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ACTUALIZACIN

Introduccin y epidemiologa

Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales ma-lignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico,que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la san-gre perifrica y a otros rganos. La incidencia de LA en lapoblacin es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes yao, con un ligero predominio masculino.

El 75% de los casos de leucemia aguda linfoblstica(LAL) se producen en nios menores de 6 aos de edad y enel 80-85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B.La afectacin extramedular es frecuente, con predileccinpor el sistema nervioso central (SNC), bazo, hgado, gan-glios y gnadas. La LAL en el adulto constituye, aproxima-damente, el 15-20% de las LA.

La leucemia aguda mieloide (LAM) tiene una incidenciaque aumenta exponencialmente con la edad, de menos de 1caso por 100.000 habitantes y ao para personas menores de30 aos, a 14 por 100.000 a los 75 aos. La incidencia de leu-cemias mieloblsticas secundarias relacionadas con la terapiaparece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% delos casos de LAM del adulto.

Etiologa y mecanismos de leucemognesis

La etiologa de las LA se desconoce. Existen factores genti-cos predisponentes, como lo demuestra la mayor probabili-dad de desarrollar una LA los hermanos univitelinos de pa-cientes afectados. Diversas enfermedades congnitas, comola anemia de Fanconi, el sndrome de Bloom, la ataxia telan-giectsica (trastornos de la reparacin del ADN) y el sndro-me de Down se asocian con un riesgo leucmico incremen-tado.

La delecin o inactivacin de genes supresores de tumo-res han sido identificados como causa frecuente de tumoresslidos o hemopatas malignas. Esto ha dado lugar a la iden-tificacin de genes supresores de tumores, y menos frecuen-temente deleciones o prdida de heterocigosidad en asocia-cin con sndromes de predominio autosmico dominante.Ejemplos bien conocidos son el RB1, el cual est mutado

PUNTOS CLAVE

Concepto. Las leucemias agudas (LA) sonproliferaciones clonales malignas de clulashematopoyticas inmaduras de tipo blstico, que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la sangre perifrica y a otros rganos.

Diagnstico. Se diagnostica leucemia con lapresencia de 20% de blastos en la mdulasea. A partir de las pruebas citoqumicas einmunofenotpicas se asigna la lnea leucmica:mieloblstica (LAM) (de marcado predominio enadultos), linfoblstica (LAL) (de marcadopredominio en la infancia) y mucho menosfrecuentes indiferenciadas o bifenotpicas. Losestudios genticos y moleculares aportan valiosainformacin pronstica e identifican subtiposleucmicos diferenciados.

Pronstico. El pronstico de las LA depende deuna combinacin de variables clnico-biolgicascomo son la edad, los leucocitos al diagnstico,hallazgos citogenticos-moleculares y respuestaal tratamiento con determinacin de enfermedadmnima residual.

Tratamiento. Todas las LA precisan tratamientocon quimioterapia que comienza con la llamadafase de induccin que persigue alcanzar laremisin completa (menos del 5% de blastos enmdula sea). Las LAL de la infancia se tratan conprotocolos de quimioterapia secuencial que semantiene durante 24 meses con ndices decuracin superiores al 75%. Para los pacientesque recaen o que presentan factores adversos aldiagnstico estn indicadas modalidades detrasplante alognico. Las LAM reciben ciclos dequimioterapia intensiva y segn el riesgocitogentico-molecular sern candidatos amodalidades de trasplante autlogo o alognico.

Leucemias agudasA. Torres Gmez, J.M. Garca Castellano,

J. Serrano Lpez y J. Snchez GarcaServicio de Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.

en casos de retinoblastomas familiares, el TP53 que codi-fica la protena p53, el cual est mutado en el raro sndro-me de Li-Fraumeni y en alrededor de 50% de cnceres espordicos. En este sndrome la incidencia de LAM est in-crementada, as como los glioblastomas, el cncer de mamay los sarcomas. En familias con sndrome de predisposicinal cncer, tales como TP53 (sndrome de Li-Fraumeni),WT1 o WAGR (tumor de Wilms), NF1 (neurofibromato-

sis) RUNX1-AML1 (familial plate-let disorder/AML) y CBP (sndromede Rubinstein-Taybi) est incre-mentada tambin la incidencia deLAM. Aunque la mutacin de lneagerminal de estos genes es rara encnceres hematolgicos, las muta-ciones somticas son frecuentes(14% para el TP53).

Entre los factores externos laradiacin ocupa un lugar impor-tante; se ha observado un exceso deleucemias en personas expuestastras explosiones atmicas, as comotras tratamiento radioterpico de laespondilitis anquilopoytica. Elbenceno es el leucemgeno qumi-co ms conocido, con una alta inci-dencia en trabajadores de indus-trias que lo manejan. No se hademostrado de forma fehacienteuna etiologa vrica.

Mecanismosmoleculares de transformacincelular

Los mecanismos de transformacin de clulas progenitorashematopoyticas en clulas leucmicas de lnea linfoide,mieloide, indiferenciada o bifenotpica (fig. 1) dependen delpunto evolutivo hemopoytico en el que se produzca el even-to leucemognico. As, si es a nivel de la clula pluripotentetendremos una leucemia indiferenciada. Si se produce en laclula linfo-mieloide tendremos una leucemia bifenotpica, ymieloide o linfoide si ocurre en las clulas progenitoras de l-nea. Estos mecanismos leucemognicos se llevan a cabo me-diante procesos generalmente combinados, cuyo anlisis loharemos separado para su mejor comprensin, pero que ac-tan habitualmente de forma concatenada e interrelaciona-da1 (fig. 2). Los mecanismos son los siguientes:

Bloqueo de la diferenciacin

La LAM se considera un ejemplo de bloqueo de la diferen-ciacin celular, en la cual la proliferacin contina porque lasclulas carecen de seales inhibitorias normales de la dife-renciacin. Un paradigma de este concepto patognico loconstituye la leucemia aguda promieloctica (LAP) que conla translocacin t(15;17) funde el gen PML del cromosoma15, con el gen RARA del cromosoma 17 (retinoic acid receptoralpha). Tambin se ha sealado el papel crucial que tiene laenzima histona deacetilasa (HDAC) y un complejo de corre-presores (receptores nucleares de correpresores tales comoN-Cor, SMRT y correpresores como mSin3) en la silencia-cin transcripcional de seales en leucemias mieloides.

