17

2

Inhibitors of Renin-Angiotensin System

ศุภนิมิต ทีฆชุณหเถียร พ.บ., วท.ด. (เภสัชวิทยา)

RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)

Renin เ ป น glycoprotein ที่ มี amino acid 340 ตั ว มี juxtaglomerular cells ที่ บุ ผ นั ง afferent arterioles ข อ ง glomerulus ทําหนาที่สังเคราะห เก็บสะสม และปลดปลอยเขาสูระบบไหลเวียนเลือดแดงของไต (และเขาสูระบบไหลเวียนเลือดของรางกายในที่สุด) renin มีคุณสมบัติเปน enzyme ที่ ทํ าหน าที่ ตั ดพั น ธะระหว าง amino acid ลํ า ดั บ ที่ 10 แ ล ะ 11 ข อ ง angiotensinogen ซ่ึงเปน alpha 2-globulin ที่สังเคราะหและหลั่งจากตับ มีผลทําให angiotensinogen ซ่ึ ง มี amino acid 342 ตัว เปลี่ยนเปน angiotensin I ซ่ึงมี amino acid 10 ตั ว จ า ก นั้ น จ ะ มี ก า ร เป ลี่ ย น angiotensin I ใหเปน angiotensin II ซ่ึงมี amino acid 8 ตัว โดยอาศัย angiotensin converting enzyme (ACE) (รู ป ที่ 1 แล ะ 2) กลไกควบคุมการหลั่ง Renin โดยปกติ รางกายมีกลไกควบคุมการหลั่ง renin จาก juxtaglomerular cells ดังน้ี 1. Macula Densa Pathway Macula densa เปนสวนที่ อยู ชิ ดกับ juxtaglomerular cells และประกอบขึ้นจาก columnar epithelial cells ซ่ึ งบุ ผ นั ง cortical thick ascending limb ที่ ผ า นระหวาง afferent และ efferent arterioles

ของ glomerulus พบวาการเพิ่มการสงผาน (flux) ของ NaCl เขาสู macula densa มีผลยับยั้งการหลั่ง renin ในขณะที่การลดการสงผานดังกลาวมีผลกระตุนการหลั่ง renin อยางไรก็ตาม ปจจุบันเชื่อวาการควบคุมการทํางานของกลไกนี้ นาจะขึ้นอยูกับความเขมขนของ Cl- ที่อยูใน lumen ของทอไต มากกวา Na+ 2. Intrarenal Baroreceptor Pathway พบวาการเพิ่ มและลดความดันเลือดที่เขาสูไตและ preglomerular vessels มีผลยับยั้งและกระตุนการหลั่ง renin ตามลําดับ 3. Beta-Adrenergic Receptor Pathway กลไกนี้ อาศัย norepinephrine ที่ห ลั่ ง จ า ก post-ganglionic sympathetic nerve terminals พบวาการกระตุน beta1 receptors ที่ juxta-glomerular cells มี ผ ลเพ่ิมการหลั่ง renin Negative Feedback Mechanism เม่ือมีการหลั่ง renin เพ่ิมขึ้นไมวาจ ะด ว ย ก ล ไก ใด ก็ ต าม ร า งก าย จ ะมี negative feedback mechanism เพ่ือยับยั้งการหลั่ง renin กลไกดังกลาวแบงเปน 2 ประเภทดังน้ี 1. Short-Loop Negative Feedback Mechanism หมายถึง กลไกปอนกลับที่เกิดขึ้นเน่ืองจาก renin มีผลทําให angiotensin II เ พ่ิ ม ขึ้ น (รู ป ที่ 2) แ ล ะ angiotensin II สามารถกระตุ น angiotensin receptors

18

ช นิ ด AT1 (ดู หั วข อ “ Angiotensin receptors ” ประกอบ ) ที่ juxtaglomerular cells เ พ่ื อยับยั้งการหลั่ง renin ได 2. Long-Loop Negative Feedback Mechanism หมายถึง กลไกปอนกลับที่เกิดขึ้นเน่ืองจาก angiotensin II มีผลทําใหความดันเลือดเพิ่มขึ้น (ดูรายละเอียดตอไป) การ

เพ่ิมความดันเลือดดังกลาวมีผลยับยั้งการหลั่ง renin ไดเน่ืองจาก 2.1 มีการลดการดูดซึม NaCl จากทอไตสวนตน ซ่ึงเปนกลไกการขับปสสาวะที่ สัมพันธกับความดันเลือด (pressure-natriuresis) ผลดังกลาวทําใหมี NaCl ผานเขาสู macula densa ไดเพ่ิมขึ้น

รูปท่ี 1 การเปลี่ยน angiotensinogen ไปเปน angiotensin I โดยใช renin และการเปลี่ยน angiotensin I ไปเปน angiotensin II โดยใช angiotensin converting enzyme (ACE) [ดัดแปลงจาก Rang HP, Dale MM,Ritter JM.6]

รูปท่ี 2 การทํางานของ angiotensin converting enzyme (ACE) ที่เกี่ยวของกับ RAS และการเปลี่ยนbradykinin ใหเปน inactive metabolite โดยที่ แสดงตําแหนงของการยับย้ัง ACE สวน แสดงตําแหนงของการยับย้ัง angiotensin II receptor [คัดลอกจาก Benowitz NL..1]

19

2.2 มีการเพิ่ มความดัน เลือดใน preglomerular vessels 2.3 ความดันเลือดที่เพ่ิมขึ้นทําให baroreceptor reflex ของรางกายลดลง จึงมี sympathetic tone ไปที่ไตลดลง Angiotensin Converting Enzyme (ACE) เ ม่ื อ renin เ ป ลี่ ย น angioten-sinogen ให เปน angiotensin I แลว จากน้ันจะมีการเปลี่ ยน angiotensin I ซ่ึ ง มี amino acid 10 ตัวให เป น angiotensin II ซ่ึงมี amino acid 8 ตัว โดยตัด amino acid 2 ตัวสุดท ายออกดวย enzyme ที่ ชื่ อวา ACE ซ่ึงอาจมีชื่อเรียกตางๆ กันไป เชน kininase II หรือ dipeptidyl carboxypepti-dase เปนตน (รูปที่ 1 และ 2) ACE เปน metalloenzyme ที่มีอะตอมของสังกะสีเปนองคประกอบในโมเลกุล enzyme ชนิดนี้ของมนุษย เปน glycoprotein ที่ มี amino acid 1278 ตั ว แ ล ะ เ ป น nonspecific enzyme ที่ สามารถตัด amino acid 2 ตัวทาย (dipeptide unit) ออกจากสารตั้งตนที่มีลําดับการเรียงตัวของ amino acid ตางๆ กัน แต ACE ไมสามารถตัดพันธะระหวาง amino acid ชนิด proline กับชนิดอ่ืน ดังน้ันจึงไมมีผลทําลาย angiotensin II อยางไรก็ตาม นอกจาก angiotensin I แลว ACE ยังมีผลสลาย bradykinin และ vasodilator peptides อ่ื น ๆ ให ก ล า ย เป น inactive metabolites (รูปที่ 2) พบวาการเปลี่ ยน angiotensin I เป น angiotensin II ใน plasma เกิ ด ขึ้ นคอนขางชา แตการเปลี่ยนแปลงดังกลาวในรางกาย (in vivo) น้ันเกิดขึ้นไดอยางรวดเร็ว ทั้งน้ี อธิบายวาเปนผลมาจากมี ACE ที่จับอยู กับ เยื่ อ หุ ม เซลลของ endothelial cells กระจายอยูในหลอดเลือดทั่วรางกาย ดังนั้นอวัยวะที่มีหลอดเลือดและหลอดเลือดฝอยหนาแนน (เชน ปอด , สมอง , ไต , retina ฯ ล ฯ ) จึ ง มี ACE ใน ป ริ ม าณ สู ง สําหรับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ angioten-

