抗生素簡介

使用歷史

1. 明朝本草綱目記載：使用發酵食品可以治療溼、熱、痢。

2. 科學家貢獻：

(1) Fleming 於 1928 年發現 Penicillin，但無法量產、純度不足，且副作用大。

(2) Florey 跟 Chain 一起找出量產的方法，和 Fleming 一同獲得諾貝爾獎。

3. 抗生素的產生：

(1) 在抗生素發明前，醫療上使用磺胺劑對抗細菌。

(2) 鏈黴素（Streptomycin）是第一個用於臨床，並提煉自放線桿菌的抗生素。

(3) 1950 到 1960 年間，因為有機化學的蓬勃發展，抗生素的發現達到巔峰。

(4) 萬古黴素（Vancomycin）因為腎毒性強等的使用限制，在發現時並未被大量使用，

直到 90 年代因為革蘭氏陽性菌出現抗藥性才被廣泛使用。

定義與命名

1. 抗生素的早期定義：微生物在生長代謝期間的中間產物或是終產物，可以影響其他微生

物的生長、活動，甚至有可能有殺滅的效果。

2. 抗生素的現在定義：只要能夠選擇性的影響其他生物（如細菌、病毒、原蟲，甚至是腫

瘤細胞）的生理功能者，皆屬之。

3. 其他：

(1) Antibiotics 譯為抗生素，專指提煉自天然生物體者，包括微生物、植物或是動物。

(2) Antimicrobials 譯為抗菌劑，指涉範圍包括人工產物，例如磺胺劑。

4. 命名

(1) 可以從來源、化學結構、或是發現處。

(2) 金黴素：為氯四環素（Chlorotetracycline），是第一個被發現的四環素類抗生素，因

為從金色鏈黴素中發現，而得名。（圖一）

(3) 土黴素：為羫四環素（Oxytetracycline），是第二個被發現的四環素類抗生素，因為

從土壤中鏈黴菌中發現，而得名。（圖二）

圖一、金黴素 圖二、土黴素

分類

1. 依照來源分類

(1) 從 Streptomyces spp.提煉：抗生素來源最多，偏鹼性，例如胺基醣苷類、巨環類、

四環素類。

(2) 從黴菌提煉：偏酸性、包括乙內醯胺類和頭孢子素類。

(3) 從細菌提煉：多黏菌素（Polymyxin）和枯草菌素（Bacitracin）。

※ Polymyxin B 跟 Polymyxin E 在臨床常使用，多利用注射方式，因為是 peptide 類

的，所以口服效果差，但是注射時有腎毒性。

(4) 從植物和動物提煉：綠藻素和溶菌素。

2. 依照對抗的感染源分類

(1) 格蘭氏陽性菌：盤尼西林（Penicillin）。

(2) 格蘭氏陰性菌：多黏菌素（Polymyxin），作用在細胞膜上。

(3) 黴菌：Nystatin。

(4) 分枝桿菌（Mycobacteria）：鏈黴素（Streptomycin）跟新黴素（Neomycin）。

(5) 癌症細胞：博來黴素（Bleomycin）。

(6) 病毒：艾黴素（Ehrlichin）。

(7) 寄生蟲：四環黴素（Tetracyclines）。

※ 球蟲感染可以用磺胺劑；螺旋體感染可以用盤尼西林。

3. 依照抗菌範圍分類

(1) 窄效性：格蘭氏陽性：青黴素（Penicillin G）。

格蘭氏陰性：可利斯汀（Colistin）= Polymyxin E。

(2) 中廣效性：適用於陽性陰性跟 Mycoplasma。

Gentamicin（健牠黴素）、泰黴素（Tylosin）。

※ Gentamicin 跟 Gentamycin 不相同，從 Mycomonospora 來。

(3) 廣效性：安默西林（Amoxicillin）、四環黴素（Tetracycline）、氯黴素

（Chloramphenicol）

※ Trimethoprim 為人工合成抗菌劑，常和磺胺劑共同使用。

※ Penicillin G、Bacitracin、Erythromycin 常用於格蘭氏陽性菌。

※ Colistin、Neomycin、Streptomycin 常用於格蘭氏陰性菌。

※ 臨床上如果知道病原跟敏感性時應該優先使用狹效性的抗生素，避免影響正常菌

叢且造成抗藥性。廣效性多為抑菌劑而非殺菌劑。

4. 依照機制分類：主要是抑制

(1) 細胞壁：Penicillins。

(2) 細胞膜：Polymyxin。

(3) 核酸形成：Bleomycin。

(4) 蛋白質形成：Tetracycline。

(5) 能量製造：Antimycin。

(6) 代謝途徑：Sulfonamides。

5. 依照生化合成方式分類

(1) 寡肽類：Penicillins。

(2) 多肽類：Polymyxin。

(3) 醣苷類：Streptomycin。

(4) 巨環類：Erythromycin。（巨大環狀且有醣苷鍵，也可以是丙酸衍生物）

(5) 乙酸衍生物：Tetracycline。

(6) 多烯類：Nystatin。

6. 依照化學結構分類

(1) 乙內醯胺類：Penicillins。

(2) 胺基醣苷類：Streptomycin。（藥效上升，毒性上升）

(3) 巨環類：Erythromycin。

(4) 四環類：Tetracycline。

(5) 多肽類：Polymycin。（多肽類可以是線狀或環狀）

(6) 多烯類：Nystatin。

(7) 硝基苯類：Chloramphenical。

(8) 蔥環類：Adriamycin。

作用機制

1. 抑制細胞壁合成－僅適用於繁殖中的細菌。

(1) 細胞壁合成：

※ 單體製作好後會藉由載體跨膜轉運，並和壁上的受體結合，載體可以回到質內繼續進

行載運。

※ 在過程中有許多的酵素，包括轉肽酶、內肽酶，多為 Penicillin-binding Protein。

(2) 藥物影響：

a. Cycloserine：抑制 peptide 從 L 型變成 D 型，以及抑制二肽合成酶。

b. Vancomycin：作用在短鏈 peptide 後面，使單體不和細胞壁結合。

c. Bacitracin：抑制載體跟單體結合。