Represin transcripcional en la diferenciacinmieloide y linfoide

Core-binding factor en leucemiasEl core-binding factor (CBF) es un complejo de trascripcinque tiene dos subunidades: CBFA2 y CBFB que cooperandecisivamente con los factores de transcripcin restringidos de

LEUCEMIAS AGUDAS

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Fig. 1. Mecanismos de leucemognesis. En la hematopoyesis normal, las clulas progenitoras (stem cell) su-fren procesos madurativos con compromiso de lnea (mieloide o linfoide). Cuando se produce una acumula-cin de clulas blsticas dar lugar a una leucemia mieloide o linfoide, segn el nivel madurativo en el quese produzca el evento oncognico.

Mutaciones clase I :Ventaja para la proliferacin

y supervivencia celular

Mutaciones clase II :Daa la diferenciacincelular y la apoptosis

Activacin de algunasprotenas tirosincinasas

ABLFGFRJAK2FLT3C-kit

NPM1

Mutaciones en factores detranscripcin

CBFRARMLLHOX

CBF/p300AML1PU.1

Leucemia mieloide aguda

Fig. 2. Alteraciones genticas en la leucemia aguda mieloblstica (LAM).Modelo de leucemognesis en la LAM. Por un lado se necesita que ocurrauna mutacin en genes implicados en la proliferacin y supervivencia celu-lar, como son el FLT3, C-Kit, etc., y por otro lado deben alterarse genes im-plicados en la diferenciacin celular y apoptosis celular, como CBF, RAR,HOX, etc. Esta afectacin multifactorial desembocara en una leucemia mie-loide aguda.

lnea y facilitan el desarrollo y ma-duracin de la lnea donde se ex-presan. Estas dos subunidades sonfrecuentemente diana de mutacio-nes en leucemias mieloides y lin-foides. En general los mecanismosde leucemognesis en los genes defusin que afectan a CBFA2 con-vierten un activador transcripcio-nal en un represor a travs del re-clutamiento del complejo HDAC ointeractuando con correpresores.

Gen MLL en leucemiasEste gen se encuentra en la banda11q23 y es el acrnimo de mixed li-neage leukemia o myeloid-lymphoidleucemias. Las traslocaciones deeste gen afectan a ms de 25 locali-zaciones cromosmicas, las msusuales son t(6;11), t(9;11), t(10;11)con un fenotipo M4/M5 LAM yt(11;19). La t(4;11) ocurre en un75% de nios menos de 1 ao conLAL pre-B. Con esta excepcin lastraslocaciones MLL son raras enpacientes con desrdenes linfopro-liferativos. Las traslocaciones deMLL generalmente separan los dominios transcripcionalessupresores (5) de los activadores (3), quedando en el gen defusin el dominio represor 5`, mientras la parte recproca dela protena es delecionada, no expresada o imposibilitada sulectura de formacin. Los mecanismos generales de leuce-mognesis por traslocaciones MLL no se han podido andescribir, aunque se piensa que el gen de fusin produce unarepresin transcripcional en genes diana crticos. Tambinhan sido descritas mutaciones somticas de MLL en ausenciade traslocaciones, con resultado de duplicaciones en tndemparciales. Esta anomala ha sido descrita en trisomas 11 y enun 11% de los pacientes con LAM con citogentica normal.

Estimulacin del crecimiento autocrino y activacin de la cadena de cinasas

En las clulas mieloides y linfoides normales la decisin decontinuar la proliferacin o iniciar la diferenciacin o laapoptosis depende de un grupo de seales. Las seales deproliferacin son: antgenos (lnea linfoide) o KIT ligand ySCF (lnea mieloide). La presencia continua de una sealproliferativa, en una clula con maquinaria de seales intac-ta, deriva en una transformacin celular en proliferacincontinua. Esta presencia continua de seales proliferativaspuede ser consecuencia de un factor de crecimiento aberran-te segregado por la clula al cual responde sta. Tambin amutaciones en los receptores, dando lugar a seales de trans-duccin en ausencia de ligandos, o por mutaciones que si-mulan este efecto por activacin aberrante de elementos deseales descendentes2.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

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La va de seales proliferativas se lleva a cabo principal-mente a travs de la MAP cinasas, aunque otras pueden ac-tuar en paralelo o interactuar con otras vas, tales como AKTy JAK/STAT. Hay numerosos ejemplos de mutaciones delos receptores tirosincinasa, que producen estimulacin au-tocrina en pacientes con LAM, mutaciones en los puntos deactivacin de los dominios de cinasa de FSM, tambin en elstem cell factor c-Kit y FLT3 como mutaciones de receptoresms frecuentes en la LAM. Hay otros mecanismos enzimti-cos de ubiquitinizacin y clivaje proteoltico. Por ejemplo lasseales NOTCH se activan por clivaje proteico y su regula-cin a la baja es esencial para el desarrollo de los linfocitos T.En situaciones de genes de fusin de los receptores de linfo-citos T como en la t(7;9), se produce una regulacin al alzacomo se ve en casos de LAL-T3.

Otro mecanismo de estimulacin autocrina seria la pro-ducida en FTL3 por mutacin de su receptor (fig. 3)BCR/ABL con produccin de seales aberrantes a travs dela va MAPK y expresin aberrante del receptor del fibroblastgrowth factor (FGFR3).

Regulacin del ciclo celular

Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular estndistorsionados en la LA y fundamentalmente linfoide, e in-cluyen la prdida progresiva de los inhibidores de las cinasasdependientes de ciclo y sobreexpresin de las ciclinas(p21wak1, p27 y p15). Esta prdida progresiva de los inhibido-res se produce por metilacin de sus promotores como unevento epigentico4.