sin II จะไดอธิบายโดยละเอียดในหัวขอตอไป Tissue RAS แต ด้ั ง เดิ ม เชื่ อ ว า renin ที่ ป ลดปลอยจากไตสูกระแสเลือดมีผลเปลี่ยน angiotensinogen ในเลือดที่สรางจากตับใหเปน angiotensin I จากนั้น angiotensin I ใน เลื อ ด ก็ จ ะถู ก ACE ใน เลื อ ด แล ะที่ endothelial cell ของปอดเปลี่ยนให เปน angiotensin II ต อ ม า angiotensin II จึ งไหลเวียนตามกระแสเลือดเพื่อไปสูอวัยวะเปาหมาย แลวกอใหเกิดผลทางสรีรวิทยาขึ้น แตปจจุบันพบวารางกายยังมี tissue RAS ที่กอใหเกิดผลตอเน้ือเยื่อตางๆ ไดโดยตรง ซ่ึงสามารถแบงออกเปน 2 ระบบยอยดังน้ี 1. Extrinsic, Tissue RAS เน่ืองจากผนังหลอดเลือดมีความสาม ารถ ในก าร เก็ บ กั ก (sequestered) renin ในกระแสเลือดไวได ประกอบกับมี ACE ที่อยูบริเวณผิวดานรูกลวง (luminal face) ของ endothelial cell ของหลอดเลือดทั่วรางกาย ทําใหบริเวณผนังหลอดเลือดนี้เป นแหล งที่ ส ามารถ เปลี่ ยน angioten-sinogen ไปเปน angiotensin I และ II ไดตามลําดับ จากน้ัน angiotensin II จึงกอใหเกิดผลทางเภสัชวิทยาตอเน้ือเยื่อบริเวณนั้น 2. Intrinsic, Tissue RAS พบวาสมอง, ตอมใตสมอง, หลอดเลือด, หัวใจ, ไต และตอมหมวกไต เปนเน้ือเยื่อที่ มี gene expression และมีการสราง mRNA ของ renin, angiotensinogen และ ACE ดังนั้นจึงเชื่อวานาจะมี RAS ในเน้ือเยื่อซ่ึงเปนเอกเทศและไมเกี่ยวของกับระบบฯ ที่สัมพันธกับไตและตับ อยางไรก็ตาม ปจจุบันยังไมสามารถบอกไดวาระบบน้ีมีความสําคัญทางสรีรวิทยาเพียงใด เน่ืองจากยังไมพบเซลลเด่ียวในเนื้อเยื่อใดๆ ที่มีสวนประกอบของ RAS ครบถวน

20

Angiotension (AT) Receptors การออกฤทธิ์ของ angiotensin II อาศัยการจับกับ angiotensin receptors ที่อยูบริเวณเยื่อหุมเซลล ซ่ึงแบงออกเปน 2 ชนิดยอย (subtypes) ไดแก AT1 และ AT2 พ บ ว า AT1 receptors มี affinity สู ง ต อ losartan (รวมทั้ งอ นุ พั นธของ biphenyl tetrazole) แตมี affinity ต่ําตอ PD 123177 (รวมทั้ งอนุ พันธของ 1-benzylspinacine) แ ล ะ CGP 42112A (peptide analog) ในขณะที่ AT2 receptors มีคุณสมบัติตรงกันขาม ในมนุ ษ ย AT1 receptors พบ ในปริมาณที่ ค อนข างแนนอน (constantly expressed) ในหลายอวัยวะ เชน หลอดเลือด, หัวใจ, ไต, ตอมหมวกไต และตับ ในขณะที่ AT2 receptors พบไดในชวงที่ยังเปนทารกในครรภ (เชื่อวามีสวนสัมพันธกับการสรางหลอดเลือด) และปริมาณจะลดลงอยางรวดเร็วหลังจากคลอด อยางไรก็ตาม ยั งสามารถพบ AT2 receptors ในภาวะปกติไดในหลายอวัยวะ เชน ตอมหมวกไต, ไต , มดลูก, รังไข, หัวใจ และบางบริเวณของสมอง แต receptors ชนิดนี้สามารถเพ่ิมปริมาณไดเม่ือรางกายหรืออวัยวะเกิดพ ย า ธิ ส ภ า พ ที่ สั ม พั น ธ กั บ tissue remodeling หรือการอักเสบ เชน hyper-

tension, heart failure, post-myocardial infarction, ischemia และ diabetes เปนตน เชื่อวาการเพิ่มปริมาณของ AT2 receptors สั ม พั น ธ กั บ hormonal, cytokine แ ล ะ metabolic factors หลายประการ ฤทธิ์ทางเภ สั ช วิท ยาของ angiotensin II ต อ AT receptors ที่อยูในเนื้อเยื่อตางๆ แสดงไวในตารางที่ 1 (ดูหัวขอ “ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ angiotensin II” ประกอบ) ฤทธิ์ ท างเภสั ชวิทยาของ Angiotensin II 1. ฤทธ์ิตอหลอดเลือด Angiotensin II มีผลกระตุนโดยตรงตอ AT1 receptors ที่อยูบริเวณเซลลกลามเน้ือเรียบของหลอดเลือดทําใหหลอดเลือดหดตั ว โด ย มี ผ ล เด น ชั ด ต อ precapillary arterioles มากกวา postcapillary venules ผลดังกลาวทําให total peripheral resistance (TPR) เพ่ิมขึ้น และทําใหความดันเลือดเพ่ิมขึ้ น ไ ด อ ย า ง ร ว ด เ ร็ ว (rapid pressor response) นอกจากนี้ angiotensin II ยังมีผ ล 1) เ พ่ิ ม sympathetic outflow จ า กระบบประสาทสวนกลาง 2) เพิ่มการหลั่ง norepinephrine จ า ก sympathetic nerve terminals 3) ยับยั้ง reuptake ของ norepine-phrine สู sympathetic nerve terminals และ 4)

ตารางที่ 1 AT receptors ในเนื้อเย่ือ และผลของการกระตุนดวย angiotensin II [ดัดแปลงจาก Siragy M.7]

เนื้อเย่ือ Receptor subtype ผลจากการกระตุน หลอดเลือด AT1 กลามเนื้อเรียบหดตัว

Intimal hyperplasia Angiogenesis

AT2 กลามเนื้อเรียบขยายตัว (ผาน bradykinin และ nitric oxide) ยับย้ัง hyperplasia และ angiogenesis

กลามเนื้อหัวใจ AT1 Cardiac hypertrophy เพ่ิมการสังเคราะห collagen (สัมพันธกับ myocardial

fibrosis) AT2 Antihypertrophic effects ไต AT1 เพ่ิม efferent arteriolar constriction และ glomerular

filtration ตอมหมวกไต AT1 เพ่ิมการหล่ัง aldosterone จาก cortex

เพ่ิมการหล่ัง catecholamines จาก medulla สมองและตอมใตสมอง

AT1 เพ่ิมการหล่ัง antidiuretic hormone เพ่ิมความกระหายและการดื่มน้ํา

21

เพ่ิมการตอบสนองของหลอดเลือดตอ norepinephrine ซ่ึ งผลที่ กลาวมาขางตนลวนแตสงเสริมใหเกิดการหดตัวของหลอดเลือด

2. ฤทธ์ิตอไต 2.1 ฤทธ์ิ เพิ่ มการหลั่ ง Aldosterone จาก Adrenal Cortex Angiotensin II มีผลกระตุน zona glomerulosa ข อ ง adrenal cortex ใ หสังเคราะหและหลั่ง aldosterone เพ่ิมขึ้น โดย aldosterone มีผลทํ าให ท อไตสวน collecting tubules ดูดซึม Na+ กลับและขับ K+ กับ H+ มากขึ้น การดูดซึม Na+ กลับมีผลเพ่ิมปริมาณน้ําในระบบหัวใจและหลอดเลือดอยางคอยเปนคอยไป ทําใหความดันเลื อด เพิ่ ม ขึ้ น อย างช าๆ (slow pressor response) 2.2 ฤทธ์ิตอระบบไหลเวียนเลือดในไต Angiotensin II มีผลเปลี่ยนแปลง glomerular filtration rate (GFR) ไดหลายรูปแบบ เน่ืองจากมีผลตอสวนตางๆ ของ nephron แตกตางกันไปดังน้ี -ทํ าให afferent arterioles หดตัว สงผลให intraglomerular pressure ลดลง มีผลลด GFR -ทําให mesangial cells หดตัว สงผลใหพ้ืนที่ผิวของหลอดเลือดฝอยที่อยูใน glomerulus ซ่ึ งใช ในการกรอง (filtration) ลดลง มีผลลด GFR -ทํ าให efferent arterioles หดตัว สงผลใหความดันเลือดใน glomerulus เพ่ิมขึ้น มีผลเพ่ิม GFR ในภาวะปกติ angiotensin II มีผลทําให GFR ลดลงเล็กนอย แตในภาวะที่มีเลือดเขาไปเลี้ยงไตไดนอย ผลตอ efferent arterioles จะเดนชัดขึ้น ทํ าให มีผลเพ่ิม GFR ดังน้ันการใชยาที่มีผลยับยั้ง RAS จึงอาจทําให GFR ลดลงจนเกิด acute renal failure ได ในผูป วย bilateral renal artery stenosis หรือในผูปวยที่มีไตขางเดียวรวมกับมี renal artery stenosis ของไตขางนั้น