d. β-lactam：抑制單體從鏈狀變成網狀結構。

※ Penicillin-binding protein（PBPs）主要指合成過程中的酵素，在不同的細菌有不

同的酵素，因此抗生素在不同的細菌就有不同的敏感度。

2. 破壞細胞膜結構－藥物透過本身結構插入膜上，降低膜穩定性。

(1) Polymycin：親水端（多肽）和細胞膜磷脂質結合、疏水端（脂肪鏈）和細胞膜脂質

結合，主要破壞細胞膜的完整性。

(2) Amphotericion B：兩性黴素，抑制麥角固醇，專一性高。

(3) Bacitracin：枯草菌素，有類似 Polymycin 的效果，但主要對抗的是細胞壁的合成。

3. 抑制蛋白質合成－此機制的抗生素種類最多，可殺菌或抑菌。

(1) 胺基醣苷類抗生素（殺菌性抗生素）：抑制 30s 跟 70s 起始複合體形成，以及造成密

碼的錯讀。

(2) 四環類抗生素：和胺基酸 tRNA 結合，使 mRNA 無法配對。

(3) Macrolides 和 licosamides：讓胺基酸卡在核醣體的 A 位上，使轉譯提前終止。

(4) Chloramphenicol 跟 Macrolides 的作用類似，但和其的作用點接近，反而會出現互

相干擾的狀況，類似拮抗。

4. 抑制 DNA 和 RNA 合成－殺菌效果

(1) Quinolone 和 Fluorinated quinolones：作用在 DNA gyrase 上，中斷轉錄。

(2) Belomycin：使 DNA 斷裂且抑制接合酶。

(3) Rifamycin：抑制 RNA 聚合酶。

(4) Adriamycin：抑制 DNA-dependent RNA polymerase，抗腫瘤藥物。

Ideal characters

1. Selective toxicities：

選擇性毒性是為了降低給宿主的毒性，只對微生物特有的構造有毒性的影響。

(1) Cell wall：細菌

(2) ergosterol：真菌

2. Biological activities：

減少與宿主的活性，使抗生素不容易被分解或是效用下降。

ex. Less protein binding：減少抗生素等藥品在體內與蛋白質接合的機會，讓 Free drug

的比例能較高而達到對抗微生物的效果。

3. Pharmacokinetic characteristics：

從吸收、分佈與排出的角度去衡量藥物的劑量以及投藥間隔時間。

4. Lower bacterial resistance：

選擇抗藥性較低的抗生素。

5. Stability and cost：

開發抗生素等藥物需要龐大的資金，由於不可能為了某種動物的市場就特別研發某一種抗

生素，通常獸醫治療上所使用的大多也是人醫在使用的抗生素。

International Unit of potency

1. Dilution unit（MIC※ ） MIC：最小抑菌濃度

最大稀釋倍數 即為 最小有效抑菌濃度

(1) Penicillin：staphylococcus

(2) Streptomycin：E.coli（測試特定抗生素 MIC 的標準菌株）

2. International Unit

(1) Penicillin G sodium salt：1mg：1667 IU（0.6μg=1 IU）

以鈉鹽為標準，以每 mg 中含有多少有效成分來表示。

※ 如果使用鉀鹽：因為 K 比 Na 重→平均重量中藥物的比例減少，有效成份較低。

(2) Bactracin：1mg=55 IU

(3) Erythromycin（mg）：1000 IU（現今藥物大多使用此標準）

※ 大部分的藥物是 1 IU=1μg

Production of antimicrobials

1. Fermentation（nature）

Penicillin G、tetracycline

2. Semi-synthesis（nature + replacement）

從自然萃取物中增加官能基，做出衍生物

(1) Aminoglycoside derivatives

(2) Amikacin …

3. Chemical synthesis

能夠用化學合成的抗生素結構多半十分簡單

Quinolone derivatives、chloramphenical …

Usage of antimicrobials

1. 人醫：細菌、寄生蟲、黴菌跟抗腫瘤藥物等。

2. 農業：植物感染（需使用穩定性較高的抗生素，以免在環境中降解）。

3. 獸醫：治療、預防性投藥、促進生長。

4. 食物保存：如 Nystatin（現已停用）。

Criteria for antimicrobial selection

毫無內容可言

Culture and susceptibility testing

1. Specimen collection

要注意採樣是無菌、無汙染的狀態下；選擇的採樣組織要正確，否則採不到目標菌。

2. Normal flora vs. pathogens

Predominant colony（>105CFU/mL）：大於此濃度即可認定為主要菌落

3. Susceptibility test

給藥方式的依據由敏感性測驗得來

4. Repetitively culture

抗藥性總是比抗生素要早發生，所以重複培養是有必要的。反覆培養有助於擬訂療程以及

換藥。

※ 不用 Culture 的情形：

1. Normal flora（但是要看感染的部位）

例如：E.coli 在腸道中藉由血液流至腦或是心臟→腦膜炎、心內膜炎。

2. 本身就對抗生素很敏感的細菌

例如：Hemolytic streptococcus

3. 具有先天抗藥性者

細菌在任何情況下對此種抗生素有抗藥性，透過遺傳得到的抗藥性，例如：Salmonella spp.