Dominio yuxtamembrana

Dominios tirosinacinasa

Receptor tirosinacinasa de clase III

Mutaciones en elreceptor FLT3

Duplicacin interna en tndem

D835Y

Fig. 3. Estructura del receptor FLT3. El dominio de unin al ligando se encuentra en el extremo N-terminal ex-tracelular y est formado por 5 dominios de unin a inmunoglobulinas. Presenta un dominio simple a-hlicetransmembrana, y un dominio C-terminal con actividad tirosincinasa. Aqu en el dominio yuxtamembrana esdonde se encuentra la mutacin de duplicacin en tndem que produce una activacin constitutiva del re-ceptor. Otra mutacin altamente conservada ocurre cerca de la asparragina 835 en el dominio cinasa, pro-duciendo una activacin constitutiva del receptor.

Vas antiapoptticas

La habilidad de las clulas leucmicas para evadir la apopto-sis es esencial en el desarrollo de la mayora de los cncereshematolgicos. Los mecanismos antiapoptticos son gene-ralmente: expresin ectpica de BCL-2, disregulacin deBCL-10 y prdida de protenas proapoptticas BAD/BAX(referencia en LAM), hiperexpresin de las protenas IAP(protenas inhibidoras de la apoptosis) como la survivina.

Mutaciones cooperativas: multiestadios en lapatognesis de la leucemia aguda mieloide(fig. 2)

Se conoce bien que para el desarrollo de una LAM se re-quiere ms de una mutacin. Esto se ha puesto de manifies-to en la progresin hacia el brote blstico de la leucemia mie-loide crnica, circunstancia en la que es necesario que seproduzca una adquisicin de un nuevo reordenamiento deoncogenes como t(3;21) AML1/EVI1, t(8;21) AML1/ETO,t(7;11) NUP98/HOXA9. Algo parecido ocurre en la transfor-macin de leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) aLAM en un paciente con reordenamiento TEL/PDGFBRque se asoci con adquisicin de t(8;21) AML1/ETO. Sinembargo, en modelos de leucemias murinas la expresin deprotenas de fusin de este ltimo o de CBFbeta/MYH11 noes suficiente para causar LAM, y es preciso utilizar mutge-nos qumicos para generar segundas mutaciones que den lu-gar a un fenotipo de LAM. Tambin los ratones transgni-cos con expresin de la protena de fusin PML/RARAdesarrollan LAM tras un perodo de latencia de 3-6 meses,con penetrancia incompleta, indicando que es necesaria unasegunda mutacin para el desarrollo de leucemia.

Un 50% de las LAM se expresan colectivamente, aunqueraramente de forma conjunta mutaciones activantes deFLT3, RAS y KIT, y ms raramente de BCR/ABL oTEL/PDGFBR, que actan como activantes de la va de se-ales de traduccin.

La cooperacin de lesiones genticas que afectan a lasvas de proliferacin, diferenciacin y supervivencia de pro-genitores linfoides conducen tambin a la leucemognesis enlas LAL, teniendo en cuenta que estas clulas tienen reorde-namientos clonales especficos, tales como gen de las inmu-noglobulinas o receptores T.

Clnica de las leucemias agudas

Leucemias agudas mieloblsticas

Los sntomas clnicos de las LAM son debidos a la disminu-cin de la hematopoyesis normal por la proliferacin leuc-mica y a la infiltracin de diversos rganos y tejidos.

Citopenias perifricasLa infiltracin medular, que suele ser masiva en las leuce-mias agudas, provoca citopenias. Una anemia normoctica

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normocrmica de intensidad variable la presentan el 80% delos pacientes, al igual que la trombocitopenia. La ditesis he-morrgica comprende desde una prpura petequial hasta unacoagulacin intravascular diseminada (CID). Esto ltimo esfrecuente en la variedad promieloctica, pero tambin puedesuceder en las variedades mielomonoctica y monoctica.

FiebreLa fiebre es frecuente, como consecuencia de infecciones se-cundarias a neutropenia.

LeucocitosisEn el 85% de los casos existe leucocitosis con observacin deblastos en sangre perifrica. Hiperleucocitosis superiores a100 109 l se producen en las variedades monocticas y pue-den ocasionar infiltracin del SNC y del pulmn.

Lesiones cutaneomucosasLa infiltracin leucmica cutnea de la dermis origina papu-londulos indoloros y no pruriginosos. La hipertrofia gingi-val es caracterstica de la infiltracin monoctica.

AdenopatasEn el 10-25% de los casos existe linfadenopatas y viscero-megalias. La hiperuricemia es frecuente, as como la eleva-cin de LDH.

Leucemia aguda linfoblstica

Las LAL en el adulto (edad superior a 15 aos) representanel 15-25% del total de las leucemias agudas. Junto con la cl-nica habitual, la mitad de los pacientes tienen linfadenopat-as y esplenomegalia. En el 85% de las LAL de estirpe T sedetecta masa mediastnica. El 5-10% de los pacientes mues-tran signos de afectacin neuromenngea (cefaleas, papilede-ma, parlisis de nervios craneales). El 2-3% tiene afectacindel SNC sin clnica, que se pone de manifiesto mediante exa-men del lquido cefalorraqudeo (LCR). Son factores de ries-go para la infiltracin del SNC: el fenotipo T, la morfologaL3 e hiperleucocitosis.

Leucemia aguda en la infancia

Las LA en el nio se manifiestan de forma subaguda en elcurso de varios das o semanas, y los signos y sntomas msfrecuentes son: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infec-ciones, hemorragias cutneas (petequias, equimosis), doloresen las extremidades y abdominalgias. En la exploracin fsi-ca se detecta: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, ade-nopatas y prpura. El subtipo M5 de la LAM presenta unaalta incidencia en menores de 2 aos.

Diagnstico de las leucemias agudas

El diagnstico correcto requiere el examen simultneo de lasangre perifrica y de la mdula sea, y en sta se debe ob-

servar una blastosis medular que supere el 20% de la totali-dad celular, segn las recomendaciones de la OrganizacinMundial de la Salud (OMS)1. Las muestras de mdula sease obtienen por puncin-aspiracin de la cavidad medular(habitualmente de mango esternal o de cresta ilaca). Labiopsia sea no aporta en la leucemia mayor rentabilidaddiagnstica que la puncin aspirativa, salvo en aquellos casosen los que exista fracaso en la obtencin del grumo medular,debido a mdulas seas hipercelulares o con fibrosis. Juntocon la infiltracin blstica se constata una disminucin o de-saparicin de las clulas hematopoyticas normales, con ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio(hiatus leucmico).