3. ฤทธ์ิตอการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือด ปจจุบันเชื่อวา angiotensin II มีผลตอโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดโดยทําใหระบบหัวใจและหลอดเลือดเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพไดหลายประการ เชน 1. หัวใจเกิด concentric hypertro-phy ซ่ึงสัมพันธกับ hypertension 2. หั ว ใจ เกิ ด eccentric hypertro-phy และ cardiac fibrosis ซ่ึ งสัมพันธกับ congestive heart failure และ myocardial infarction 3. มีการเพิ่มของอัตราสวนระหวางผนัง (wall) และรูกลวง (lumen) ของหลอดเลือด ซ่ึงสัมพันธกับ hypertension 4. ผิ วชั้ น ในสุด (intimal surface) ของผนังหลอดเลือดเกิดการหนาตัว ซ่ึงสัมพันธกับ atherosclerosis ทั้ งนี้ ส าม ารถ อธิ บ ายกล ไกที่ angiotensin II ทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดไดดังน้ี 3.1 Nonhemodynamically Mediated Effects Angiotensin II มี ผ ล ก ร ะ ตุ น migration, proliferation, hypertrophy และ/หรือ ความสามารถในการสังเคราะหสารตางๆ ของเซลลกลามเนื้อเรียบในหลอดเลือด , เซลลกล าม เนื้ อ หัวใจ และ /หรือ fibroblasts โดยมีผลเหนี่ยวนําให เซลลมีการสังเคราะห proto-oncogenes บางชนิด ซ่ึงนําไปสูการสราง proteins ที่มีผลเปลี่ยนแปลง gene expression ตางๆ ที่สัมพันธกับการกระตุนการเจริญเติบโตของเซลล เ ช น fibroblast growth factor, platelet derived growth factor และ transforming growth factor β นอกจากนี้ angiotensin II ยังมีผลเพ่ิม gene expression ที่เกี่ยวของกับการสราง proteins ที่อยูใน extracellular matrix เ ช น collagen, fibronectin แ ล ะ tenascin เปนตน

22

3.2 Hemodynamically Mediated Effects นอกเหนือจากผลโดยตรงตอเซลลดังไดกลาวแลว การเพิ่ม cardiac preload (ซ่ึงสัมพันธกับภาวะที่ มี นํ้าในระบบไหลเวียนเลือดมากขึ้นจากการดูดซึม Na+ กลับสูรางกาย) และการเพิ่ม afterload (การเพิ่ม TPR) ก็มีผลทําใหเกิด cardiac hypertrophy และ cardiac remodeling ได นอกจากนี้ hypertension ยังมีสวนทําใหหลอดเลือดเกิด hypertrophy และ remodeling ไดเชน เดียวกัน [สําหรับรายละเอียดเกี่ ยวกับ preload และ afterload ศึกษาเพิ่มเติมไดจ า ก บ ท “Drug therapy of congestive heart failure”]

INHIBITORS OF RAS ยาที่ มีผลยับยั้ งการทํ างานของ RAS ที่จะกลาวถึงในบทนี้ ประกอบไปดวยยา 2 กลุม ไดแก angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) แ ล ะ angio-tensin receptor blockers (ARBs)

1. ACEIs ก า ร ยั บ ยั้ ง enzyme ACE ข อ ง ACEIs (รูปที่ 2) ทําใหระดับ angiotensin II ใน เลื อดลดลง ส งผลให arterioles และ venules ขยายตัว ตลอดจนลดการหลั่ ง aldosterone จาก adrenal cortex นอกจากน้ี ACEIs ยั งมีผลยับยั้ ง มิ ให bradykinin เปลี่ยนไปเปน inactive metabolite ทําใหระดับ bradykinin ในรางกายเพิ่มขึ้น นําไปสู ก า ร ป ล ด ป ล อ ย nitric oxide แ ล ะ prostacyclin ซ่ึ ง เป น mediators ที่ ทํ า ใหหลอดเลือดขยายตัว ยิ่งไปกวานั้น ACEIs ยังสามารถกระจายตัวเขาสูเน้ือเยื่อและมีผลยับยั้ง RAS ในเนื้อเยื่อได

ประโยชนทางคลินิก 1. Hypertension การยับยั้ง ACE ในผูปวย hyper-tension มีผลทําให TPR รวมทั้ง diastolic

blood pressure, systolic blood pressure แ ล ะ mean arterial pressure ล ด ล ง ย าชนิดนี้มักใหผลดีในการรักษา hypertension ยกเวนชนิ ดที่ มี สาเหตุมาจาก primary aldosteronism นอกจากนี้ ACEIs ยังเปนย าที่ ไม ก อ ให เกิ ด salt-water retention เน่ืองจากยามีผลลดการหลั่ง aldosterone และยั งไม ก อ ให เกิ ด reflex tachycardia เ น่ื อ ง จ าก มี ผ ล ป รั บ ก า รทํ า ง าน ข อ ง baroreceptor แ ล ะ ล ด อิ ท ธิ ผ ล ข อ ง angiotensin II ที่ มี ต อ sympathetic nervous system ผลลดความดันเลือดในระยะแรกข อ งย าแป รผั น ต รงกั บ plasma renin activity (PRA) และ plasma angiotensin II ที่วัดไดในชวงกอนใหยา อยางไรก็ตาม หลังการใชยาอยางตอเน่ืองหลายสัปดาหตอมา พบวาฤทธิ์ลดความดันเลือดจะไมมีความสัมพันธกับคาของ PRA ในชวงกอนใหยาอีกตอไป กลาวคือ ยาสามารถออกฤทธิ์ลดความดันเลือดไดแมวาคา PRA ในชวงกอนการรักษาจะอยูในเกณฑปกติ ทั้งนี้ อธิบายวาการยับยั้งการสราง angiotensin II ในเน้ือเยื่อมีผลลดความดันเลือดและทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงดานโครงสรางของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวของไดโดยไมขึ้นอยูกับคา PRA หรือระดับ angiotensin II ในเลือด นอกจากนี้ยังพบวาผูปวยบางรายที่มีระดับ angiotensin II ในเลือดอยูในเกณฑปกติ อาจตอบสนองต อ angiotensin II ไ ด ม า ก ก ว า ป ก ติ (increased responsiveness) ดั ง น้ั น ก า รยับยั้งการสราง angiotensin II ดวย ACEIs จึงมีผลลดความดันเลือดในกรณีดังกลาวได อยางไรก็ตาม สวนหน่ึงของฤทธิ์ลดความดันเลือดยังสามารถอธิบายไดจากการยับยั้งการเปลี่ ยน bradykinin ไปเปน inactive metabolite ดังไดอธิบายแลวขางตน จากการศึกษาพบวาการใช ACEIs อยางเดียวมีผลลดความดันเลือดลงสูปกติไดประมาณ 50% ของผูปวย hypertension ชนิดรุนแรงนอยถึงปานกลาง และพบวาประมาณ 90% ของผูปวยกลุมดังกลาวสามารถควบคุมความดันเลือดไดเม่ือใช

23

ACEIs ร ว ม กั บ calcium antagonists, alpha blockers ห รื อ diuretics อ ย า ง ใดอยางหนึ่ง รายละเอียดเพิ่มเติมศึกษาไดจากหั วข อ “ACEIs” ในบท “Drug therapy of hypertension” 2. Left Ventricular (LV) Systolic Dysfunction การยับยั้งการสราง angiotensin II ขอ ง ACEIs ทํ า ให เกิ ด ผ ลดี ต อ hemo-dynamics ใ น ผู ป ว ย congestive heart failure ชนิด LV systolic dysfunction ดังน้ี (ดูบท “Drug therapy of congestive heart failure” ประกอบ) 1. มี ผ ล ข ย าย arterioles ทํ า ให afterload ล ด ล ง จึ ง มี ผ ล เพิ่ ม cardiac output ทางออม 2. มี ผ ล ข ย าย venules ทํ า ให มีปริมาณเลือดดําถูกกักเก็บไวที่หลอดเลือดดําสวนปลายมากขึ้นและไหลกลับเขาสูหัวใจลดลง จึงมีผลลด preload 3. มีผลขยายหลอดเลือดของไต ทําใหการไหลเวียนเลือดในไตเพิ่มขึ้นและเกิดการขับปสสาวะ ผลดังกลาวทําใหปริมาตรในระบบไหลเวียนเลือดลดลง จึงมีผลลด preload ของหัวใจได อน่ึง การลดการหลั่ง aldosterone จาก adrenal cortex ก็เปนอีกปจจัยที่ทําใหเกิดการดูดซึม Na+ กลับจากไตนอยลง สงผลใหปริมาตรในระบบไหลเวียนเลือด และ preload ลดลงไดอีกทางหน่ึง 4. มีผลลด ventricular remodeling ที่เกิดในภาวะหัวใจลมเหลว เน่ืองจากมีฤทธิ์ลด preload และ afterload รวมถึงมีผลลดการกระตุนการเจริญเติบโตของเซลลกลามเน้ื อ หั วใจจาก angiotensin II ตลอดจนสามารถปองกันการเกิด cardiac fibrosis จากฤทธิ์โดยตรงของ aldosterone ที่มีตอหัวใจ ในชวงระยะเวลาหลายปที่ผานมา ไดมีการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการนํ า ACEIs ม า ใ ช รั ก ษ า LV systolic dysfunction (ejection fraction < 0.40) ดัง