對 Penicillin 有先天抗藥性。

Gram Stain

In vitro susceptibility data of Pastrurella multicida isolates from different animal

sources

即便是相同的動物種類，在不同地區所得之 MIC 值不一樣，且有可能隨著時間而改變，因此

抗生素的使用必須隨地區做調整。

※ 在抗生素造成的 Stress 已經存在的情況下，抗藥性的產生分為兩種：

1. Cross resistant：細菌之間對同一種類藥物的抗藥性。

例如：不同細菌之間皆對 Penicillin 有抗藥性。

2. Co-resistent：細菌之間對不同種類藥物的抗藥性。

例如：細菌產生巨環類抗藥性的同時也產生 Peptide 類藥物的抗藥性。

通常是 Co-resistant 造成的影響比較大。

Interpreting culture and susceptibility tests

此類屬於生物體外的離體測試結果，雖然不能完全應用到活體身上，但是可以提供較一般性

的資訊。切記國家與時間不同，分離出之細菌其抗藥性也不同。

1. NCCLS → CLSI：攝氏 37 度,18 小時,水分充足的環境

Disk diffusion / Agar diffusion / Broth dilution（micro → 96wells, macro → 試管）

2. MIC（μg/mL）and MBC（μg/mL）

(1) Bactericide

與 Nucleotide 結合的時間長短決定殺菌效果，MIC 與 MBC 兩者的值會很接近。（因

為一旦能夠殺菌便能夠抑菌）

(2) Bacteriostatic agent

與蛋白質結合的時間長短決定抑菌效果，MIC 與 MBC 兩者的值差距較大。

※ 兩倍稀釋所得之 MIC 或是 MBC 不是固定與絕對的值，例如：2.0X 時不可抑菌；4.0X 時

可以抑菌，這不代表 3.5X 或 3.0X 時沒有抑菌效果。MIC 與 MBC 會因為組織以及藥物本身

的特性而改變。

Disk diffusion

屬於半定量方式（細菌濃度視為不變而藥物濃度改變），抑菌環中間藥物濃度最大，越往外藥

物濃度越小直到無法抑菌為止。抗生素的抑菌環要達到特定的大小才算有抑制的效果，每種

類抗生素的標準大小都不一樣。

※ 影響因素：擴散、稀釋、藥物濃度。

※ 並不是所有藥物都有 intermediate，藥片的間隔以 2.5-3.0cm 為佳。

Page.9 左下角的圖

A：標準狀態

B：培養基厚度太薄→營養少→細菌弱；藥物擴散較快→抑菌環大

C：培養基太厚→藥物擴散慢→抑菌環小

D：細菌量太少

E：細菌量太多

F：培養基上出現非單一菌落（不只一種細菌）

Etest

長條型藥片，外圍的藥物濃度高、越往內藥物濃度越低→類似序列稀釋。

價格高。

Agar dilution

定量藥物加入培養基中並將菌點上去，沒有細菌生長的濃度→MIC

Broth microdilution

Page.10 左下角的圖

A：MIC=2

B：1（有抑菌）,2（無抑菌）→重作

C：0.12/0.25（有抑菌）,0.5/1（無抑菌）→重作

D：MIC=8

E：低濃度就有抑菌效果→細菌對抗生素敏感

F：濃度不正確

G：受汙染（細菌長得很怪）

H：Positive control

Breakpoint MIC

※ MIC：一般看到的 MIC 是生物體外藉由藥物與細菌直接接觸所得之結果。

1. Breakpoint MIC：

(1) Breakpoint MIC 即為藥物在血中可達之最大濃度，C 是指血漿內的藥物濃度。

Breakpoint MIC 以活體作為探討依據（即 Drug & Host 之間的關係。）

※ 要先有血漿濃度才會有組織濃度且 High protein binding 的藥物投予量要更多。

(2) 投藥限制：

a.副作用

b.生物毒性

c.穿透性（與藥物動力學有關）

例：MIC=8mg/c.c.（離體），在活體中投予濃度=8mg/c.c.之藥物→無效，

必須讓血漿內藥物濃度=8mg/c.c.才「可能」有抑菌效果。