El estudio morfolgico ptico, citoqumico, ultraestruc-tural, inmunolgico y gentico es fundamental para etiquetarel tipo de leucemia aguda (tabla 1) (figs. 4 y 5). Segn la lneahematopoytica implicada se distinguen dos grandes gruposde leucemias agudas: las linfoblsticas, que afectan a los pre-cursores linfoides, y las mieloblsticas, en las que la prolifera-cin neoplsica acontece en los precursores mieloides (mega-carioctico, granulomonoctico y eritroide). Con la aplicacindel inmunofenotipo y de las tcnicas citogenticas y molecu-lares se han identificado leucemias que expresan marcadoresde lnea linfoide y mieloide, denominndose mixtas. Entreellas, se distinguen aquellas en las que los blastos expresan ala vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tie-nen dos poblaciones de blastos (bilineales). Existe menos deun 1% de leucemias en las que no se puede determinar la se-rie hematopoytica proliferante y que afectan a clulas muyinmaduras, que se denominan leucemias indiferenciadas.

Diagnstico de leucemia aguda mieloblstica

Existen 7 variedades morfolgicas-citoqumicas de LAM conlos siguientes criterios citolgicos:

M0Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular,mieloperoxidasa negativa mediante citoqumica convencio-nal y negativa para antgenos linfoides B o T.

M1Blastos escasamente granulados, con presencia ocasional debastones de Auer, de ncleo habitualmente redondo y condos o ms nucleolos. Corresponden al 90% o ms de la celu-laridad de mdula sea al diagnstico, excluyendo los eritro-blastos, con ms del 3% de blastos mieloperoxidasa (MPO)positivos. Peroxidasas y/o cloro naftol esterasas positivas su-periores al 3%.

M2Blastos del 20 al 90% de la celularidad de mdula sea al diag-nstico (excluyendo eritroblastos), con abundante presencia debastones de Auer. Maduracin mieloide con formas que abar-can desde promielocito a polimorfonuclear maduro correspon-dientes a ms de un 10% y con menos de un 20% de compo-nente monoctico/monoblstico. Peroxidasas, cloro naftol yesterasas inespecficas positivas con resistencia al F Na.

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M3Infiltracin medular de promielocitos patolgicos (ms del20% de la celularidad medular excluyendo eritroblastos) conpresencia de astillas e hipergranularidad y con clasmatosis.Existencia de variante microgranular, con ncleo de aspectomonocitoide con hachazos y ausencia de granulacin oslo polvillo granular a nivel ptico. Marcada positividad deperoxidadas y cloro naftol esterasas.

M4Blastosis medular superior al 20%. Presencia de entre 20-80% de clulas de linaje mieloide no monoctico. Presenciade clulas monocticas (esterasas positivas por citoqumica)ms del 20% con existencia de clulas de linaje monocticosuperior a 5.000/mm3 en sangre perifrica. Presencia de liso-zimuria superior a 3 veces al valor normal. Existencia de va-riante con eosinofilia.

M5Infiltracin por elementos de serie monoctica (confirmacincitoqumica) superior al 80% de celularidad de mdula sea noeritroide. Subtipos: M5a, con ms del 80% de monoblastos dela celularidad y M5b, con menos del 80% de monoblastos, es-tando el resto de la celularidad monocitoide compuesta porelementos monocticos ms maduros (promonocitos y mono-citos). Esterasas positivas con inhibicin por el Fl Na.

M6Serie eritroblstica igual o superior al 50% de toda la celula-ridad de mdula sea con intensa diseritropoyesis, PAS posi-tiva y sideroblastos en anillo. Mieloblastos tipo I y II supe-riores al 20% de todas las clulas no eritroides.

M7Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medularno eritroide, de aspecto indiferenciado, con positividad paraperoxidasa plaquetar a microscopa electrnica y presencia

TABLA 1Metodologa de estudio de las clulas blsticas

1. Morfologa ptica convencional

2. Citoqumica ptica

Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas(inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls

3. Microscopa electrnica de transmisin

4. Citoqumica e inmunocitoqumica ultraestructural

Mieloperoxidasa, peroxidasa plaquetaria

5. Bioqumica

Lisozima srica y urinaria

6. Inmunologa

Deteccin de antgenos citoplasmticos y de membrana

Anlisis de ciclo celular

7. Citogentica

Cariotipo (alteraciones cromosmicas numricas y estructurales)

Citogentica interfsica (hibridacin in situ)

8. Biologa molecular

Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)

Ensayo de transcripcin reversa unido a PCR (RT-PCR)

PAS: cido perydico de Schiff.

en su superficie de antgenos plaquetarios (CD41, CD61,CD42, factor VIII, factor plaquetario 4, etc.).

Adems la LAM precisa para su correcto diagnstico la de-teminacin mediante citometra de flujo multiparamtrica dela expresin inmunolgica de determinados antgenos (clustersde diferenciacin o CD) de membrana o citoplasmticos.

1. Linaje mielomonoctico: anti-MPO+, CD13+, CD33+,CDw65+ y/o CD117+ (al menos 2 marcadores positivos).

2. Linaje eritroide (M6): a) inmaduro: inclasificable pormarcadores y b) maduro: glucoforina A+.

3. Linaje megacarioctico (M7): CD41+ y/o CD61+ (desuperficie o intracitoplasmtico). Habitualmente son CD34+,CD33+ o CD13+.

4. Mieloide inmaduro (M0): idntico fenotipo que el res-to de las mielomonocticas, pero con citoqumica negativapara MPO y antgenos linfoides especficos negativos.

LEUCEMIAS AGUDAS

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5. Leucemia aguda mieloblsti-ca TdT+.

6. Leucemia aguda mielobls-tica con expresin antignica lin-foide.

Con los criterios morfolgi-cos, inmunofenotpicos y citoge-nticos-moleculares, la LAM sedebe encuadrar en la clasificacinde la OMS de neoplasias mieloi-des5 (tabla 2).

