

SUBACUTA: 4-16 settimane CRONICA: 24-52 settimane

Parametri: - andamento del peso corporeo- costanti ematochimiche- funzionalit degli emuntori- quadro anatomo-patologico di organi e tessuti.

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Prove a breve termine indicative di possibili danni arrecati dalfarmaco al patrimonio genetico

Specifici test di mu