แสดงไวในตารางที่ 2 ผลการศึกษาแสดงวาการใช ACEIs ในผูปวยที่มีภาวะนี้รวมกับมีอาการของ congestive heart failure มี ผ ล ล ด อั ต ร า ต า ย โด ย ร ว ม (overall mortality) ไดดีกวาการใชยาหลอก ในขณะที่การใช ACEIs ในผูปวย asymptomatic LV systolic dysfunction มีผลลดอัตราตายโดยรวม (ดูการศึกษา “SAVE” ในตารางที่ 2 ประกอบ) หรือลดผลรวมของ “อัตราตายรวมกับการเข ารับการรักษาตั วในโรงพ ย าบ า ล เนื่ อ ง จ า ก congestive heart failure” ไดดีกวาการใชยาหลอกเชนกัน (ดูการศึกษา “SOLVD prevention” ในตารางที่ 2 ประกอบ) น อ ก จ า ก นี้ ยั ง พ บ ว า ยิ่ ง มี LV systolic dysfunction มากเทาใด ACEIs จะยิ่งใหประโยชนไดมากตามไปดวย ดังน้ันในป จ จุบั น จึงแนะนํ าให ใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction ทุกราย (ถาไม มีขอห า ม ) ไ ม ว า ผู ป ว ย จ ะ มี อ า ก า ร ข อ ง congestive heart failure หรือไมก็ตาม

3. Myocardial Infarction Acute myocardial infarction ทํ าใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสภาพของกลามเนื้อหัวใจโดยเริ่มจาก บริเวณกลามเนื้อตายจะบางตัวลงพรอมๆ กับขยายบริเวณกวางขึ้น โดยที่ไมจําเปนตองมีกลามเนื้อหัวใจตายเพิ่มมากขึ้น เชื่อวาปรากฏการณดังกลาวเปนผลมาจาก 1) การบีบตัวของ ventricle ทําใหเกิดแรงกระแทกตอบริ เวณกลามเนื้ อ หัวใจตาย 2) การอักเสบเฉพาะที่ (ซ่ึงเปนผลมาจากกลามเนื้อหัวใจตาย) ทําใหมี neutrophil เคลื่อนที่เขามาบริเวณดังกลาวและเกิดการกระตุน matrix metalloproteinases (MMPs) สงผลให เกิ ดก ารสลาย collagen ที่ ค้ํ า จุน อยูระหวางเซลลกลามเนื้อหัวใจ ปจจัยเหลานี้เปนผลใหเกิดการเลื่อนไถลหรือแยกชั้นของเซลลกลามเนื้อ (myocyte slippage) ทําใหผนังบริเวณนั้นบางและขยายตัวไดมากขึ้น ปรากฎการณน้ีเรียกวา “infarct expansion” นอกจากนี้บริเวณกลามเนื้อหัวใจสวนที่ไมเกิดพยาธิสภาพจะหนาตัวเพ่ิมขึ้น เพ่ือ

24

พยายามปรับตัวใหทํางานทดแทนกลามเนื้อในส วนที่ เสี ยหายไป ในที่ สุ ดจะทํ าให ventricle มีขนาดโตขึ้นกวาปกติโดยใชเวลาเพียงไมกี่ สัปดาห การปรับรูปรางของ ventricle น้ี เรียกวา “ventricular remodel-ing” ผลดีของการปรับตัวน้ีคือ ทําใหการทํางานของ ventricle เพ่ิมขึ้น และสามารถคง stroke volume ไดในระยะแรกๆ อยางไรก็ตาม ในระยะยาวผูป วยที่ เกิด myocardial infarction แลวมี ventricular remodeling จะมี โอก าส เกิ ด systolic dysfunction แล ะ congestive heart failure รวมถึ ง มี อัต ราตายสูงกวากลุมที่ไมมี remodeling หรือมีแตไมมากนัก ดังไดอธิบายแลววา angiotensin II มีบทบาทสําคัญในการเปลี่ยนแปลงโครง

สรางของหัวใจรวมถึงการเกิด ventricular remodeling ดังน้ันการใช ACEIs เพ่ือยับยั้งการสราง angiotensin II จึงมีผลลดการเกิด ventricular remodeling ไ ด ซ่ึ ง ก็ มี ก า รศึกษาทางคลินิกที่พิสูจนวา ACEIs มีผลลดอัตราตายโดยรวมได ถาเริ่มใหยาตั้งแตในชวงแรกของ acute myocardial infarction (periinfarction period) ดั งแสดงไว ในตารางที่ 3 จากการศึกษาขางตนแสดงใหเห็นวา การใช ACEIs ทางหลอดเลือดดําภายใน 24 ชั่วโมงหลังเกิด myocardial infarction ไมมีผลลด แตกลับมีแนวโนมเพ่ิมอัตราตาย (ดูการศึกษา “CONSENSUS II” ในตารางที่ 3 ประกอบ) ทั้งน้ี เชื่อวาการใหยาทางหลอดเลือดดําเหนี่ยวนําใหเกิด hypoten-

ตารางที่ 2 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction [ดัดแปลงจาก Jackson EK, Garrison JC.4]

การศึกษา กลุมผูปวย จํานวนผูปวย

ยาชนิดรับประทาน

ติดตามผล

ผลการศึกษา

1. การศึกษาในผูที่ไมมีอาการ (asymptomatic LV systolic dysfunction) SAVE Myocardial infarction

รวมกับ asymptomatic LV systolic dysfunction

2231 Captopril กับยาหลอก

42 เดือน ลดอัตราตาย

SOLVD- Prevention

Asymptomatic LV systolic dysfunction

4228 Enalapril กับยาหลอก

37.4 เดือน

ลดผลรวมของ “อัตราตายรวมกับการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลจาก congestive heart failure”

2. การศึกษาในผูปวยที่มีอาการของ congestive heart failure (CHF) CONSENSUS NYHA* IV CHF 257 Enalapril กับ

ยาหลอก 6 เดือน ลดอัตราตาย

SOLVD- Treatment

NYHA II & III CHF 2569 Enalapril กับยาหลอก

41.4 เดือน

ลดอัตราตาย

VHeFT II NYHA II & III CHF 804 Enalapril กับ hydralazine + isosorbide

2 ป ลดอัตราตาย และลดการตายแบบกระทันหัน (sudden death)

AIRE Myocardial infarction รวมกับ CHF

2006 Ramipril กับยาหลอก

15 เดือน ลดอัตราตาย

AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study; SAVE, Survival And Ventricular Enlargement study; SOLVD, Studies Of Left Ventricular Dysfunction; VHeFT II, Vasodilator-Heart Failure Trial II. *New York Heart Association Functional Class: ไมมีอาการ (I), มีอาการขณะออกกําลังกาย (II), มีอาการขณะออกกําลังกายเบาๆ เชน เดิน (III), มีอาการขณะพัก (IV)

25

sion ซ่ึงอาจไมเปนผลดีตอผูปวยที่ vital signs ยังไมคงที่ เพียงพอ ในทางตรงกันขาม การใช ACEIs ทางรับประทานภายใน 24 ชั่วโมง กลับมีผลลดอัตราตายอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ ดังจะเห็นไดจากการศึกษา ISIS-4, GISSI-3 แ ล ะ SMILE ดั ง นั้ นปจจุบันจึงแนะนําใหใชยา ACEIs ทางรับประทานภายใน 24 ชั่วโมงแรกหลังเกิด acute myocardial infarction และให ใชยาอยางนอย 6 สัปดาห แลวประเมินการบีบตัวของ ventricle หากไมพบความผิดปกติ ก็อาจพิจารณาหยุดยา แตถาพบความผิดปกติ แนะนําใหยาตอไประยะยาว นอกจากนี้ผลการศึกษาขางตนยังแสดงรายละเอียดเพิ่มเติมวา การให ACEIs ร ะ ย ะ สั้ น (รู ป แ บ บ รั บ ป ร ะ ท า น ) ใน myocardial infarction โด ย ไม คํ า นึ ง ถึ งความผิดปกติในการทํางานของ ventricle มีผลลดอัตราตายไดประมาณ 5 รายตอการรักษา 1,000 ราย สวนการใชยาในผูปวย myocardial infarction ที่ มี ความ เสี่ ย งสู ง (เช น LV systolic dysfunction) ACEIs มี