2. Intermediate susceptibility：

當藥物濃度較低，接近快要產生抗藥性的濃度時會有兩種情況：

(1) 可能有效

例如：用磺胺類藥物治療泌尿道，因為磺胺類藥物排出快，可以在膀胱中累積藥物濃

度，比較能夠產生抑菌效果。

(2) 可能無效：

例如：感染部位為腦部時，因為血腦障壁會降低藥物穿透過腦部血管的比例，使得感

染部位的藥物濃度無法累積，細菌的抗藥性則顯現出來。

Evaluation of relative efficacy of antimicrobials

※ MIC 與 Breakpoint MIC 之間的差距越大越好。

例如：MIC=1mg/c.c. Breakpoint MIC=256mg/c.c. → 只要血漿內藥物濃度超過

1mg/c.c.就可能會有抑菌效果，又血中最大濃度可以到 256mg/c.c. 因此此類抗生素在生物

體內的效果比較好（可達較高濃度），可作為用藥的選擇。

1. Difference of MICs

2. MIC and culture data

Relative susceptibility：細菌種類不同，感受性不同。

Pattern of resistance：抗藥性會隨著時間而有變化→使用 Pair T-test 估計劑量。

3. Over-interpreting susceptibility data

4. Change of MIC

Polymicrobial infection

Host factors：宿主免疫力

Pathophysiological changes：dehydration , Protein binding change

※ 毒性限制濃度與 Breakpoint MIC 兩者會很接近。

Relationship between MIC, PDC, TC and drug efficacy

PDC：Plasma drug concentration （PDC=Breakpoint MIC）

TC：Tissue concentration

1. PDC/MIC =（Breakpoint MIC）/ MIC → Inhibitory quotient

(1) 數值大：表示 Breakpoint MIC 與 MIC 之差距大，血漿濃度可以遠高於 MIC→較可

用之藥

(2) 數值小：表示 Breakpoint MIC 與 MIC 之差距小

※ PDC→TC 需要經過 Distribution & Binding

2. Postantibiotic effect（PAE）

微生物暴露在抗生素的環境下，當藥物濃度下降之後所產生的影響。

3. Bactericides and bacteriostatic agents

Bactericide agent： time or concentration agent

Bacteriostatic agent：time agent

※ CNS 的感染要使用 Bactericides

Page.11 右下角的圖

1. Aminoglycoside（tobramycin）

隨著藥物濃度上升細菌濃度下降 → 屬於 Concentration dependent

限制：Aminoglycoside 對宿主有腎臟毒性，須考慮到藥量與毒性的關係。

2. Beta-lactam（ticarcillin）

濃度：從 4→16 與 16→64 抑菌效果改變很小 → 屬於 time dependent 增加藥物濃度

比較沒有效果，將 PDC 維持在 4MIC 比較好。

→ 準確的投藥時間以維持血中濃度比較重要。（不要漏吃藥。）

※ 一般投藥之 interval 不會超過兩個排除半生期。

Dosage and plasma drug concentration

Conc. dependent：Plasma Conc.變化較大

Time dependent：Plasma Conc.變化較小

The relationship of bacterial count and concentration of danofloxacin in blood（AUC24）

