REGULACIJA CIKLUSA UREE

Tok nitrogena kroz ciklus uree varira sa ishranom organizma.Kada ishranu primarno čine proteini, ugljikovi skeleti aminokiselina koriste se kao gorivne supstance, pri čemu se iz suviška amino grupa stvara urea.Tokom produženog gladovanja, kada si organizam potrebnu energiju počinje podmirivati katabolizmom mišićnih proteina, proizvodnja uree značajno se povećava.

Potrebna aktivnost ciklusa uree, u ova dva slučaja, obezbjeđuje se dogoročnom kontrolom brzine sinteze četiri enzima ciklusa uree i karbamiol fosfat sintaze I u jetri. Svih pet enzima u većem stupnju se sintetiziraju u životinjskim organizmima koji su ustanju gladovanja ili konzumiraju hranu bogatu proteinima, u poređenju sa dobro hranjenim životinjama koje se primarno hrane ugljikohidratima i mastima. U jetri životinja koje su na neproteinskoj ishrani, enzimi ciklusa uree stvaraju se u nižim nivoima.

Kada su u pitanju kraći vremenski intervali, tok kroz ciklus uree podešava se alosteričkom regulacijom. Karbamoil fosfat sintazu I alosterički aktivira N-acetilglutamat.N-acetilglutamat sintetizira se iz acetil-CoA i glutamata djelovanjem enzima N-acetilglutamat sintaze.N-acetilglutamat sintaza katalizira prvi stupanj u de novo sintezi arginina iz glutamata u biljkama i mikroorganizmima.Sisari sadrže enzim N-acetilglutamat sintetazu u jetri, ali ne- nemaju druge enzima potrabne za prevođenje glutamata u arginin.

Genetski defekti ciklusa uree

Osobe sa geneskim defektom na bilo kom od enzima koji sudjeluju u sintezi uree nisu tolerantni na hranu bogatu proteinima.Sav višak unesenih minokiselina u odnosu na minimum dnevnih potreba za sintezu proteina u jetri će se deaminirati i prevesti u amonijak. Taj amonijak se neće moći prevesti u ureu i isporučiti ukrvotok. Amonijak je toksičan. Čovjek ne može živjeti na dijeti bez proteina. Čovječiji organizam nema sposobnost da sintetizira približno polovinu od 20 osnovnih aminokiselina (esencijalne aminokiseline), pa se one u organizam moraju unositi putem hrane.

Nasljedni poremećaji ciklusa uree uzrokuju hiperamonemiju i mogu voditi oštećenju mozga.

□Deficit karbamoil sintetaze I: Pogođena sinteza uree(letargija, konvulzije, rana smrt) približna incidenca na 100000 rođenja <0,5

□Argininosukcinatna acidemija: Pogođena sinteza uree, defektan enzim argininosukcinat liaza (argininosukcinaza), (povraćanje, konvulzije), približna incidenca na 100000 rođenja 1,5

□Arginemija: Pogođena sinteza uree, defektan enzim arginaza (mentalna retardacija), približna incidenca na 100000 rođenja < 0,5

Tretman deficita karbamoil fosfat sintetaze I odnosno ornitin transkarbamoilaze

● Deficit karbamoil fosfat sintetaze I i ornitin transkarbamoilaze može se tretirati konzumiranjem dijete sa benzoatom i fenilacetatom.Nitrogen se izlučuje u obliku hipurata i fenilacetilglutamina. Pažljivo administriranje aromatskih aminokiselina benzoata i fenilacetata, u prehrani, pomaže sniženju nivoa amonijaka.Benzoat se prevodi u benzoil-CoA, koji se vezuje sa glicinom i nastaje hipurat.Glicin utrošen u ovoj reakciji može se regenerirati. U reakciji koju katalizira glicin sintetaza, za sintezu glicina troši se amonijak.Fenilacetat vezuje se sa glutaminom pri čemu nastaje fenilacetilglutamin.Sinteza glutamina u reakciji koju katalizira glutamin sintetaza pomaže uklananju amonijaka.Hipurat i fenilacetilglutamin su netoksične supstance koje se izlučuju putem urina.

Tretman u slučaju deficita enzima argininosukcinat liaze (argininosukcinaze)

● Ovaj defekt može se djelomično zaobići dijetom kojom je ograničen ukupni unos proteina i koja sadrži suvišak arginina.U iznošenju nitrogena iz organizma ureu zamjenjuje argininosukcinat. Dva atoma nitrogena – jedan iz karbamoil fosfata, a drugi iz aspartata, eliminiraju se iz organizma u obliku argininosukcinata, po svakoj molekuli arginina koja je unesena dijetom. U jetri, arginin se cijepa na ureu i ornitin, djelovanjem arginaze. Ornitin kondenzira sa karbamoil fosfatom uz nastajanje citrulina, koji potom kondenzira sa aspartatom uz nastajanje argininosukcinata, koji se potom izlučuje.

Veza citratnog i ciklusa uree

Ciklus koji povezuje citratni ciklus i ciklus uree naziva se aspartatno-argininoskucinatnim šantom. Ovi putevi efikasno povezuju sudbine amino grupa i ugljikovih skeleta aminokiselina. Aspartat nastao u mitohondrijama reakcijom transaminacije između oksalacetata i glutamata može se transportirati u citosol, gdje služi kao donor nitrogena u reakciji ciklusa uree koju katalizira argininosukcinat sintetaza. Ove reakcije čine aspartat-argininosukcinatni shunt i obezbjeđuju metaboličke veze između zasebnih puteva u kojima se prerađuju amino grupe i ugljikovi skeleti aminokiselina.