ผลลดอัตราตายได 40-70 รายตอการรักษา 1,000 ราย 4. Proteinuria ที่ เกิ ดจาก Diabetic Nephropathy จากการศึกษาวิจัยในผูปวย type I diabetes mellitus ที่มี diabetic nephropa-thy พ บ ว า ACEIs (captopril) มี ผ ล ล ดปริมาณ proteinuria, ชลอการลดลงของ creatinine clearance แล ะลด combined end points (ซ่ึ งได แก การฟอกไต การเปลี่ยนไต และเสียชีวิต) จากขอมูลดังกลาว จึงแนะนําใหใช ACEIs รักษา nephropathy ที่เกิดจาก type I diabetes mellitus โดยไมคํานึงวามี hypertension รวมดวยหรือไม ทั้งน้ี เชื่อวากลไกการออกฤทธิ์ของ ACEIs ที่เปนผลดีตอไตเปนผลมาจาก 1. การลดความดันเลือดมีผลปองกันไมใหไตเสียหายมากขึ้น 2. ก า รล ด ร ะดั บ angiotensin II จ าก ACEIs มี ผ ล ข ย าย renal efferent arteriole ทํ า ใ ห glomerular capillary pressure ลดลง จึงเกิดความเสียหายตอ glomerulus ลดลง

ตารางที่ 3 ตัวอยางการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของกับการใช ACEIs ใน acute myocardial infarction [ดัดแปลงจาก Jackson EK, Garrison JC.4]

การศึกษา จํานวนผูปวย การรักษา ติดตามผล ผลการศึกษา 1. การศึกษาใน myocardial infarction ที่ไมไดคํานึงถึงความผิดปกติในการทํางานของ ventricle และใหยาภายใน 24 ชั่วโมง CONSENSUS II 6090 Enalapril ทางหลอดเลือด

ดํา กับยาหลอก 6 เดือน มีแนวโนมเพ่ิม

อัตราตาย ISIS-4 54824 Captopril แบบรับประทาน

กับยาหลอก 35 วัน ลดอัตราตาย

GISSI-3 18985 Lisinopril แบบรับประทาน กับยาหลอก

6 สัปดาห ลดอัตราตาย

SMILE 1556 Zofenopril แบบรับประทาน กับยาหลอก

6 สัปดาห ลดอัตราตาย

2. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี asymptomatic LV systolic dysfunction (ดูการศึกษา “SAVE” ในตารางที่ 1 ประกอบ) 3. การศึกษาใน myocardial infarction ที่มี congestive heart failure รวมดวย (ดูการศึกษา “AIRE” ในตารางที่ 1 ประกอบ) AIRE, Acute Infarction Ramipril Efficacy study; CONSENSUS II, Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study II; GISSI-3, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto miocardico; ISIS-4, Fourth International Study of Infarct Survival; SAVE, Survival And Ventricular Enlargement study; SMILE, Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation.

26

3. การลดระดับ angiotensin II มีผลลดการเจริญเติบโตและการแบงตัวของเซลล จึงทําให mesangial cell growth และ matrix production ลดลง อยางไรก็ตาม เน่ืองจาก ACEIs สวนใหญถูกขจัดทางไต ดังน้ันการใชยา กลุมน้ีจึงควรระมัดระวังเปนพิเศษในผูปวยโรคไตที่มีระดับ serum creatinine มากกวา 2-3 mg/dl เพราะอาจทําใหการขจัดยาลดลงและอาจสะสมจนกอใหเกิดพิษหรือผลขางเคียงอ่ืนได

ชนิดของยา และ Pharmacokinetics ACEIs แบงออกเปน 3 ประเภทใหญๆ ตามโครงสรางทางเคมี (รูปที่ 3) ดังน้ี 1. ช นิดที่ มี กลุ ม sulfhydryl เป นองคประกอบ เชน captopril 2. ชนิดที่ มีกลุ ม dicarboxyl เป นอ งค ป ระก อบ เช น enalapril, benapril,

quinopril, ramipril, spirapril และ fosinopril 3. ชนิดที่ มี phosphorus เปนองคประกอบ เชน fosinopril โดยทั่วไป ACEIs ทั้ง 3 ประเภทมีความแตกตางกันในคุณลักษณะหลักดังน้ี - ความแรง (potency) - ลักษณะในการยับยั้ง ACE กลาวคือ ยาบางชนิดมีผลยับยั้ง ACE ไดดวยตัวของมันเอง แตบางชนิดตองถูกเปลี่ยนจาก prodrug ไปเปน active drug กอน จึงจะมีผลยับยั้ง ACE ได ทั้ งน้ี การใหยาในรูป prodrug มีจุดประสงคเพ่ือเพ่ิมการดูดซึมจากทางเดินอาหาร หลังจากนั้นยาจึงจะถูก esterase ในตับเปลี่ยนใหเปน active drug ภายหลัง - Pharmacokinetics (ตารางที่ 4) อยางไรก็ตาม ACEIs ทุกประเภทตางๆ ก็มีประโยชนทางคลินิก ตลอดจนผลขางเคียง และขอหามใชที่คลายคลึงกัน

รูปท่ี 3 โครงสรางของ ACEIs บางชนิด [คัดลอกจาก Jackson EK, Garrison JC.4]

27

ผลขางเคียง 1. Hypotension การใช ACEIs ในครั้งแรกอาจทําใหผู ป วยที่ มี PRA สู งเกิด hypotension ได นอกจากนี้ยังอาจพบผลขางเคียงนี้ไดในภาวะขาดน้ํา, ภาวะที่ปริมาณเลือดในรางกายลดลง (เชน การใช diuretics), ภาวะข า ด เ ก ลื อ (salt-depleted), ไ ด รั บ antihypertensives ขนานอื่นอยูกอน หรือใน ผู ป ว ย congestive heart failure อ น่ึ ง ภาวะนี้สามารถปองกันไดโดยแนะนําใหเร่ิมใชยาในขนาดต่ํา หรือหยุด diuretics กอนใช ACEIs 2. Hyperkalemia การลดการหลั่ง aldosterone ของ ACEIs อาจทําให เกิด hyperkalemia ในผูปวยที่มีการทํางานของไตผิดปกติ รวมถึงผูป วยที่ ได รับ K+ supplement, K+-sparing diuretics ห รือยากลุ ม nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) อย างไรก็ตาม ผลขางเคียงนี้พบไดคอนขางนอยในผูปวย

ที่ไตทํางานปกติ และไมไดรับยาที่กอใหเกิดการคั่งของ K+ ในรางกาย 3. อาการไอแหง พบวา 5-20% ของผู ใชยาอาจมีอาการไอแหงซึ่งไมสัมพันธกับขนาดยา แตจะพบในเพศหญิงไดมากวาชาย โดยทั่วไปพบไดประมาณ 1 สัปดาห ถึง 6 เดือนหลังเร่ิมใชยา และในบางกรณีอาจรบกวนผูปวยมากจนตองพิจารณาหยุดยา เชื่อวาเปนผลม า จ า ก ก า ร เพิ่ ม ค ว า ม เข ม ข น ข อ ง bradykinin ในระบบทางเดินหายใจ อยางไรก็ตาม อาการไอมักจะหายเองไดภายใน 4 วันหลังหยุดยา 4. Acute renal failure ดังไดกลาวแลววา angiotensin II มีผลทําให efferent arteriole หดตัวเพ่ือคง GFR ไวในกรณีที่ความดันเลือดที่เลี้ยงไตลดลง ดังน้ันการยับยั้ง RAS ดวย ACEIs จึงอาจทํ าให GFR ลดลงจนเกิด acute renal failure ใ น ผู ป ว ย bilateral renal artery stenosis หรือในผูป วยที่ มี ไตขาง

ตารางที่ 4 Pharmacokinetics ของ ACEIs บางชนิด ยา

Oral

bioavailability

การขจัด

Half-life* (ชั่วโมง)

หมายเหตุ

Captopril 75% ขจัดทางไต 40-50% ในรูปเดิม สวนที่เหลือขจัดในรูป captopril disulfide dimers และ captopril-cysteine disulfide

