OSNOVI TERATOGENEZE, MUTAGENEZE I KARCINOGENEZEProf. dr Vesna Matovi2009/2010.

Teratogenesis

G. teras udovitegenesis poreklo

Mutagenesis

L. mutare menjati

Carcinogenesis

G. karkinos rak, tj. karcinom

TERATOGENEZAoko 2% novoroenadi se raa sa kongenitalnim manama

in utero malformacije razvoja delova tela, organa ili dela organa (endoderm: farings, trahea, bronhije, plua, pankreas, jetra...; mezoderm: skelet, miii, nefron, gonade, srce, krv i krvne elije: ektoderm: koa, nokti, kosa mozak, senzorni i motorni nervi...)prvih 8 nedelja gestacije: max. osetljivost za razvoj morfolokih promena i znatan broj spontanih pobaaja; od 9 do 38 nedelja: retko greke u morfogenezi, ali neoplazme, disfunkcije organa, anomalije u razvoju i ponaanju, promene na CNS-u, ...

agenesis odsustvo nekog organa (npr. unilateralna ageneza bubrega;hypoplasia smanjena veliina celog ili dela organa (mikrocefalija);anomalije u deobi spojeni prsti;atresia nekompletno obrazovanje lumena (ezofagalna)ectopia npr. srce van toraksa. Posledice teratogenog efekta

Teratologija - nauka koja prouava nastanak anomalija fetusa. PRIMERI TERATOGENIH SUPSTANCI:

TALIDOMID

1956.godine uveden u Evropi kao lek protiv jutarnjih munina trudnica; ~ 7 000 dece sa teratogenim efektomPhocomelia (G. phoco, foka; G.melos, ud) i amelia (bez uda ili udova) * ne ispoljava teratogeno dejstvo na mievima i pacovima, za razliku od primata (marmoset, vrsta majmuna).

DIETILSTILBESTROL (DES)

sintetiki estrogen davan u visoko rizinim trudnoama

1940. do 1971. god.preko 2 miliona ena primalo DES

*pri roenju - anomalije genitalnog trakta*odloen teratogeni efekat (clear-cell adenocarcinom, enski pol 17.-22. god.)

RETINOIDI (jedinjenja slina vit. A)

Primena terapija oboljenja koe: cistine akne, psorijaza i terpija nekih karcinoma

Mehanizam dejstva-reaguju sa receptorima retinolne kiseline (RAR) u ciljnim organima

Malformacije, oteenje mozga, malo i asimetrino lice, oteenje ili nedostatak spoljanjeg uha, atrezija auditornog kanala, hipoplazija timusa, promene na srcu (separacija aorte i pulmonalne arterije)

ACE (angiotenzin konvertujui enzim) INHIBITORI I AT (angiotenzin) ANTAGONISTI (antihipertenzivi)malformacije, tubularna disgeneza u bubrezima, hipoplazija plua, retardacija intrauterinog rasta, neonatalna hipotenzija, oligurija/anurija itd.

VARFARINozbiljne hemoragije u fetusuozbiljna oteenja mozga, hipoplazija nosa, distalnih falanga, spontani pobaaji itd.

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI ANTIREUMATICIkrvarenje, uticaj na ductus arteriosus, oteenje funkcije bubrega,

ALKOHOLNI SINDROM FETUSA (FAS)morfoloke anomalije i anomalije u razvoju - tanka gornja usna, mikrocefalija (mala glava) retardacija intrauterinog razvoja, CNS poremeaji.

Mutageneza

Mutageni mogu da deluju i na somatske i na germinativne elije.

Mutacije koje se odigravaju u somatskim elijama izazivaju mutagane (i esto karcinogene efekte) kod eksponovane osobe, dok su sledee generacije ugroene samo kada mutageni izazivaju razliite tipove genetskog oteenja.

TIPOVI GENETSKIH OTEENJA

a.Takaste mutacije"Najjednostavniji" tip genetskog oteenja je rezultat mutacije u nizu DNK. Ova mutacija predstavlja promenu u hromozomu ali koja ukljuuje samo jedan nukleotid, tj bazu u okviru jednog gena (usled substitucije, brisanja ili ubacivanja neke baze). Uzronici: UV radijacija, X-zraci, triciklini akridini prisutni u bojama, alkilirajui agensi, 5-bromouracil...

Aberacije hromozoma promena strukture hromozoma (kidanje ili druge promene strukture hromozoma, tako da ne dolazi dostvaranja prstenastih hromozoma promena broja hromozoma: -aneuploidija (prisustvo jednog vie ili manje hromozoma -poliploidija (prisustvo vika jedno ili vie setova hromozoma).Sindromi: Down-ov, Turner-ov, Klinefelter-ov, Edward-ov, itd.

Test ispitivanja mutagenosti Ames Assay

Ames assay (Dr. Bruce N. Ames) - najee korien test za utvrivanje mutagenosti ispitivane supstance, ali validan i za ispitivanje karcinogena (oko 90% poznatih karcinogena daje pozitivnu reakciju).

