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•1 Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE FARMACOLOGIA GENERALE III ANNO - 1° Semestre Anno accademico 2008/2009 FARMACOLOGIA • scienza che studia l'azione biologica e terapeutica dei farmaci. FARMACO • qualsiasi sostanza che, agendo sull'organismo, è capace d'indurre una o più variazioni funzionali.

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Dipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaSezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e molecolare

• CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE

• FARMACOLOGIA GENERALE

• III ANNO - 1° Semestre

• Anno accademico 2008/2009

FARMACOLOGIA• scienza che studia l'azione biologica

e terapeutica dei farmaci.

FARMACO• qualsiasi sostanza che, agendo

sull'organismo, è capace d'indurre una o più variazioni funzionali.

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• azioni reversibili o irreversibili, utili o dannose esercitate dai farmaci sugli esseri viventi (nell'accezione biologica più ampia e non solamente in rapporto ai fini terapeutici)

• la sede ed il meccanismo con cui tali azioni si manifestano.

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• assorbimento

• organotropismo (distribuzione)

• Biotrasformazione

• Escrezione

• Obiettivo:– delineare una strategia terapeutica mirata:

esaltare l'azione farmacologica

ridurre, per quanto possibile, la tossicità.

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• di origine naturale

• di origine semi-sintetica

• di origine sintetica

• ottenuti mediante biotecnologie

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• Sostanze naturali opportunamente presentate (droghe officinali di origine vegetale, animale o minerale) o sommariamente manipolate (polveri, decotti, estratti, ecc.).

• Nella moderna farmacologia si è progressivamente abbandonata la via che prevede l'impiego della droga "in toto" o di una sommaria manipolazione.

• Attualmente si fa ricorso prevalentemente all'isolamento del principio o dei principi attivi in essa droga contenuti, oppure, via economicamente più vantaggiosa, a molecole di sintesi che riproducono la molecola di origine naturale.

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• derivano dalla manipolazione di molecole di origine naturale senza alterare la struttura di base e quindi l'azione che ad essa si correla.

• Le modificazioni tendono a migliorare le proprietà farmacocinetiche, farmaco-dinamiche o d'altro ordine

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• Sostanze di cui non esiste il corrispettivo naturale.

• Si basano su ricerche dei rapporti fra struttura chimica ed attività biologica.

• Si sintetizzano continuamente nuove molecole, anche per soddisfare la talora discutibile richiesta di nuovi farmaci.

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• prodotti mediante varie metodiche:– DNA-ricombinante

– colture batteriche e cellulari

– anticorpi monoclonali, ecc.

• Sono oggi disponibili svariati farmaci:– Interferoni

– fattore VIII della coagulazione

– ormone del accrescimento

– interleuchina I e II, ecc.

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•preventivi•sostitutivi•causali o antiparassitari•sintomatici

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• Somministrati al soggetto sano per:– proteggerlo da eventuali future affezioni (es.

vaccini)

– modificare temporaneamente processi fisiologici (es. contraccettivi)

– rendere attuabili interventi terapeutici di vario tipo (es. anestetici).

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• utilizzati per fronteggiare malattie dovute a carenze organiche di specifiche sostanze endogene:– insulina nel diabete mellito– cortisonici nella sindrome di Addison– L-DOPA nel morbo di Parkinson– Vitamine nelle avitaminosi, ecc.

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• combattono direttamente i parassiti• curano e guariscono le parassitosi

– Batteriostatici– Battericidi– Tenifughi, ecc.

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• antagonizzano i sintomi delle malattie senza influenzarne le cause (es. anti-epilettici)

• diminuiscono le conseguenze soggettive di un'affezione (es. analgesici)

• modificano funzioni alterate (es. anti-aritmici).

2. Sperimentazione farmacologica

Ricerca e sviluppoRicerca preclinicaSperimentazione clinica

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LA VALUTAZIONE DEI BENEFICI E DEI DANNI DI UN TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

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NUMERO APPROSSIMATIVO DI CASI NECESSARI PER ACCERTARE EVENTI CON DIVERSA INCIDENZA

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95%

DI

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50%COMUNI 1/10 28 21 7

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1/10’000 30’000 23’000 6’900R AR I 1/100’000 300’000 230’000 69’000

1/1’000’000 3’000’000 2’300’000 690’000

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• La scoperta di un nuovo farmaco può avvenire casualmente, in base all'osservazione accidentale di effetti prodotti da svariate sostanze. Tale evenienza è oggi però piuttosto rara.