2

Enalapril1 60% เกือบทั้งหมดถูกขจัดทางไตในรูป enalapril หรือ enalaprilat

(11)

Benazepril1 37% ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide conjugates ของ benazepril และ benazeprilat

(10-11)

Quinapril1 60% ขจัดทางไตในรูป quinaprilat (25) Ramipril1 50-60% ขจัดทางไตในรูป glucuronide conjugates

ของ ramipril และ ramiprilat รวมท้ัง ester และกรดของ diketopiperazine

(50)

Spirapril1 50% spiraprilat ถูกขจัดทางไตและตับ (35) ** Lisinopril 30% ขจัดทางไตในรูปเดิม 12 Fosinopril1 36% ขจัดทางไตและน้ําดีในรูป glucuronide

conjugates ของ fosinoprilat (11.5) **

*ตัวเลขในวงเล็บหมายถึง half-life ของ active drugs ** การขจัดยาไมเปล่ียนแปลงมากนักเมื่อการทํางานของไตลดลง เนื่องจากมีการขจัดยาทดแทนทางตับ (น้ําดี) ได 1เปน prodrugs ที่ตองถูก esterase ในตับเปล่ียนใหเปน active drugs (เชน enalaprilat, benaprilat, quinoprilat, ramiprilat, spiraprilat, fosinoprilat)

28

เดียวรวมกับมี renal artery stenosis ของไตขางนั้น 5. ผลตอทารกในครรภ การใช ACEIs ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ อาจไมมีผลทําใหทารกในครรภพิการ แตการใชยาอยางตอเน่ืองในชวงไตมาสที่สองและสาม อาจทําใหเกิด oligohydramnios, pulmonary hypoplasia, เจริญเติบโตชา หรือตายในครรภ นอกจากน้ียังอาจทําใหทารกแรกเกิดมีภาวะปสสาวะไมออก หรือเสียชีวิตได เชื่อวาผลขางเคียงเหลานี้น าจะมีสวนสัมพันธกับการเกิด hypotension ในทารก 6. ผ่ืนผิวหนัง ACEIs อ าจทํ า ให เกิ ด ผื่ น แ บ บ maculopapular rash ซ่ึ งอ าจ มี ห รือ ไม มีอาการคันรวมดวย ผื่นดังกลาวอาจหายไดเอง แตอาจดีขึ้นเม่ือลดขนาดยาหรือใชยา antihistamine ชวงสั้นๆ ผลขางเคียงนี้พบไดบอยจากการใชยากลุมที่ มี sulfhydryl group (เชน captopril) เม่ือเทียบกับ ACEIs กลุมอ่ืน 7. Proteinuria ACEIs อาจทําให เกิด proteinuria ในปริมาณที่มากกวา 1 กรัมตอวัน โดยยังไมทราบสาเหตุแนชัด ในทางตรงกันขาม ACEIs กลับมีผลลด proteinuria ในโรคไตบ า ง ช นิ ด เ ช น diabetic nephropathy เปนตน (ดูหัวขอ “ประโยชนทางคลินิก” ประกอบ ) ดังนั้น proteinuria จึงไมใชขอหามใชของ ACEIs 8. Angioneurotic Edema ACEIs อาจทําใหเกิดอาการบวมเฉียบพลันของเนื้อเยื่อบริเวณจมูก, คอ, ปาก, ริมฝปาก, ลิ้น, ฝาปดกลองเสียง และ/หรือกลองเสียง โดยเชื่อวาเปนผลมาจากมีการสะสมของ bradykinin หรือมีการเหนี่ยวนําใหเกิด autoantibody หรือมีการยับยั้ง complement 1-esterase inactivator ผ ลขางเคียงนี้พบได 0.1-0.2% ของผู ใชยา และมักไมสัมพันธกับขนาดยาที่ ใช สวนใหญเกิดอาการภายในไมกี่ชั่วโมงหลังเริ่มใชยา แตอาจพบภายใน 1 สัปดาหหลังใช

ยาก็ได ผลขางเคียงนี้อาจทําใหเกิดการอุดกั้นทางเดินหายใจ และอาจเปนอันตรายถึงชีวิตได แกไขโดยดูแลเรื่องทางเดินหายใจ แ ล ะห าก จํ า เป น อ าจพิ จ า รณ า ใช ย า epinephrine, antihistamine แ ล ะ /ห รื อ corticosteroid รวมดวย 9. ความผิดปกติของการรับรส ACEIs อาจทําใหการรับรสเปลี่ยนแปลงหรือสูญเสียการรับรส พบไดบอยจากการใชยา captopril แตหายไดเองเมื่อหยุดยา 10. Neutropenia เปนผลขางเคียงที่พบไดนอยมาก แตมีความรุนแรงสูง ปจจุบันมีผลยืนยันคอนขางแนนอนวา captopril ขนาดสูงทําใหเกิดภาวะนี้ได (อุบัติการณรอยละ 0.3) เชื่อวา sulfhydryl group ข อ ง ย า น า จ ะ มี ส ว นสัมพันธกับภาวะนี้ อยางไรก็ตาม ACEIs ชนิดอ่ืนก็อาจทําใหเกิดผลขางเคียงเชนน้ีได นอกจากนี้ ผู ป วยที่ มี โรคไตชนิด renal parenchymal disease ก็มีโอกาสเกิดภาวะน้ีไดสูงขึ้นเนื่องจากมีการขจัดยาทางไตลดลง จึงทําใหระดับยาในรางกายสูงขึ้นจนเกิดผลขางเคียง ดังน้ันในกรณีที่ระดับ serum creatinine สู ง เกิ น 2-3 mg/dl ค ว รป รั บขนาดยา ACEIs (ที่ขับถายทางไตเปนหลัก) ลดลง 11. ผลขางเคียงอ่ืนๆ ACEIs อาจทําให เกิด glucosuria โดยไมจําเปนตองมี hyperglycemia นอกจากนี้ ยั งอาจทํ าให เกิดพิษตอตับแบบ cholestatic โดยไมสามารถอธิบายกลไกการเกิดไดอยางแนชัด แตผลขางเคียงที่กลาวมานี้พบไดนอยมาก และหายไดเองเม่ือหยุดใชยา

2. ARBs ARBs ที่ นํ ามาใชประโยชนทางคลินิก เปนยาที่จับกับ (กั้น) AT1 receptors ดวย affinity ที่สูง และมี selectivity ตอ AT1 มากกวา AT2 receptors ถึ ง 10,000 เท า พบวา ARBs มี affinity ตอ AT1 receptors

29

เรียงลําดับจากมากไปนอย ไดแก carde-sartan > irbesartan > telmisartan = val-sartan = EXP 3174 (เปน active metabo-lite ของ losartan) > losartan ตามลําดับ แม ว าการจับกันระหว าง ARBs กับ AT1 receptors เปนแบบ competitive แตฤทธิ์ของ angiotensin II มักจะไมสามารถเอาชนะ (insurmountable) ผลจากการกั้น AT1 receptors ด ว ย ARBs ได ก ล า ว คื อ ใน experiment preparation ที่ มี ARBs น้ั น angiotensin II ไมสามารถแสดง maximal response ได เท ากั บภ าวะที่ ป ราศจาก ARBs ไมวาจะพยายามใช angiotensin II ในความเขมขนที่สูงเพียงใดก็ตาม ซ่ึงการยั บ ยั้ ง ใน ลั ก ษ ณ ะดั ง ก ล า ว เรี ย ก ว า “insurmountable antagonism” จ า ก ก า รศึกษา ARB ที่ มี ใช ในทางคลิ นิกพบวา cardesartan มี insurmountable antago-nism สูงที่สุด สวน irbesartan, eprosartan, telmisartan และ valsartan มีผลนอยกวา แต losartan ไม มีผลนี้ ในขณะที่ active metabolite ข อ ง losartan (EXP 3174) แสดงผลดังกลาวไดบาง กลไกที่สัมพันธกับ insurmountable antagonism ของยากลุม ARBs นาจะเกิดจากการที่ยาจับกับ (กั้น) AT1 receptors แลวแยกตัวจาก receptors ไดชา (slow dissociation) หรืออาจเปนผลจากการที่ยาเหนี่ยวนําให AT1 receptors ถู ก ก ลื น เ ข า สู เ ซ ล ล (ARBs-induced receptor internalization) เปนตน แตไมวา insurmountable antagonism จะเกิ ดจากกลไกใดก็ตาม ในทางทฤษฎี ผลดังกลาวนาจะก อ เกิ ดประโยชน โดยทํ าให การกั้ น receptors ยังคงเกิดไดอยางตอเน่ือง แมวาระดับของ endogenous ligand (ซ่ึงในที่ น้ีหมายถึง angiotensin II) จะเพ่ิมระดับขึ้น หรือแมแตในชวงที่ผูปวยลืมรับประทานยาบางมื้อ อยางไรก็ตาม ประโยชนในทางทฤษฎีดังกลาวจะสงผลดีตอการนํามาใชในท างเวชปฏิ บั ติ ห รือ ไม น้ั น ยั งค งต อ งพิจารณากันตอไป ARBs ยั บ ยั้ ง biological effects ของ angiotensin II ทั้ งในหลอดทดลอง