Za ovaj test se koriste bakterije Salmonella typhimurium, koje imaju veliku brzinu elijske deobe i mikrozomi jetre pacova. Posmatra se sinteza histidina, pod odreenim uslovima; ukoliko je agens mutagen, doi e do sinteze histidina i rasta kolonije bakterija.

Karcinogeneza

*nekontrolisana proliferacija elija

WHO tvrdi da je 90-95% svih karcinoma rezultat zagaenja ovekove okoline

Karcinogenezom nastaju tumori pretvaranjem normalne elije u transformisanu putem mehanizama zasnovanih na promenama gena i predstavlja viestepeni biohemijski i bioloki proces.

UZROCI MALIGNE TRANSFORMACIJE

unutranji (uloga gena, spontana mutacija, imunodeficijentna stanja, hormonski poremeaji, stres itd.)

spoljanji hemijski karcinogeni fiziki karcinogeni (zraenje)bioloki (virusi)

HEMIJSKI KARCINOGENI

kompletni ispoljavaju direktno genotoksino dejstvo (aflatoksin, prizvodi koji nastaju sagorevanjem u toku pripreme hrane kao to su heterociklini aromatini amini, nitrozamini, policiklini aromatini ugljovodonici od kojih je najpoznatiji benzopiren)

nekompletni genotoksino dejstvo ostvaruju metaboliti (deluju preko nastalih metabolita u organizmu najee procesom oksidacije i acetilacije i oteuju gene ili enzime koji reguliu njihovu transkripciju)

FIZIKI KARCINOGENI

elektromagnetni X i zraci, elektronsko ili protonsko zraenje, UV zraci -mogu direktno da otete DNK ili da dovedu do stvaranja slobodnih radikala

BIOLOKI KARCINOGENI

onkogeni DNK virusi: humani papiloma virus karcinom cerviksavirus hepatitisa B i C hepatocelularni karcinomEpstein-Barr virus limfom i nazofaringealni karcinom

RNK virusi:Human T cell lyphotropic virus (HTLV) akutna T limfocitna leukemijaHuman Immunodeficiency Virus (HIV) Kapoijev sarkom

FAZE KARCINOGENEZEI INICIJACIJAKratkotrajno izlaganje karcinogenom agensu u jednom elijskom ciklusu koje dovodi do ireverzibilnih , naslednih genetskih promena koje se prenose na erke elije. Uzronici: agensi koji imaju genotoksina dejstva i direktno oteuju DNK ili koji imaju eventualno epigenetsko dejstvo.II PROMOCIJADug i spor proces; faza elijske proliferacije u kojoj dolazi do umnoavanja elija sa inicijalnim oteenjem i stvaranje izmenjenog klona elija; delimino reverzibilan, moe se zaustaviti odreenim hemopreventivnim agensima.III PROGRESIJATrajna proliferacija izmenjenih klonova elija sa pojavom gubitka kontrole rasta i izbegavanja odbrambenih mehanizama domaina (izbegavanje imunskog odgovora domaina). Dalja aktivacija onkogena i inaktivacija tumor supresorskih gena; proces neoangiogeneze (neophodan za dalji rast tumora, invazivnost i metastazu)

KARAKTERISTIKE MALIGNIH ELIJA

gubitak kontaktne inhibicije

rast bez kontakta sa podlogom

glad za glukozom i njeno neefikasno metabolisanje

poveana produkcija faktora rasta

aktivnost onkogena

inaktivacija tumor supresorskih gena

poveano stvaranje krvnih sudova

GENOTOKSINI I EPIGENETSKI KARCINOGENI

Genotoksini mehanizmi ukljuuju greke u DNK replikaciji, takaste mutacije i promene u strukturi i broju hromozoma.

Epigenetski karcinogeni ne deluju direktno na DNK. -brojni mehanizmi: poveanje elijske aktivnosti, promena aktivnosti hormona, supresija imunog sistema...

GRUPA DOKAZI PRIMERIagens je karcinogen dovoljni (ljudi) arsen, aflatoksin B1, benzen, estrogeni, vinil hlorid

2A. agens je verovatno ogranieni (ljudi) antraceni, polihloro-Karcinogen dovoljni (ivotinje) vani bifenili, nitroza- mini, stiren oksid

2B. agens je moda nedovoljni (ljudi) TCDD, stiren, uretanKarcinogen dovoljni (ivotinje)

3. agens se ne moe diazepamklasifikovati premakarcinogenosti

4. agens verovatno nije nedovoljni (ljudi) karcinogen nedovoljni (ivotinje)KLASIFIKACIJA PO IARC

PRIMERI HEMIJSKIH KARCINOGENA

Fenacetin Aromatini amini Arsen Aflatoksini Benzen Benzidin Kadmijum Ugljentetrahlorid CCl4 Hloramfenikol Hrom Dietilstilbestrol Vinil-hlorid, itd.