隨著 24 小時內之 Area under concentration 值的上昇，此抗生素表現出的效果為：

Bacteriostatic → Bactericidal → Elimination

※ Bactericidal 與 Elimination 的差別：

前者症狀消失後可能會再感染；後者再感染的機會小（可視為病原菌被清出體外）

Host and microbial factors detrimental antimicrobial efficacy

1. Host effects → Endogenous substance（導致發炎、自由基等等）

2. Microbial factors

(1) Protein A：Stapylococcus → 宿主抗體抗原反應性下降

(2) Granuloma：Nocardia sp. → Norcadia sp.生長緩慢難清除

(3) Glycocalix：Pseudomonus sp. → 細菌之保護作用、調節代謝

(4) Toxins：E.coli, Clostridium → 損傷組織，即使細菌被殺死，治療也不一定有效

Identifying host factors

1. Effect of local environment to drug activity

(1) PDC at target side → 改變血中濃度則藥效受影響

(2) Site of infection

a. Purulent exudates：生理化學性改變，例如：Osmolarity 改變

b. pH：ionization , pus , activity of PMN → 影響酸鹼性藥物的分佈與穿透

c. Low oxygen tension：drug entrance →細菌缺氧進入休眠，藥物很難進入細菌體

d. Hyperosmotic environment：會使藥物療效變差

2. Size of bacterial inoculums：parallel to drug conc.

3. Organ or system specificity：sputum（Mg++ & Ca++）

巨環類藥物容易與二價金屬離子螯合，影響纖毛的運動

4. Characteristic of antimicrobial agents：

接種死毒疫苗時盡量避免使用抗生素藥物

The effect of pH in vitro tulathromycin activity

Host factors that facilitate drug efficacy

1. Target concentration is higher than blood concentration

2. Bacteriostatic or bactericides → 受 Conc. pH 影響

3. Leucocytes（intracellular bacteria）

Macrolides, lincosamides, fluronated quinolones 等藥物會在 Macrophage 等吞噬

細胞中被濃縮，藥物濃度會上昇但是不一定會成功提昇藥效。（不一定全部作用在細菌身

上，有可能被胞內小體吸收 → 此時細胞變成藥物的 Carrier）

Identifying drug factors

1. Mechanism of drug action

2. Anticipation of therapeutic failure

3. Resistance：intrinsic resistance → 靠基因遺傳獲得的抗藥性

4. Host toxicities：kinetics + P/C factors → 目的在於減少宿主毒性

例如：使用 Aminoglycoside 類藥物

原本一天給藥 2-3 次，修正為一天給 1 次（但是藥物總量不變）→降低腎毒性

例如：將藥物打入肌肉組織中使其持續釋放，維持並穩定血中藥物濃度

5. Drug combination

(1) Unknown infection：經驗療法

(2) Decreasing resistance

(3) Broad spectrum

Pharmacokinetic consideration

1. Absorption

(1) Availability（F）重要！

(2) Oral：water and food medication

健康個體與病畜在水的攝取上差異較小；食物以健康個體採食量較病畜大→將要物加

入水中比較能確保藥物被病畜食入。

(3) IV, IM, SC → 投藥劑量準確性高但是經濟動物不適用（個體數量太多）

(4) Topic administration：local effects

若藥物進入眼睛、乳房或傷口等處 → 變成全身性的影響

(5) Slow release：growth promoter

2. Rate of absorption

受到食物成份、藥物本身水溶性與脂溶性或藥物投予方式所影響。

例如：Aminoglycoside → Oral：停藥 7 天 Injection：停藥 28 天

※ Penicillin G 不可用口服（因為不耐酸性，在胃部會被分解。）

Page.14 左上角的圖

比較飯前與飯後服用 Rifampin 後在血液中濃度的曲線圖

Suggested oral administration in relation to feeding

左邊之 Column：最好飯前服用 → 加在水裡

中間之 Column：最好飯後服用 → 加在食物裡

右邊之 Column：與飯前飯後無關

Page.14 左下角的圖

血中濃度變化曲線與年齡的關係

Distribution

1. Three types of capillary

(1) Sinusoidal capillary：Liver, spleen

不會對藥物有 Barrier，但仍然會有藥物的代謝

(2) Fenestrated capillary：Kidney, endocrine

有孔洞、表面積大，如果藥物可以通過 → 分佈大且快速

(3) Continuous capillary：Brain, spinal cord, testis, placenta

允許脂溶性通過，但是有藥物穿透不代表治療成功，要看藥物分佈與濃度

2. Dosing regimen

3. Water- vs. lipid-soluble drugs（0.2-0.3 vs. 0.6 L/Kg）

水溶性藥物多在細胞外液，脂溶性藥物易通過 BBB 與殘留體內

4. Accumulation：> 0.6L/Kg

即便 Plasma Conc.下降，但 TC 仍然有可能會殘留（在特定組織中累積）

5. Urinary system vs. central nervous system

脂溶性、分子量低、血溶比低的藥物容易進入 CNS

6. White blood cell：Carrier or Concentrator

Carrier：rifampin, clindamycin

7. Protein biding：Doxycycline

來自 Plasma , tissue , tissue exudates 的 Binding → 代謝、排除、穿透可能改變

8. G（+）vs. G（-）：Cell wall vs. porins

陽性菌比較好對付，陰性菌有 Porin → 可利或拒物質進出（調整 Porin 數目）

Page.15 右上角的表格

身體組成的改變影響吸收分佈、清除率以及半生期。

※ Vd 下降 → 藥物的濃度要高

Page.15 右下角的表格

※ 人的清除半生期普遍較長。

Half-life and urinary excretion of trimethoprim

※ Goat & Cow 尿液偏鹼性 → 磺胺類藥物排除比較快 → 體內藥量低

Drug elimination and toxicity

1. Target tissue concentration

Sulfonamides（kidney）, aminoglycosides（kidney）, erythromycin（bile）（腸肝

循環）

2. Toxicities

(1) Sulfonamides：nephrotoxicity → 酸性環境下容易產生結晶

(2) Aminoglycosides：ototoxicity, nephrotoxicity and N-M Junction

(3) Chloramphenicol：Bone marrow

→ Dose dependent 少數情況下：再生不良性貧血

Cardiovascular toxicities of some antimicrobials

N-M blocking effects of some commonly used antibiotic

※ Aminoglycosides：Nonrepolarizing → competitive drug

Average half-life of antimicrobial agent in various species

※ 超短效巴比妥：代謝+排除 / 長效巴比妥：大部分靠排除

Resistance to antimicrobials

1. Mechanism of transmission

(1) Inherent or acquired（可在同種與不同種之間傳遞）

※ Acquired：Conjugation：A 菌與 B 菌兩者互相交換抗藥性基因

Transduction：A 菌將自己的抗藥性基因打入 B 菌中

Transformation：A 菌撿到 B 菌死掉後留下來的細胞碎片，

可能含有抗藥性基因。

a. Aminoglycoside：anaerobic bact.