Diagnstico de leucemiaaguda linfoblstica

Se reconocen tres variedades mor-folgicas de LAL con los siguientescriterios citolgicos:

L1Blastos de hbito linfoide de tallapequea con relacin ncleo/cito-plasma alta y ausencia de nucleo-los. Pas+/- y negatividad de cito-qumica mieloide.

L2Blastos linfoides de mayor talla conrelacin ncleo/citoplasma no alta,presencia de nucleolos y signospleomrficos.

L3Blastos tipo Burkitt con ncleo re-dondeado de cromatina densa y ci-toplasma hiperbasfilo con promi-nente vacuolizacin.

Los datos del estudio de mar-cadores de superficie o citopls-micos permiten encuadrar la LALen alguno de los subtipos recono-cidos por el EGIL (tabla 3) y con

los hallazgos citogenticos en la clasificacin de la OMS6

(tabla 4).

Factores pronsticos y tratamiento de la leucemia aguda mieloblstica

Los factores pronsticos de las LAM se resumen en la tabla 5,emplendose tambin para planificar la estrategia teraputi-ca de la LAM.

Tratamiento de induccin a la remisin

En la actualidad las estrategias empleadas en el tratamientode la LAM permiten lograr una elevada tasa de remisiones

Fig. 4. Tcnicas diagnsticas bsicas en leucemias agudas. La morfologa, la citoqumica (PAS para leuce-mia aguda linfoblstica [LAL] y mieloperoxidasa para la leucemia aguda mieloblstica [LAM]) y el inmuno-fenotipo (CD19 y CD10 para LAL y CD13 Y CD34 para LAM).

completas. Sin embargo, muchos pacientes recaen debido ala persistencia de una mnima cantidad de clulas leucmicasque no han sido eliminadas con la quimioterapia y son inde-tectables por morfologa convencional, llamada enfermedadmnima residual (EMR). La variedad M3 promielocticaconsigue altas tasas de curacin con el uso del cido all-trans-retinoico (ATRA) y antraciclnicos7.

En las ltimas 4 dcadas se ha establecido un rgimen detratamiento de induccin ampliamente aceptado. Esta in-duccin estndar incluye un agente ciclo especfico, citarabi-na 100 mg/m2, administrada en infusin continua durante 7das, combinada con un antibitico antracclico no ciclo-ce-lular especfico (daunorubicina/idarubicina) durante 3 das

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

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TABLA 2Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemiasmieloides agudas

Leucemias mieloides agudas

I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes

LAM con t(8;21)(q22;q22), AML(CBF)/ETO

Leucemia promieloctica: LAM con t(15;17) (q22;q21) (PML/RAR) y variantes

LAM con eosinfilos anormales en mdula sea con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), (CBF/MHY11)

LAM con traslocaciones 11q23 (MLL)

II. Leucemia mieloide aguda con displasia multilineal

Con sndrome mielodisplsico previo

Sin sndrome mielodisplsico previo

III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos (pueden sertambin linfoides)

Relacionadas con alquilantes

Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa (epipodofilotocina y adriamicina,principalmente)

Relacionadas con otros tratamientos

IV. Leucemias mieloides agudas no incluidas en otras categoras

LAM mnimamente diferenciada (FAB = LAM Mo)

LAM sin maduracin (FAB = LAM M1)

LAM con maduracin (FAB = LAM M2)

LA mielomonoctica (FAB = LAM M4)

LA monoctica (FAB = LAM M5)

Eritroleucemia FAB = LAM M6)

LA megacarioctica (FAB = LAM M7)

LA basoflica (FAB = LAM M2 con basofilia)

Panmielosis aguda con mielofibrosis

Sarcoma granuloctico

FAB: franco-americano-britnica; LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide.Las alteraciones citogenticas: 3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7),t(2;11) y los cariotipos complejos pueden ocurrir tanto en el grupo II (LAM con displasiamultilineal) como en el grupo III (LAM relacionada con tratamiento previo) y son indicadorasde mal pronstico.

TABLA 3Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas

De linaje B

1. LLA pro-B (B-I): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, cd38+

2. LLA comn (B-II): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-, CD38+

3. LLA pre B (B-III): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,cd38+/-

4. LLA B madura (B-IV): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit-,cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38-

De linaje T

1. LLA pro-T (T-I): CD3+, CD7+

2. LLA pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/ CD5+ y/ CD8+, CD71+

3. LLA T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+(indiferente la presencia de otros marcadores, CD71-

4. LLA T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-, CD2+, CD5+, CD4/8+

LLA: leucemia linfoblstica aguda.

Fig. 5. Tcnicas de deteccin de alteraciones genticas. Fila superior: deteccin de translocacin 8;21, reordenamiento 11q y translocacin 15;17 mediante hibridacin insitu fluorescente en clulas en interfase. Fila inferior: deteccin de las mismas alteraciones mediante citogentica convencional que precisa clulas en fase mittica.

(ARA-C). Con este rgimen la tasa de remisin completa(RC) oscila entre el 40 y el 80% y de supervivencia global(SG) entre el 5-30%, segn los grupos de edad y riesgocitogentico.

Se han intentado diversas estrategias para mejorar di-chas tasas de RC, que incluyen altas dosis de antracclicos yde citarabina, adicin de un tercer agente citotxico como eletopsido, fludarabina o topotecan; terapia secuencial o em-

pleo de factores de crecimiento (citocinas), bien como so-porte hematolgico o como primado para reclutar clulasleucmicas en ciclo celular, lo cual las volvera ms sensiblesa la quimioterapia citotxica. Sin embargo, para la mayorade los pacientes ninguna de estas estrategias ha aportado be-neficios respecto al rgimen estndar.