• Spesso molecole di farmaci già note sono manipolatechimicamente per modificare utilmente l'azione farmacologica o per eliminare gli eventuali effetti secondari.

• Da nuove conoscenze fisiopatologiche si possono aprire prospettive importanti in determinati settori della farmacologiamedica.

– ESEMPIO: Dal rilievo che nel morbo di Parkinson la dopamina è notevolmente diminuita in alcuni distretti cerebrali, si è giunti all'introduzione clinica del suo precursore: l'L-DOPA.

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• Placebo, dal latino significa “compiacerò” e implica un’aspettativa positiva da parte del soggetto.

• Esiste anche l’accezione nocebo (ne riceverò danno) e rappresenta un’aspettativa negativa o dannosa.

• Da notare come “dare piacere” non significhi dare una cosa che piace ma piuttosto la speranza di un effetto positivo, per esempio di guarigione più rapida; ed anzi, se il rimedio non piace, come il rhum per l’astemio, si avrà un effetto maggiore.

• Spesso, infatti, l’effetto placebo è tanto maggiore quanto più èdifficoltosa od “eroica” l’assunzione.

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• Good Laboratory Practice (GLP):– condizioni con cui devono essere programmate, eseguite,

controllate, registrate e riportate le ricerche di laboratorio.

• Good Clinical Practice (GCP)– condizioni di esecuzione delle sperimentazioni cliniche

(standard in base al quale gli studi clinici sono programmati, eseguiti e relazionati in modo che vi sia pubblica garanzia di attendibilità dei dati e di protezione dei diritti, della integrità e della confidenzialità dei soggetti).

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• PARTE I - RIASSUNTO DEL DOSSIER

• IA Dati amministrativi

• IB Riassunto delle caratteristiche del prodotto

• IC Relazione degli esperti sulla documentazione chimica, farmaco-tossicologica e clinica.

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• PARTE II - DOCUMENTAZIONE CHIMICA, FARMACEUTICA E BIOLOGICA

• IIA Composizione• IIB Procedimento di fabbricazione• IIC Controllo delle materie prime• IID Controlli sui prodotti intermedi• IIE Prove di controllo sul prodotto finito• IIF Stabilità• IIQ Altre informazioni

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• PARTE III - DOCUMENTAZIONE FARMACO-TOSSICOLOGICA• IIIA Tossicità per somministrazione singola• IIIB Tossicità per somministrazione ripetuta• IIIC Studi sulla riproduzione• IIID Potere mutageno• IIIE Potere oncogeno/cancerogeno• IIIF Farmacodinamica• IIIG Farmacocinetica• IIIH Tollerabilità locale• IIIQ Altre informazioni

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• PARTE IV - DOCUMENTAZIONE CLINICA

• IVA Farmacologia clinica

• IVB Clinica

• IVQ Altre informazioni

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• PARTE V - INFORMAZIONI SPECIALI

• VA Presentazione farmaceutica

• VB Campioni

• VC Autorizzazione alla produzione

• VD Autorizzazione all'immissione in commercio

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• Acuta• Sub-acuta• Prolungata o cronica• TOSSICOLOGIA Mutagenesi in vivo ed in vitro• Cancerogenesi• Teratogenesi• Tossicità peri- e post-natale

• Attività propria• FARMACODINAMICA Altre attività• Interazioni

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•Assorbimento, distribuzione,

• metabolismo, escrezione• FARMACOCINETICA Destino del farmaco in diverse• specie• Metabolismo in vivo ed in vitro

• Attività del prodotto su• FARMACOLOGIA GENERALE parametri diversi da

quelli proposti

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DL 50

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DL 0,1

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DE 99,99

• IT= indice terapeutico DL= dose letale DE= dose efficace

��11�����=���0��• Studia l'insieme degli effetti tossici che si manifestano in breve tempo

(1-2 settimane) dopo la somministrazione di dosi singole ed adeguate della sostanza.