b. Mutation and plasmid（chromosome 與 plasmid 有可能交換遺傳物質）

c. Transduction and transformation

d. Bacteriophage

※ 有抗藥基因但不一定會表現

※ 多種抗藥基因與正常基因片段一起被轉錄、轉譯 → 多重抗藥性

Characterization of quinolone-resistance E.coli

※ 基因變異位多 → 抗藥性高

Example of intrinsic resistance phenotypes

※ 細菌本身先天具有此抗藥基因 → 在族群內抗藥性不會消失

基因物質水平傳遞的機制（參考講義 18-1 圖片）

1. Transduction：抗藥基因藉由噬菌體傳遞

2. Transformation：細菌從環境中獲得抗藥基因

3. Conjugation：兩細菌接合，抗藥基因以 plasmid 型態傳遞

Biochemical mechanism of resistance 抗藥性的生化機制

1. 細胞壁：

(1) Penicillin binding protein：細胞壁合成酶上的藥物接合位置，不同細菌具有不同的

合成酶，所選藥物若無法作用再合成酶上，即是抗藥反應

(2) Porin：為 G（-）細菌物質進出的孔道，細菌改變 porin 的數目或大小，減少藥物作

用強度或阻止藥物進入菌體

2. Enzyme：

Cephalosporinase, -lactamase：皆為細菌所具有的酶，能破壞藥物，使其失活。

3. Efflux protein：細菌主動排出藥物

如：tetracyclines

4. Metabolic pathway：

Sulfonamides：原是阻斷細菌葉酸的合成，細菌藉由改變合成途徑，對抗藥物作用

5. Binding site：改變藥物的接合位置結構，使藥物無法接合、產生作用

如：aminoglycosides

※ 同一細菌的抗藥機制通常不只一種，因此「單一抗藥性」鮮少出現

抗藥機制圖（講義 18-3 圖片）

A：細菌的酶破壞藥物分子

B：改變藥物接合位置的結構，使藥物無法接合

C：阻止藥物進入菌體

D：主動排出藥物

※ 小精靈=藥物；剪刀=細菌的酶

抗藥機制常見例子（講義 18-4 表格）

1.：藉由 porin 減少或阻止藥物作用

2.：主動排出藥物

3.：破壞藥物分子

4.：改變藥物接合位置結構

※ 表列是目前主要觀察到的抗藥機制，其實可能其他抗藥機制參與其中

抗藥性例子（請參考講義 19-1, 2 圖表）

1. Enrofloxacin 為抗生素與生長促進劑，引入畜產業後 salmonella 對 fluoroquinolone 的

抗藥性，在雞、牛、豬、人類中，皆明顯上升。

2. Enrofloxacin 引入家禽產業後 Campylobacter 對 ciprofloxacin 的抗藥性明顯上升

※ 有人認為肉用動物使用抗生素，促使細菌抗藥性快速產生，但至今尚無確切證據

抗藥性流行病學概略圖（講義 19-3 圖片）

※ 動物、人類、食物飲水、環境四者之間關係緊密且作用複雜，無法單獨討論

Avoid antimicrobial resistance 避免抗藥性產生

1. 藥物選擇與投藥方式：

針對標的微生物選擇抗生素，並綜合動物生理狀況、藥物特性，進行感受性試驗後才予以

投藥

2. 治療的過程中：

Ticacillin：乙內醯胺抗生素，分子量低，能穿過 porin

Clavulanic：抑制細菌的酶破壞乙內醯胺類抗生素

Amikacin 愛黴素：抑制腎臟的代謝酶，使抗生素穩定存在

Doxycycline：使藥物更有脂溶性

※ 這些藥物經常搭配使用以加強藥效，避免產生抗藥性

3. Drug combinations：

Aminoglycosides（抑制蛋白質合成）+ b-lactam（抑制細胞壁合成）

→相乘效果，避免產生抗藥性

減少抗藥性產生的例子（參考講義 20-1, 2 圖表）

1. 禁止 avoparcin 使用於家禽和豬隻養殖場後，Enterococcus faecium 對 vancomycin（萬

古黴素）的抗性明顯下降

2. 禁用 avilamycin 後，Enterococcus faecium 對 avilamycin 的抗性明顯下降

※ 不是所有抗生素都像 avilamycin 一樣，由於 co-resistance 和 cross-resistance 的存

在，有些抗生素就算禁用也無法使細菌抗藥性明顯下降。另外，當一抗生素被禁用，醫

療用藥相對也會上升。

※ avoparcin 和 avilamycin 兩抗生素皆具有生長促進作用

Drug toxicities

1. 真核 vs. 原核細胞

(1) 作用於物質合成機制

a. -lactam：針對細胞壁，不會影響動物本身

b. Sulfonamides：抑制細菌的葉酸合成，哺乳類動物則主要從食物攝取葉酸，因

此沒有影響

c. Fluorinated quinolones：真核和原核生物蛋白質合成所用的 mRNA 結構不同，

因此藥物只作用在原核細胞的 mRNA 上。

(2) 作用於細胞膜：Polymyxin and colistin

a. 真、原核細胞皆具有細胞膜，可能造成動物身體傷害（毒性）。

※ 標的微生物和宿主間物質結構或機制越相近，作為抗生素標的物所引起的毒性越

高

(3) Trtracyclines：

a. 會與鈣離子結合，累積在骨骼、牙齒中，使牙齒顏色黯沉

b. 也可以跟鎂離子螯合（二價陽離子）

(4) Chloramphenicol：bone marrow depression 骨髓抑制

※ 骨髓含有許多原始細胞，會減少血球、血小板生成，免疫低下

※ 作用標的越原始（如：化療藥物作用在 DNA 上），其毒性越高

(5) Aminoglycosides：

a. 與 phosphatidylinositol（磷脂醯肌醇）結合，容易殘留在腎臟

2. Drug-induced allergy