และในสัตวทดลอง (in vitro และ in vivo) ซ่ึงฤทธิ์ดังกลาวของ angiotensin II ไดแก ฤทธิ์ที่สัมพันธกับ (1) การหดตัวของกลามเน้ือเรียบรอบหลอดเลือด, (2) rapid pressor response, (3) slow pressor response, (4) การกระหายน้ํา, (5) การหลั่ง vasopressin, (6) ก า รห ลั่ ง aldosterone, (7) ก า รห ลั่ ง catecholamines จากตอมหมวกไต, (8) การส งเสริม noradrenergic neurotransmission, (9) ก ารเพิ่ ม sympathetic tone, (10) ก ารเปลี่ยนแปลงตอการทําหนาที่ของไต, (11) การหนาตัวและเพิ่มจํานวนของเซลล

ความแตกตางระหวาง ARBs

และ ACEIs แมวายาทั้ งสองกลุม มีผลยับยั้ ง RAS แต ARBs ก็ มี ความแตกต างจาก ACEIs หลายประการดังน้ี 1. ARBs ยับยั้ งการกระตุ น AT1 receptors ด วยป ระสิ ท ธิภ าพที่ สู งก ว า ACEIs

เน่ืองจาก ACEIs ยับยั้งการสราง angiotensin II ที่สัมพันธกับการทําหนาที่ของ ACE เทานั้น แตไมมีผลตอการสรางจาก pathways อ่ืนที่ ไมสัมพันธกับ ACE (non-ACE angiotensin II-generating pathways) ทํ า ใ ห angiotensin I ยั งสามารถเปลี่ยนเปน angiotensin II และมีผลกระตุ นตอ AT1 receptors ได (แม ในภาวะที่มี ACEIs) แตเน่ืองจาก ARBs มีผลกั้ น AT1 receptors โด ย ต ร ง ฤ ท ธิ์ ข อ ง angiotensin II ต อ AT1 receptors จึ งถู กยั บ ยั้ ง ได โดย ไม จํ า เป น ต อ งคํ านึ งว า angiotensin II ถูกสรางจาก pathways ใด

2. ARBs มี ผ ล ก ร ะ ตุ น AT2 receptors ทางออมเม่ือเทียบกับ ACEIs

ผลจากการกั้น AT1 receptors ของ ARBs ทําให ระดับ angiotensin II ในรางกายเพิ่มขึ้นหลายเทาตัว แตเน่ืองจาก AT2 receptors ไมถูกกั้นดวย ARBs ยากลุมน้ีจึงมีผลทางออมทําใหเกิดการกระตุนตอ AT2 receptors (ดู หั ว ข อ “Angiotensin receptors” ป ร ะ ก อ บ ) ก า ร กั้ น AT1

30

receptors สัมพันธกับการตานฤทธิ์ไมพึงป ร ะ ส ง ค ข อ ง angiotensin II (เ ช น vasoconstriction, cellular proliferation, cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis และลดการหลั่ง aldosterone เปนตน) สวนการที่ angiotensin II ยั งสามารถจับกับ (กระตุน) AT2 receptors เชื่อวานาจะกอใหเกิดผลดีหลายประการ เชน vasodilatation, antiproliferative effects, ล ด myocardial collagen synthesis เปนตน)

3. ACEIs มี ผ ล เ พ่ิ ม ร ะ ดั บ ACE substrates ซ่ึงรวมถึง bradykinin

ดังไดกลาวมาแลววา ACE เปน nonspecific enzyme ที่นอกจากจะทําหนาที่ เ ป ลี่ ย น angiotensin I ไ ป เ ป น angiotensin II แ ล ว ยั ง มี ผ ล ส ล า ย substrates อีกหลายชนิด (เชน bradykinin และ vasodilator peptides อ่ืนๆ) ใหกลายเป น inactive metabolites ดั ง น้ั นการใช ACEIs จึงมีผลเพิ่ม ACE substrates เหลาน้ี ในขณะที่ ARBs ไมมีผลดังกลาว

ก า ร ที่ ACEIs ทํ า ใ ห ร ะ ดั บ bradykinin ในรางกายเพ่ิมขึ้น นําไปสูการปลดปลอย nitric oxide และ prostacyclin ซ่ึงเปน mediators ที่ทําใหหลอดเลือดขยายตัว (เปนผลดีที่เพ่ิมเติมจากการยับยั้ง RASของ ACEIs) แต ในขณะเดียวกัน ระดับ bradykinin ที่ เพ่ิมขึ้นน้ี อาจกอให เกิดผลขางเคียง เชน อาการไอ หรือ angioedema (เป น ผ ล เสี ย ของ ACEIs) ดั ง น้ั น ก ารที่ ARBs ไมมีผลเพ่ิมระดับ bradykinin ในรางกาย จึงทําใหยากลุมน้ีเกิดผลขางเคียง (ซ่ึงไดแก อาการไอ และ angioedema) นอยกวา ACEIs แตถึงกระนั้น ก็ขาดผลดีจากฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของ bradykinin ดวย อยางไรก็ตาม ขอบงพรองดังกลาวอาจทดแทนไดดวยการที่ยานี้สงผลทางออมที่ทําใหเกิดการกระตุน AT2 receptors ดังกลาวแลว

อยางไรก็ตาม ยังคงตองรอการพิสูจนและศึกษากันตอไปวา ความแตกตางเหลานี้จะสงผลตอประสิทธิผลในทางคลินิกของยาทั้งสองกลุมหรือไม แตจวบจนถึง

ปจจุบันยังไม มีหลักฐานใดๆ ที่แสดงวา ARBs หรือ ACEIs มีประสิทธิผลการรักษาที่เหนือกวากันและกัน เพียงแต ARBs กอให เกิดอาการไอ และ angioedema นอยกวา ACEIs เทานั้น อยางไรก็ตาม เน่ืองดวย ARBs ยังมีราคาแพง ดังนั้นการใชยา กลุมน้ีจึงตองพิจารณาถึง cost-effectiveness รวมดวย

Pharmacokinetics คุณสมบัติทาง pharmacokinetics

ของ ARBs บางชนิด แสดงไวในตารางที่ 5 ทั้งนี้ จะเห็นไดวายาบางประเภทมีฤทธิ์กั้น AT1 receptors ไดดวยตัวของมันเอง แตบ างชนิ ด มี ก าร เป ลี่ ย น ไป เป น active metabolite กอน ยกตัวอยางเชน olmesar-tan medoxomil ซ่ึงอยูในรูป prodrug ที่ไมมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา แตยาในรูปดังกลาวสามารถถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารไดดี หลังจากเขาสูรางกายแลว ยาจึงถูกเปลี่ยนแปลงเปน active drug (olmesartan) ที่ มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตอไป สวนกรณีของ losartan น้ั น ทั้ ง parent compound และ metabolite (EXP3174) ลวนสามารถกั้น AT1 receptors ได

ARBs ทุกชนิดสามารถใหทางรับประทาน และโดยทั่วไปสามารถสงผลตอ hemodynamics ไดยาวนาน จึงสามารถรับประทานยาวันละครั้งได

ประโยชนทางคลินิก ยากลุ ม ARBs มีป ระโยชนท าง

คลินิกและขอบงชี้ที่คลายคลึงกับยากลุม ACEIs กล าวคื อ ส าม ารถนํ าม า ใช ใน hypertension, congestive heart failure, post-myocardial infarction แ ล ะ diabetic nephropathy ซ่ึงรายละเอียดเกี่ยวกับการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวของ ไดสรุปไวในตารางที่ 6 อยางไรก็ตาม จวบจนถึงปจจุบันยังไมมีหลักฐานที่แสดงวา ARBs มีประสิทธิผลที่ เหนือกวา ACEIs (ดูการศึกษาที่ชื่อ ELITE II, RESOLVD, OPTIMAAL, VALIANT ประกอบ)

31

ตารางที่ 5 Pharmacokinetic parameters ของ ARBs (ดัดแปลงจาก Weber MA.8 และ Gardner SF, Franks AM.3)

ยา

Absolute bioavaila-bility (%)