• Deve essere determinata su almeno 2 specie animali e per almeno 2 vie di somministrazione.

• Il parametro comunemente utilizzato per valutare la tossicità acuta è la dose letale media (DL50):

– quantità di farmaco, in unità di peso o di volume per unità di peso corporeo (ad esempio mg/Kg), che somministrata ad un gruppo di animali per una determinata via ed in ben definite condizioni sperimentali, produce la morte del 50% degli animali.

• Esistono vari metodi per il calcolo della DL50 quali quello grafico dei probits e quello grafico ed analitico di Litchfield e Wilcoxon.

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• Valutano gli effetti prodotti dal farmaco dopo trattamenti ripetuti- su 3 specie animali di cui almeno una non roditrice- più dosi- almeno 2 vie di somministrazione (una eguale aquella prevista per l'uomo).

SUBACUTA: 4-16 settimane CRONICA: 24-52 settimane

• Parametri: - andamento del peso corporeo- costanti ematochimiche- funzionalità degli emuntori- quadro anatomo-patologico di organi e tessuti.

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• Prove a breve termine indicative di possibili danni arrecati dalfarmaco al patrimonio genetico

• Specifici test di mutagenesi – frequenza delle modificazioni a carico del materiale genetico,

interessando singoli geni (mutazioni puntiformi), oppure la struttura ed il numero dei cromosomi (mutazioni cromosomiche).

• Test in vitro:– test di Ames su vari ceppi di Salmonelle– test su Saccaromiceti– studio della sintesi non programmata del DNA su cellule di

mammiferi.• Test ex vivo:

– il test dei micronuclei (che studia l'eventuale comparsa di queste fusioni cromosomiali in cellule circolanti e del midollo osseo).

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• L'eventuale positività dei test di mutagenesi pone il problema della conduzione di test di cancerogenesi,più lunghi ed indaginosi e molto costosi.

• Tali test sono infatti condotti generalmente su due specie animali, di cui una non roditrice (es. ratto e cane) per un periodo che spazia sino a 2 anni.

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• La valutazione dell'azione teratogena di un farmaco è molto complessa:– scarsa conoscenza dei meccanismi alla base dell'effetto

embriotossico– variabilità della risposta in rapporto alla specie animale, alle dosi,

alla via di somministrazione ed alla durata del trattamento.

• studi generalmente effettuati nel coniglio e nel ratto, somministrando il farmaco nel periodo "sensibile" della gravidanza (es. dal 6A al 18A giorno nel coniglio).

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• Generalmente condotti nel topo e nel ratto

• il farmaco è somministrato a:– maschi e femmine prima dell'accoppiamento (nel ratto 9 settimane

nei maschi e 2 settimane nelle femmine)– durante la gravidanza e l'allattamento (nel ratto dal 17A giorno di

gestazione al 21A giorno post-parto)

• Viene seguito lo sviluppo dei nati sino al loro nuovo accoppiamento per giungere ad una successiva generazione (F1, F2, ecc.).

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• Studi in vivo e in vitro per ottenere dati quantitativi e relazioni (curve dose/effetto o tempo/effetto).

• I risultati rappresentano il profilo di attivitàfarmacologica della sostanza anche su organi e sistemi non direttamente interessati all'azione primaria, ma potenzialmente bersaglio degli effetti collaterali.

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• Assorbimento• Livelli ematici• Livelli tissutali• Eliminazione• Metabolismo

– Metaboliti attivi– Metaboliti inattivi

• Nell’animale: sostanze marcate• Nell’uomo: metodiche cromatografiche, spettro-

fotometriche, immunologiche, ecc

LE QUATTRO FASI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN FARMACO

FASE CARATTERISTICHE OBIETTIVI SOGGETTI N.

1primi studi nell’uomo sicurezza farmacocinetica ed

efficacia preliminarevolontari sani

raramente pazienti20-80

soggetti

2primi studi in pazienti

selezionatiefficacia etollerabilità

pazienti per i quali il farmaco è indicato

100-200 pazienti

3studi a finiregistrativi

efficacia, tollerabilità, informazioni per foglietto

illustrativo

pazienti per i quali il farmaco è indicato

300-600 pazienti

4approfondimento nella

praticaclinica

conferma efficacia effetti a lungo

termine

pazienti per i quali il farmaco è indicato

pazienti illimitati

Da Sirtori e Borghi - modificata

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• Primi studi condotti sull’uomo dopo che il farmaco ha superato le prove di efficacia e sicurezza in vitro ed in vivosugli animali.