(1) True or drug-induced allergy：Sulfonamides, penicillin, cephalosporins, …

※ True allergy：第一次使用此藥物就出現過敏反應

Drug-induced allergy：第一次投藥尚無過敏反應，但已引起免疫反應

※ 其實幾乎所有藥物都會引起過敏反應，但在動物身上這些症狀通常不會跟藥物過

敏連結。

(2) 促進組織胺釋放：Fluorinated quinolone（所以不要用 IV 注射）, polymycin, …

抗生素副作用

任何抗生素都可能對動物產生毒性，包括：

1. 直接對動物產生毒性：

aminoglycosides, peptides → 皆有腎毒性（nephrotoxicity）

2. 與其他藥物產生毒性交互作用：

a. Anesthetic麻醉劑 + aminoglycosides胺基醣苷類抗生素→N-M junction阻斷作用

b. 有腎毒性的抗生素 + 利尿劑→相加或相乘作用使腎毒性增加

講義 21-1：藥物交互作用的例子（是獸醫師常常用到，最好記住）

3. 干擾正常菌叢的保護作用：

抑制反芻獸胃中的絕對厭氧菌，使其他菌株有機會生長，影響動物生理功能，所以有時

候也會伴隨著抗黴菌藥物的使用。

4. 對微生物的抗藥性有選擇性和促進作用：多因為生長促進劑跟預防用藥的使用

5. 注射時造成組織壞死（局部刺激性，注射時），如：tatracyclines（TCs）

※ 容易造成局部刺激性藥物：

1. TCs 類抗生素

2. 長效型藥物或是油劑

3. 學名藥（藥物失去專利，許多藥廠皆生產此藥物，爛藥廠的產品容易有此現象）

6. 損害宿主免疫、防禦系統，如：chloramphenicol

※ Chloramphenicol 會抑制纖毛運動，使痰無法排出

7. 減少嗜中性球的吞噬、趨化反應，如：TCs

※ Tetracycline 不可與死菌疫苗合併使用

8. 抑制嗜中性球的吞噬作用，如：aminoglycosides

9. 過敏反應（hypersensitivity），如：penicillins, sulfonamides

10. 抑制肝微粒體酵素

減緩藥物代謝，如：chloramphenicol（紅黴素也有相同作用

11. 動物製品藥物殘留

幾乎所有抗生素都會有

※ 除了藥物特性，投藥方式也會影響殘留時間。須注意「停藥期」。

避免造成宿主毒性

1. 藥物劑量、合併投藥、監測

(1) 藥物劑量：最好依照標籤指示劑量使用

(2) 合併投藥：達到所需效果，同時降低各藥物的劑量、毒性

(3) 血將藥物濃度（PDC）和中毒濃度：隨時監測 PDC，不可太接近 PDC 或超過

※ 藥物的最低抑制濃度（MIC）與中毒濃度差距越大，藥物劑量越容易抓；差距越

小越有監測的需要

2. 吸收部位

Aminoglycosides：局部投藥的吸收量較口服少，相對的毒性也較小

3. 細菌內毒素（endotoxin）釋放

細胞壁中 lipid A 成分

※ 內毒素是 G（-）細菌細胞壁的成分，當細菌死亡或受破壞才會釋出。β-lactam 類抗生

素會促進內毒素釋放；aminoglycosides 則減少內毒素釋放。

促進抗生素效力

1. 適當劑量和投藥途徑：治療越快開始越好

※ 通常起始劑量會比正常劑量大（約正常劑量的兩倍），迅速達到效果

2. 標籤指示劑量 vs. 增加劑量

※ 標籤指示劑量：數據較籠統，且並非適用於所有動物物種上

非標籤劑量：經驗累積、無其他替代藥品，使用時須注意藥物殘留問題

3. MIC data

(1) Amikacin vs. enrofloxacin：amikacin 的 MIC 和中毒劑量差距較大，劑量較有調整

空間，enrofloxacinMIC 和中毒劑量差距較小

(2) 注射投藥或口服：影響藥物吸收量

※ 投藥方式的選擇有時也須考慮數量，牧場動物數目龐大則選擇口服（摻在飲食中）

合併抗生素治療

1. 優點：

(1) 增廣的抗菌範圍

(2) 降低產生抗藥性的機率：機率約等於各抗生素的機率相乘

(3) 減少副作用：降低各抗生素劑量，減少毒性

(4) 降低慢性或嚴重感染的風險：會抑制免疫系統的抗生素搭配輔助藥物，以維持宿主

免疫力

2. 缺點：

(1) 產生多重感染、多重抗藥性 Supserinfection and resistance：抗菌範圍增廣可能抑

制正常菌叢、遮蓋原本的症狀或產生具有多重抗藥性的菌叢

(2) 毒性：如 Pneumococcal引起的腦膜炎中 penicillin加上 tetracycline能增強藥效，

但兩種藥物都有腎毒性，加強對腎臟的毒性

(3) 比較貴、不方便

協同/相乘作用和拮抗作用

1. 協同/相乘作用：

(1) 針對不同標的或機制

a. Penicillin + streptomycin：penicillin 針對細胞壁，streptomycin 促進藥物進入

b. Sulfonamides + diaminopyrimidine：兩種抗生素分別使用都是抑菌作用，合併

使用則有殺菌效果

(2) 活性代謝中產物（active metabolites）

Enrofloxacin 代謝成 ciprofloxacin 也具有活性

2. 拮抗作用：

(1) 機制上拮抗作用

Tetracyclines 抑制細菌的蛋白質合成，penicillin 則作用於細胞壁上，若同時使用細

菌無法合成蛋白質就沒有細胞壁產生，penicillin 就無法發揮功效

(2) 化學性拮抗作用

Tetracycline 帶有電荷，與牛奶一起服用會降低藥效

※ 因此選用抗生素時先想清楚各藥物的作用機制是否相牴觸，或是位置太接近

Poly antimicrobials for infections（講義上寫 polymicrobial 好像不正確）

aminoglycoside / fluoroquinolone + b-lactam / metronidazole / clindamycin

→較貴、較不方便

Examples of antimicrobial drug combinations clinically useful in veterinary medicine