Estrategias post-remisin

El 90% de los pacientes en RC recaeran en el plazo de 4-6meses si el tratamiento no continuara tras la induccin. To-dos los tipos de quimioterapia post-remisin (consolidacin,intensificacin, incluso el mantenimiento) prolongan la du-racin de la remisin, pero durante los ltimos aos se ha de-mostrado que las mejores tasas de supervivencia libre de en-fermedad (SLE) prolongada y posible curacin se obtienencon una terapia post-remisin corta con 2-3 ciclos de mxi-ma intensidad que contengan uno o dos ciclos de ARA-C enaltas dosis, y en los casos de pronstico adverso e intermedio,un trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (alo-gnico o autlogo) como terapia final. Con dicha estrategiade quimioterapia de consolidacin intensiva actualmente sa-bemos que podemos conseguir ms del doble de superviven-cia, pero a costa del doble de mortalidad, habindose obteni-do beneficio, por tanto, slo en los adultos jvenes, pero noen los mayores. Sin embargo, el objetivo en los ltimos aoscomprende fundamentalmente la adaptacin del tratamientoa los distintos grupos de riesgo citogentico/molecular y derespuesta al tratamiento (tabla 6). As, hoy da nadie duda deque el TPH alognico es el nico procedimiento potencial-mente curativo en la LAM primariamente refractaria, aligual que en los casos de recidiva, as como en los de riesgodesfavorable. Por el contrario, carece de indicacin en pa-

cientes en primera RC con LAMde bajo riesgo, mientras que persis-te la polmica en pacientes de ries-go intermedio. Adems, cuando elpaciente en quien est indicado unTPH alognico no dispone de do-nante familiar HLA-idntico estindicada la bsqueda de un donan-te voluntario no emparentado, esdecir LAM de mal pronstico enprimera RC en casos jvenes (me-nos de 55 aos) que recidiven msde un ao despus de un trata-miento correcto intensivo con qui-mioterapia o autlogo8, y en quie-nes se espera una segunda RCduradera.

En cualquier tipo de donante(familiar o no emparentado), puedereducirse la intensidad de la dosisdel acondicionamiento (el llamadomini-alotrasplante o no mieloablati-vo), con la intencin de aprovecharel efecto injerto contra leucemia(ICL), reduciendo la toxicidad del

LEUCEMIAS AGUDAS

Medicine. 2008;10(21):1390-401 1397

TABLA 4Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemiasagudas linfoides

LLA de precursores B

t(9;22) (q34;q11), BCR/ABL

t(v;11q23), MLL

t(1;19) (q23;p13), E2A/PBX1

t(12;21) (p12;q22), ETV/CBFa

LLA de precursores T

LLA de BurkittLLA: leucemia linfoblstica aguda.

TABLA 5Factores pronsticos en la leucemia aguda mieloblstica

Desfavorables

Edad > 60 aos ECOG desfavorable

LAM secundaria Hiperleucocitosis > 20.000

Subtipo FAB M0, M5, M6, M7 Gen MDR(+)

Presencia de coagulacin intravascular diseminada Fenotipo CD14+, DR-

Citogentica: alteracin de cromosomas 5, 7, Inv(3), Ausencia de bastones de t(6;9) t(11;19) Auer

Afectacin extramedular al diagnstico Mdula sea con fibrosis

Ms de un ciclo para obtener la remisin Citorreduccin lentacompleta

LAM: leucemia aguda mieloblstica.

TABLA 6Resultados comparativos y toxicidad asociada al procedimiento tras trasplante autlogo y alognico deprogenitores hematopoyticos en la leucemia aguda mieloblstica (LAM)

Auto-TPH Alo-TPH/Fam Alo-TPH/DNE Alo-intensidad reducida

Consolidacin (1.a RC)

Riesgo bajo

t(15;17) No indicacin No indicacin No indicacin No indicacin

t(8;21)inv16 SLE 60-80% SLE 65% No indicacin No indicacin

MRT 4-8% MRT 18%

Intermedio SLE 42-55% SLE 48-62%

MRT 4-6% MRT 16-20%

Alto SLE 18-25% SLE 34-45% SLE 30-40% (5 aos) SLE 50%

MRT 4-8% MRT 18-20% MRT 30% (2 aos)

Rescate

2.a RC SLE 30% SLE 40% Peditrica 40% SLE 40-50%

SLE 60-80%, en t(15;17) Adultos SLE 30% (2 aos)

MRT 30%

Recada No indicacin SLE 20-30% Peditrica 20% SLE 10-30%

Adultos SLE 10% (2 aos)

(5 aos)

Fracaso induccin No indicacin SLE 30-40% (3 aos) SLE 20-30% SLE 15-30% (1 ao)

20% LAM secundaria

MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; RC: remisin completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad.

procedimiento en pacientes de edad avanzada o mala situacinclnica.

Nuestra larga experiencia en TPH alognico en la se-rie global (139 casos) que incluye 104 casos en primeraRC, 13 en dos o ms RC y 12 en remisin parcial, la SLEes de un 41%, con una mediana de seguimiento de 14 aos.En 104 pacientes en primera RC (97 familiar HLA-idnti-cos y 7 HLA-idnticos no emparentados), la SLE se acer-ca al 50%. El anlisis por edades muestra una mayor SLEen pacientes de menos de 18 aos respecto a edades supe-riores (p < 0,03). Por otra parte, analizando 43 LAM enprimera RC sometidos a autotrasplante de progenitoreshematopoyticos de sangre perifrica (auto-TPHSP), rea-lizados desde 1999 hasta la actualidad, observamos resulta-dos similares a los obtenidos en TPH-alo (SG del 48% ySLE del 47,5%), aunque la mediana de seguimiento esconsiderablemente menor (alrededor de 4 aos) y conunos estrictos criterios de seleccin actualizados y basadosen datos pronsticos (biolgicos, citogentica-molecular yde respuesta a tratamiento), por lo que se incluyen funda-mentalmente pacientes de riesgo bajo/intermedio, y en ca-sos puntuales alto riesgo en los que no se encontr un do-

nante no emparentado. Sin embargo, los casos de TPH-alognico en una importante proporcin corresponden ariesgo alto e intermedio. Esta aparente similitud de resul-tados no nos parece real y se produce como consecuenciade una indicacin no matizada por el pronstico, lo cual hasido causa frecuente en el pasado de confusiones e indica-ciones incorrectas del auto-TPHSP, que debe quedarcomo terapia en LAM de riesgo bajo o intermedio sin do-nante HLA-genticamente idntico o no emparentado(figs. 6 y 7).