• I soggetti sono generalmente volontari sani, raramente pazienti, generalmente in numero che varia da 20 ad 80.

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• Primi studi su una popolazione selezionata di pazienti

• Il farmaco è somministrato a soggetti per la cui patologia il farmaco è indicato

• Il numero dei pazienti varia generalmente fra 100 e 200.

• Obiettivi:– valutazione dell’efficacia del farmaco e della sua tollerabilità,

sia sotto l’aspetto obiettivo che sotto quello soggettivo

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•29

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• La Fase IIa: studio pilota.OBIETTIVI: - Studio dei rapporti tra dose somministrata e risposta ottenuta- Tipi di pazienti che rispondono al trattamento- Frequenza di dosaggio ideale- Sicurezza di impiego- Efficacia del preparato per ciascuna patologia

La Fase IIb: studi di tipo controllato (confronto con placebo o con farmaco di riferimento).OBIETTIVO:- Prima dimostrazione dell’efficacia del farmaco.

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• Condotta essenzialmente per poter “registrare” il farmaco, permettendone così la commercializzazione.

• Su pazienti rappresentativi della popolazione per cui il farmaco sarà indicato.

• Generalmente necessita di un numero di pazienti variante da 300 a 600.

• Obiettivi primari: determinazione dell’efficacia e della tollerabilità del farmaco

• Obiettivo secondario: raccogliere dati necessari per la compilazione del foglietto illustrativo.

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• Evidenzia gli effetti di un farmaco previsti od imprevisti, gli effetti positivi e negativi e la compliance del paziente.

• E’ utile per studiare il rapporto costo/beneficio, soprattutto in condizioni differenti da quelle ideali teoriche previste nelle fasi precedenti.

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• La farmacovigilanza o post-marketing surveillance (PMS) è la tecnica con la quale il medico, l’autorità sanitaria e l’azienda farmaceutica si adoperano al fine di conoscere gli effetti negativi dei farmaci in commercio e di prevenirne le conseguenze per i pazienti.

• La definizione di PMS è la seguente: “identificazione e valutazione degli effetti dell’uso, acuto e cronico, dei trattamenti farmacologici nella popolazione o in sottogruppi di pazienti esposti a trattamenti specifici” (Tognoni e Laporte).

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• Un requisito indispensabile per la conduzione di uno studio clinico secondo le GCP è l’approvazione del protocollo da parte di un comitato etico, costituito da operatori del campo medico (es. clinici, chirurghi, farmacisti, personale paramedico, ecc.) e da operatori di altri settori (es. magistrati, esperti di bioetica, rappresentanti dei pazienti, ecc.).

• Il ruolo del comitato etico è quello di verificare che siano rispettati la sicurezza, l’integrità ed i diritti della persona che prende parte allo studio.

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L’INFORMAZIONE PER IL PUBBLICO

• E’ di basilare importanza fare dei medici uno strumento essenziale per l’educazione dei cittadini, anche e soprattutto per quanto concerne l’utilizzo dei farmaci. Il problema della capacità del medico di divulgare in modo corretto e comprensibile le conoscenze farmacologiche, è grave e ben lungi dall’essere risolto.

• Oltre che dai medici l’informazione sul farmaco per la popolazione è svolto dai farmacisti, da cui i pazienti ricevono le informazioni basilari sull’utilizzo dei farmaci da auto-medicazione e consigli aggiuntivi e “tranquillizzazione” per i farmaci prescritti dal medico.

• L’ultima fonte di informazione sul farmaco per la popolazione è rappresentata dai mass media e l’esigenza di informazione ha addirittura ha fatto anche nascere riviste e programmi televisivi “specializzati”. Le virgolette sono d’obbligo, stante il livello spesso scientificamente infimo di tali pubblicazioni e trasmissioni, che più badano allo scoop giornalistico od al ritorno economico, in termini pubblicitari, che non alla correttezza scientifica dell'informazione.