講義 23-1：獸醫常用抗生素合併藥物（很重要，熟記）

linconycin + spetinomycin

※ 稱為 Lincospectin，能同時抗 mycoplasma 和 E. coli

治療反應（結果）評估

1. 臨床症狀的改善：通常是投藥後二到三天症狀會消失

2. 重複的細菌培養：觀察是否有抗藥性產生

3. 出現模稜兩可的情況：可能是多重感染、用藥不正確或優勢菌種已改變

4. 經濟效益考量：畜牧動物若治療成本大於本身價值，則可能放棄治療、提早宰殺

5. 治療所需時間：也須考量經濟效益

選擇、使用抗生素的考慮因子

(1) 微生物

(2) 治療原則

(3) 藥物動力學

(4) 藥效學

(5) 花費

(6) 風險 ※ 通常無法顧及所有因素（老師快速帶過）

抗生素的使用流程

1. 必要性：有時去除刺激原（如木片插在手上而化膿）

評估方式有：觀察臨床症狀、臨床病理、生理結構變化、細胞學。另外，也須考量多重

感染、菌株抗藥性、毒性、花費等因素

2. 確認感染源、目標微生物：確認感染原是細菌性、病毒性或其他種類

經驗經驗療法：格蘭氏染色法找出可能感染菌種、病理變化去推測試細菌性或病毒性感

染、病變部位的的優勢菌叢會隨時間由耗氧性變為厭氧性細菌

3. 評估生理功能：抗生素會影響動物生理功能（如免疫系統），依情況選擇抗生素（殺菌

性或抑菌性）

4. 宿主因子：藥物動力學、局部環境因子

5. 選擇抗生素

6. 決定劑量和投藥方式：進行感受性試驗、PAE（post-antibiotic effect）

7. 評估治療反應：藥效、毒性

8. 重複試驗：重複細菌培養、評估

9. 間斷性療法

抗生素使用常見錯誤（老師說這些前面講課時都提過，所以自己看）

1. Apparent treatment failure 白目型治療失敗

(1) 診斷：感染源並非細菌性

a. 非傳染性病原（Noninfectious）：木片插到手指

b. 其他感染性病原：病毒、原蟲感染…等

(2) 治療目的：不切實際的目標（unrealistic objective）

Bacterial eradication vs. disease control：要達到疾病控制病不一定需要完全消滅

細菌，不然很可能造成毒性、多重抗藥性等副作用

2. Pathophysiology factors 病理生理學因子

(1) 潛在疾病浮現（progression of underlying disease）

(2) 對混合感染（mixed infection）的控制不佳

好氧性細菌 + 厭氧性細菌的混合感染：須同時治療兩種細菌，以免其中一種菌種

大量增生

(3) 未對誘發因素進行確認（predisposing factors uncorrected）

3. Host factors 宿主因子

(1) Impaired immune function 宿主本身免疫功能不佳

(2) Nutritional deficits 營養不足

4. Pharmaceutical factors 製藥學因子：

(1) 不符合標準（substandard）的藥品：過期或保存不當

5. Treatment compliance 治療依從性：Misadministration

(1) 動物應避免使用之藥物

(2) 口服藥物被反芻（regurgitated）

(3) 注射位置錯誤（misdirected）

6. Pharmacologic factors 藥理學因子

(1) 選藥不當（inappropriate drug selection）

(2) 體外感受性測驗和臨床上的結果有差異

如：體外培養生長迅速的菌株卻在體內生長較慢

(3) 投藥方式錯誤

包括：投藥頻率、途徑、持續時間、PK/PD 不匹配

7. Pharmacokinetic factors 藥物動力學因子

(1) 吸收、分解、清除情形

(2) 目標部位的流灌、穿透率

如：BBB、膿腫、水腫等

(3) 與同時投予的藥物產生交互作用

8. supportive therapy 支持療法

(1) 忽略了須同時進行的支持性措施

如：營養、水分、照護、膿腫引流

9. Microbial factors related 微生物因子

(1) 產生毒素

(2) 抗藥性

(3) 重複感染（reinfection）

(4) 細菌進入休眠狀態（dormancy）

(5) 表型耐受性（phenotypic tolerance）：小菌落的變異

※ 菌落的 MIC 十分相似，但有些菌落以極慢的速度生長，並未被根除

(6) 感染部位細菌量太高（Dense bacterial load）

(7) 產生生物膜（biofilm）

(8) 多重感染（superinfection）

(9) 流行病學

(10) 外在細菌病原仍然存在

10. Toxicities 毒性

指藥物本身的副作用，或與其他藥物產生的交互作用

11. 其他因子

(1) 疾病歷史、理學檢查不完整：診斷受混淆

(2) 樣本採集不正確：

如：採集位置、多寡或是樣本受汙染