Active

metabolite

Half-life (ชั่วโมง)

เวลาที่ถึงความเขมขนสูงสุด

(ชั่วโมง)

การปรับขนาดเมื่อ CLcr<30%

การปรับขนาดใน hepatic failure

Losartan 33 EXP31741 2 1 (losartan), 3-4 (EXP3174)

ไมจําเปน ลดขนาดลง 50%

Valsartan 25 ไมมี 6 2-4 ตองระวัง ตองระวัง Irbesartan 60-80 ไมมี 11-15 1.5-4 ตองระวัง ไมจําเปน Candesartan Cilexetil

15 Candesartan (CV15959)

9-13 3-4 ตองระวัง ไมจําเปน

Telmisartan 42 ไมมี 24 0.5-1 ไมจําเปน ตองระวัง Olmesartan medoxomil

26 Olmesartan (RNH-6270)

12-15 2 ไมจําเปน ไมจําเปน 1Half-life = 6-9 ชั่วโมง CLcr หมายถึง creatinine clearance

ตาราง 6 การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของยากลุม ARBs [ดัดแปลงจาก Weber MA.3 และ Epstein BJ, Gums JG. 2]

ชื่อการศึกษา (โรค/ภาวะ)

การรักษา Primary end points ผลการศึกษา

LIFE (hypertension ที่ ECG แสดง LVH)

Losartan เทียบกับ atenolol

ผลรวมของ ”การตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด + strokes + myocardial infarctions”

กลุม losartan มี primary endpoint ลดลงอยางมีนัยสําคัญ 13 %, stroke ลดลง 25% และ new-onset diabetes ลดลง 25%

VALUE (hypertension ที่มีความเสี่ยงสูงตอโรคหัวใจและหลอดเลือด)

Valsartan เทียบกับ amlodipine

ผลรวมของ ”อัตราตายและอัตราเจ็บปวยจากโรคหัวใจ”

ไมมีความแตกตางกันอยางมีนัยสําคัญ

ELITE (CHF) Losartan เทียบกับ captopril

การทํางานของไต (secondary endpoint = อัตราตาย)

Primary = ไมมีความแตกตางอยางมีนัยสําคัญ, secondary = อัตราตายลดลง 46% ในกลุม losartan1

ELITE II (CHF) Losartan เทียบกับ captopril

อัตราตาย ไมมีความแตกตางอยางมีนัยสําคัญ

RESOLVD (CHF) Candesartan เทียบกับ enalapril เทียบกับ candesartan + enalapril

ความสามารถในการออกกําลังกาย, ejection fraction, และ New York Heart Association class

กลุม candesartan และกลุม enalapril มีผลตอการสามารถในการออกําลังกาย และ ventricular function ไมแตกตางกัน แตการใชยารวมกันทําให ejection fraction เพ่ิมขึ้น และลด ventricular volumes เมื่อเปรียบเทียบกับการใชยาเพียงชนิดเดียว

1เมื่อทําการศึกษาซ้ําใน ELITE II โดยใชกลุมตัวอยางขนาดใหญขึ้น พบวาทั้งสองกลุมมีอัตราตายไมแตกตางกัน

32

ผลขางเคียง อุบัติการณการหยุดใช ARBs เน่ืองจากอาการไมพึงประสงคน้ัน ไมแตกตางจากการใช placebo อน่ึง ยากลุม น้ี มีขอ

แตกตางจาก ACEIs คือ กอใหเกิดอาการไอ และ angioedema ไดนอยกวา อยางไรก็ตาม ARBs ยังมีผลขางเคียงบางประการที่คลายคลึงกับ ACEIs กลาวคือ อาจมีผล

ตาราง 6 (ตอ) การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของยากลุม ARBs [ดัดแปลงจาก Weber MA.3 และ Epstein BJ, Gums JG. 2]

ชื่อการศึกษา (โรค/ภาวะ)

การรักษา Primary end points ผลการศึกษา

ValHeFT (CHF) Valsartan เทียบกับ placebo (ยามาตรฐานที่ใชใน CHF)

อัตราตาย, ผลรวมของ ”อัตราตาย+ อัตราเจ็บปวย”

ทั้งสองกลุมมีอัตราตายไมแตกตางกัน, แตกลุม valsartan มีผลรวมของอัตราตายและอัตราเจ็บปวย ตลอดจนอัตราการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลตํ่ากวาอยางมีนัยสําคัญ

OPTIMAAL (post-MI)

Losartan เทียบกับ captopril

อัตราตายจากทุกสาเหตุ ทั้งสองกลุมไมมีความแตกตางกันอยางมีนัยสําคัญ

VALIANT (post-MI)

Captopril เทียบกับ Valsartan เทียบกับ captopril + valsartan

อัตราตายจากทุกสาเหตุ ทั้งสามกลุมมี อัตราตายจากทุกสาเหตุ ตลอดจนผลรวมของ ”การตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด + recurrent MI + การเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจาก heart failure” ไมแตกตางกัน แตกลุมที่ไดรับยารวมกันเกิดผลขางเคียงมากกวา

RENAAL (diabetic nephropathy)

Losartan เทียบกับ placebo (ยาลดความดันเลือดชนิดดั้งเดิม)

ผลรวมของ ”การที่ serum creatinine เพ่ิมจากเดิม 2 เทา + end-stage renal failure + การตายจากทุกสาเหตุ”

กลุม losartan เกิด primary endpoint ตํ่ากวาอยางมีนัยสําคัญ

IDNT (diabetic nephropathy รวมกับ hypertension)

Irbesartan เทียบกับ amlodipine เทียบกับ placebo (ยาลดความดันเลือดชนิดดั้งเดิม)

ผลรวมของ ”การที่ serum creatinine เพ่ิมจากเดิม 2 เทา + end-stage renal failure + การตายจากทุกสาเหตุ”

กลุม irbesartan เกิด primary endpoint ตํ่ากวากลุม placebo และ amlodipine อยางมีนัยสําคัญ

IRMA 2 (type 2 diabetes ที่มี microalbuminuria)

Irbesartan (150 mg) เทียบกับ irbesartan (300 mg) เทียบกับ placebo

Nephropathy กลุมที่ไดรับยาขนาด 300 mg เกิด nephropathy ตํ่ากวากลุมที่ไดรับยาขนาด 150 mg แมวาทั้งสองขนาดมีผลลดความดันเลือดไดใกลเคียงกัน

LVH, left ventricular hypertrophy; CHF, congestive heart failure; MI, myocardial infarction. ELITE, Evaluation of Losartan in the Elderly; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; IRMA 2, Irbesartan Microalbuminuria Type 2; LIFE, Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension; OPTIMAAL, Optimal Therapy In Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan; RENAAL, Reduction of Endpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist Losartan; RESOLVD, Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction; ValHeFT, Valsartan in Heart Failure Trial; VALIANT, Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation.

33

เสียตอทารกในครรภ ดังนั้นจึงไมแนะนําใหใชยากลุมน้ีในหญิงตั้งครรภ หรือหากจําเปนตองใชก็ควรหยุดยากอนไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ ควรใชยากลุม ARBs ดวยความระมัดระวังอยางสูงในผูปวยที่ความดันเลือดและการทํางานของไตขึ้นอยูกับ RAS อยาง

มาก ซึ่งการใชยาในผูปวยกลุมดังกลาวอาจทําใหเกิด hypotension, ปสสาวะออกนอย (oliguria), progressive azotemia ห รื อ acute renal failure ไ ด น อ ก จ า ก นี้ ย า กลุมน้ียังอาจกอใหเกิด hyperkalemia ในผูปวยที่มีโรคไต หรือเม่ือไดรับยารวมกับ K+-sparing drugs

บรรณานุกรม 1. Benowitz NL. Antihypertensive agents. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical

pharmacology. 8th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.155-80. 2. Epstein BJ, Gums JG. Angiotensin receptor blockers versus ACE inhibitors:

prevention of death and myocardial infarction in high-risk populations. Ann Pharmacother 2005;39(3):470-80.

3. Gardner SF, Franks AM. Olmesartan medoxomil: the seventh angiotensin receptor antagonist. Ann Pharmacother 2003;37(1):99-105.

4. Jackson EK. Renin and angiotensin. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.809-42.

5. Levy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation 2004;109(1):8-13.

6. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. The circulation. In: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, editors. Pharmacology. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1995. p.301-322.

7. Siragy HM. The role of the AT2 receptor in hypertension. Am J Hypertens 2000;13:62-7.

8. Weber MA. The angiotensin II receptor blockers: opportunities across the spectrum of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2002;3(4):183-91.