Factores pronsticos y tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica

El establecimiento de los factores pronsticos en las LALdel adulto y del nio constituye hoy en da una herramien-ta fundamental en la catalogacin y correcta estratificacinde los pacientes, lo cual permite un tratamiento ms indi-vidualizado y por tanto ajustado al riesgo. Dichos factoresse detallan en las tablas 7 y 8, siendo los ms reconocidos,adems de la edad en s misma, la presencia de alteraciones

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

1398 Medicine. 2008;10(21):1390-401

Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante

Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante

0,00 100,00 200,00 300,00 400,00

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

SG: 41,6 13,8%

SLE: 40,7 13,8 %

Trasplante alognico en LAM (1980-2008)Mediana de edad: 27 aos (4 55)

SG: 49,4 16,2%

SLE: 47.9 16.3%

Supervivencia global: 49,62%

Menores de 18 aosMayores de 18 aos

SG: 62,75%

SG: 44,06%

n = 103

n = 103

Serie Global 1 RC 1 RC HLA-GI

n = 139

n = 139

n = 97

0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00

0,00 100,00 200,00 300,00 400,000,00 100,00 200,00 300,00 400,000,00 100,00 200,00 300,00 400,00

Fig. 6. Resultados del trasplante alognico en pacientes afectos de leucemia aguda mieloblstica (LAM) en el Hospital Reina Sofa. Curvas de Kaplan-Meier para su-pervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global, pacientes trasplantados en primera remisin completa (RC) y los pacientes enprimera RC con donante HLA genticamente idntico (GI).

cromosmicas o moleculares desfavorables y la respuestaal tratamiento. La identificacin de factores de riesgo cl-nicos y biolgicos y la respuesta inicial a la quimioterapiahan permitido distinguir grupos de tratamiento (bajo, in-termedio y alto en la LAL infantil y estndar y alto riesgoen adultos).

Tratamiento quimioterpico

Aunque el tratamiento de la LAL debe ser dirigido y espec-fico para los distintos grupos de riesgo, los protocolos

quimioterpicos empleados como tratamiento de primera l-nea en todos ellos se componen de 5 fases, con una duracinaproximada de 2 aos, empleando mltiples frmacos que nopresenten resistencia cruzada:

LEUCEMIAS AGUDAS

Medicine. 2008;10(21):1390-401 1399

SG

Meses post-remisin completa120100806040200

120100806040200 120100806040200 120100806040200

120100806040200 120100806040200

Cum

Sur

viva

l

1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0

SG: 48,09% 9,8%

SLE

Meses post-remisin completaCu

m S

urvi

val

1,0,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0

SLE: 47,49% 8,87

SLE

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Edad < 50: 71,9% 9,27

Edad > 50: 24,29% 11,6

Log rank: p: 0,013

SLE

Cum

Sur

viva

l

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

1 ciclo RC: 53,8% 9,59

>1 Ciclo RC: Log rank: p 30 aos

Leucocitosis > 25-35 109/l

Respuesta lenta al tratamiento: blastos en mdula sea > 10% en da +14 o norespuesta tras 4-5 semanas de tratamiento

Valores de enfermedad mnima residual (EMR) tras RC o tras consolidacin (> 103-104)

Alteraciones citogenticas : t(9;22) o BCR-ABL; 11q23 o MLL

TABLA 8Factores pronsticos en la leucemia aguda linfoblstica (LAL) peditrica

Factores Favorables Desfavorables

Edad 1-9 aos < 1 ao

Leucocitos (x109/l) < 20 > 50

Sndrome linfomatoso Ausente Presente

Infiltracin SNC Ausente Presente

Inmunofenotipo B-comn (CD10+) B madura, T, pro B (CD10-)

Citogentica Hiperdiploida > 50 Hipodiploidao ndice ADN > 1,16 t(9;22); t(4;11)

Sexo Femenino

Respuesta SP da +8 >1 x109/l blastos en SP

Respuesta MO da +14 < 5% blastos MO > 20% blastos MO

Respuesta MO da +35 EMR < 1% MO > 5% blastos o EMR > 1% MO

EMR: enfermedad mnima residual; MO: mdula sea; SNC: sistema nervioso central; SP:sangre perifrica.

Induccin a la remisinTiene como finalidad obtener una rpida RC. Se suele ad-ministrar durante 4-5 semanas: combinacin de vincristina,esteroides y un antracclico L-asparraginasa (L-ASA). Paralas LAL-T parece til incluir ciclofosfamida o Ara-C, consi-guiendo tasas de RC del 70-85% en adultos e inferiores al95% en nios.

Consolidacin/intensificacinEn nmero variable de 3 a 6 bloques, segn el riesgo de re-cidiva y planificacin del TPH, con el objetivo de citorredu-cir al mximo la enfermedad residual en pacientes en RC. In-cluyen bloques de poliquimioterapia en combinacin conmetotrexate en altas dosis (ms rescate con cido folnico) yAra-C.

Reinduccin-consolidacinCon frmacos similares a la induccin, aunque discutible en eladulto.

MantenimientoSe ha demostrado imprescindible para eliminar EMR post-tratamiento de consolidacin en los pacientes no candidatos aTPH. Emplea una combinacin de mercaptopurina y meto-trexate hasta los dos aos de la RC.

Profilaxis en el sistema nerviosocentralDe obligado cumplimiento, su ob-jetivo es prevenir la recada neuro-menngea. Se inicia en la induccincon terapia intratecal, sucedindo-se durante todo el tratamiento, se-guido de altas dosis de metotrexateen la consolidacin y radioterapiaholocraneal (1.800 cGy) en el man-tenimiento.

El 80% de los nios con LALpueden curarse si se usan trata-mientos adaptados para cada grupode riesgo y situacin, siendo la di-ferencia entre la SLE de los gruposde riesgo bajo e intermedio no sig-

nificativa, mientras que la SLE en los grupos de alto-muyalto riesgo y en los lactantes es ms baja (40-50%). Sin em-bargo, en adultos con LAL de riesgo estndar la SLE a los 5aos oscila entre el 50-60%, mientras que en el grupo de altoriesgo es inferior al 30-35%.

Trasplante de progenitores hematopoyticos

Empleado como estrategia de tratamiento de intensificacindestinada a eliminar la leucemia residual. Las indicacionesactuales se recogen en la tabla 9, e incluyen fundamental-mente pacientes adultos de alto riesgo y nios de muy altoriesgo en primera RC, as como pacientes en segunda o su-cesivas RC. Adems, los resultados obtenidos con las distin-tas modalidades de trasplante tambin difieren segn el gru-po de riesgo, el estatus de la enfermedad9 y la edad delpaciente, como se resume en la tabla 10.

Nuevas estrategias de tratamiento

El mejor conocimiento de la fisiopatologa de las LA ha lle-vado al desarrollo de las llamadas terapias dirigidas bien con-tra mutaciones gnicas, vas de transmisin de seales o bienantgenos de superficie celular. El xito de imatinib en el tra-tamiento de la leucemia mieloide crnica y LAL-Ph+ y otrasenfermedades basadas en la activacin constitutiva de unatirosincinasa que es inhibida por el frmaco, as como losexcelentes resultados obtenidos con ATRA en la LAM-M3,ha disparado la bsqueda de agentes similares.

En la tabla 11 se recogen algunas de las nuevas terapiasde acuerdo con su mecanismo de accin, algunas de las cua-les estn siendo aplicadas en diversos ensayos clnicos, biensolas o combinadas entre ellas, bien con quimioterapia es-tndar, ya que el obstculo ms importante para esta estrate-gia es sin duda la diversidad de vas mediante las cuales pue-den ser activadas las seales intracelulares, lo cual lleva apensar si el tratamiento debera ser personalizado para cadapaciente, basado en un perfil nico de mutaciones o lo sufi-cientemente potente para interferir con las rutas de sealesindependientemente del tipo de dao especfico. Como ya

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

1400 Medicine. 2008;10(21):1390-401

TABLA 10Resultados del trasplante alognico en la leucemia aguda linfoblstica(LAL)

Superviviencia Recada Mortalidad

Alo-TPH familiar idntico RC1: SLE 40-60% 10-40% 10-20%

(LAL Ph+ 30%)

RC2: SLE 30-40% 20-50% 15-25%

Alo-TPH DNE RC1: SLE 25-50% 54%

(LAL Ph+ 30%)

RC2: SLE 17-20% 75%

Alo-TPH no mieloablativo Sin datos

Auto-TPH RC1: SLE 40-50% 50-60% 5-10%

RC2: SLE 20-30% 60-70%

SLE: supervivencia libre de enfermedad.

TABLA 9Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda linfoblstica (LAL)

LAL adulto LAL infantil

Alo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo

LAL alto riesgo RC1 muy alto riesgo

En RC2: LAL estndar RC2: recada precoz

Recada incipiente (EMR+) RC2: recada tarda

Recada/refractaria (protocolos) RC3

Alo-TPH DNE En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo (ensayos)

LAL alto riesgo (dentro de ensayos clnicos) RC1 muy alto riesgo

En RC2: LAL estndar RC2: recada medular tarda

Recada incipiente (EMR+) RC3

Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH LAL muy alto riesgo no candidatos a TPHconvencional (dentro de ensayos clnicos) convencional (dentro de ensayos clnicos)

Auto-TPH No indicacin probada/ensayos RC2 (ensayos clnicos)

hemos dicho, la evolucin de los agentes teraputicos va pa-ralela a las nuevas alteraciones genticas y de protenas quese van descubriendo, al igual que el desarrollo de terapias in-munolgicas basadas en la potenciacin de la inmunidad delhusped o elegantes estrategias que hacen los blastos leuc-micos visibles al sistema inmune10.

Bibliografa

Importante Muy importante

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LEUCEMIAS AGUDAS

Medicine. 2008;10(21):1390-401 1401

TABLA 11Nuevas terapias para la leucemia aguda

Agente Diana

LAM

A. Inhibir proliferacin inhibidores seales transmisin:Inhibidores farnesil-transferasa Tipifarnib (zarnestra) Laminina A y B, Rho B,

CENP-E y CENP-FInhibidores tirosn-cinasas PKC-412 FLT3-DTI(FLT3, C-KIT) CEP-701 C-KIT

MLN-518SU5416

B. Promotores diferenciacinADN hipometilantes 5-azacitidinaInhibidores histona-deacetilasa Butirato HDAC

cido valproicoSAHADepsipptido

Inhibidores proteosomas BortezomidC. Inductores apoptosis Genasense BCL-2D. Agentes antiangiogsesis Bevacizumab VEGFE. Moduladores resistencia-drogas PSC-833 P-gp

ZosuquidarF. InmunoterapiaAntgenos conocidos

Anti-CD33 Gentuzumab CD33Anti-receptor GM-CSFAntgenos desconocidos:Estimulacin sistema inmunePresentacin agentes tumoralesFusin clulas dendrticasTransfeccin gnica factores de crecimiento hematopoytico

LAL

A. Encapsulados en liposomas Vincristina liposmica Menor toxicidadDaunrrubicina liposmicaAra-C liposmica depot Mayor vida mediaAsparraginasa pegilada

B. Anticuerpos monoclonales Rituximab Anti-CD20Epratuzumab Anti-CD22Alentuzumab Anti-CD52

C. Inmunotoxinas B43-genistena Anti-CD19B43 PAPAnti-CD7-PAP Anti-CD7

D. Antimetabolitos Clofarabina Anlogos nuclesidosNelarabina ARA-GForodesina Inhibe PNPTrimetrexatoAminopterina Inhibe DHF reductor

E. Inhibidores tirosn-cinasas Imatinib Inhibidores ABL, ckit, Nilotinib (AMN107) PDGFRDasatinib (BMS 354825) ABL, FLT3, JAK-2

y aurosa cinasaPKC412

F. Inhibidores de gamma-secretasa MK0752 Interfer NOTCH1LY450139

G. Inhibidores proteasoma Inhibidores m-TOR