Tawat Taesotikul, Ph.DFaculty of Pharmacy

Western University

วตัถปุระสงค์

หลงัสนิสดุกระบวนการเรยีน-การสอน นกัศกึษาสามารถอธบิาย

บอกชนดิของ cholinergic receptors และบอกผลทเีกดิจากการกระตุน้

บอกชนดิ กลไกการอออกฤทธ ิและฤทธทิางเภสชัวทิยาของ cholinergicdrugs

บอกขอ้บง่ใช ้ฤทธขิา้งเคยีงและความเป็นพษิของ cholinergic drugs

บอกหลักการการแกไ้ขอาการพษิทเีกดิจาก cholinergic drugs

วตัถปุระสงค ์

หลังสนิสดุกระบวนการเรยีน-การสอน นักศกึษาสามารถ

บอกชนดิของ cholinergic receptors และบอกผลทเีกดิจากการกระตุน้

บอกชนดิ กลไกการอออกฤทธ ิและฤทธทิางเภสชัวทิยาของ cholinergic drugs

บอกขอ้บง่ใช ้ฤทธขิา้งเคยีงและความเป็นพษิของ cholinergic drugs

บอกหลักการการแกไ้ขอาการพษิทเีกดิจาก cholinergic drugs

Cholinergic transmission and Site of Drug Action

1. Synthesis:

Hemicholinium, lecithin

2. Storage: Vesamicol3. Release: Botulinium

toxin4. Receptors: Agonists

or antagonists5. Metabolism:

Organophosphates

กระบวนการตา่งๆ ทเีกดิขนึบรเิวณ cholinergic synapse และกลไกการออกฤทธขิองยา

การสงัเคราะห ์ขนัตอนการสงัเคราะห ์ACh อาศัยเอนไซม ์cholineacetyltransferase (ChAT) และสารเรมิตน้จาก choline ทนํีาเขา้สูป่ลายประสาท (อาศัย Na+-dependent carrier) และ acetyl CoA ซงึไดจ้าก mitochrondria ACh ทไีดจ้ะถกูนําเก็บไวใ้น vesicle โดยอาศัย carrier (คนละชนดิกับ carrier ทใีชนํ้า choline) ตัวอยา่งยาทอีอกฤทธติอ่กระบวนน ีเชน่

• เพมิการสงัเคราะห ์ไดแ้ก ่choline หรอื lecithin (มสีว่นประกอบสําคัญคอื phosphatidycholine)

• ยับยังการสงัเคราะห ์เชน่ hemicholinium เป็นสารทยีับยัง choline เขา้เซลลป์ระสาท

• Vesamicol เป็นสารทยีับยังการเก็บ ACh ไวใ้น vesicles การหลงั การหลัง ACh ออกจากปลายประสาทอาศัยกระบวนการทเีรยีกวา่

exocytosis ซงึตอ้งอาศัย Ca2+ ชว่ยการ fuse ระหวา่งผนังเซลลข์อง vesicle กบัปลายประสาท

ตัวอยา่งยา เชน่ Botulinium toxin สามารถยับยังการหลัง ACh ออกจากปลายประสาทดว้ยการไปยับยงัโปรตนีทใีชใ้นกระบวน exocytosis

บทบาทของ ACh ทบีรเิวณ synapse ACh ทหีลังออกจากปลายประสาทจะออกฤทธกิระตุน้ cholinergic receptor ทอียูบ่นผนังเซลลข์อง organs (postsynaptic receptor) และทผีนังของปลายประสาท (presynaptic receptor หรอื autoreceptor) และฤทธขิอง ACh จะหมดลงดว้ยเอนไซม ์acetylcholinesterase ททํีาลาย ACh ไดเ้ป็น choline (ซงึจะถกูนํากลับไปใช ้ใหม)่ และ acetic acid

ยาทอีอกฤทธบิรเิวณ synapse อาจเป็น• ยาทกีระตุน้หรอืยับยังท ีreceptors หรอื• ยาทยีับยังเอนไซม ์acetylcholinesterase ซงึจะทําให ้ACh ออกฤทธิ

ไดม้ากและนานขนึ

The Major groups of Cholinergic Drugs, Receptors, and Target Tissues

Cholinergic Drugs

Direct-acting drugs(Cholinergic agonists)

Indirect-acting drugs

Muscarinic

Nicotinic

Neuromuscular junction (NMJ)

Autonomic ganglion cells

Heart Glands, endothelium, smooth musclesNerve

ACh

Neuroeffector junction

Cholinergic drugs

หมายถงึ ยาทมีฤีทธคิลา้ยกบัการกระตุน้ระบบประสาทพาราซมิพาเธตคิ (parasympathomimetic drugs) หรอืคลา้ย ACh ยากลุม่นแีบง่ออกไดเ้ป็น 2 กลุม่ใหญ่ตามกลไกการออกฤทธ ิคอื

1. Direct-acting cholinergic drugs หรอื cholinergic agonists ยากลุม่นอีอกฤทธิกระตุน้ที cholinergic receptors โดยตรง

2. Indirect-acting cholinergic drugs ยากลุม่นไีมไ่ดอ้อกฤทธติอ่ cholinergic receptor แตอ่าศัย ACh ในรา่งกายกระตุน้ receptors แทน การจะทําให ้ ACh ในรา่งกายกระตุน้ receptors ไดม้ากหรอืนานขนึนัน ยากลุม่นีออกฤทธยิับยังเอนไซม์cholinesterase ซงึเป็นเอนไซมท์ทํีาลาย ACh ดังนันจงึเรยีกยากลุม่นวีา่anticholinesterases หรอื cholinesterase inhibitors

ยาทัง 2 กลุม่ถงึแมม้กีลไกการออกฤทธแิตกตา่งกนั แตผ่ลทเีกดิขนึเหมอืนกนั คอื เกดิจากการกระตุน้ cholinergic receptors

Cholinergic receptors ม ี2 ชนดิ คอื

1. Muscarinic receptor – พบไดต้าม organs ตา่ง ๆ เชน่ หัวใจ กลา้มเนอืเรยีบทวัไป ตอ่มมทีอ่ตา่ง ๆ และทเีซลลป์ระสาท

2. Nicotinic receptor – พบไดท้ี autonomic ganglia (ทงั sympathetic และparasympathetic) และกลา้มเนอืลาย (หรอื neuromuscular junction)

Muscarinic Receptor

Located on cell membrane (both innervated and non-innervated by cholinergic nerves)

Couple to G proteins 2nd messenger formation

Response: Excitation or Inhibition

Muscarinic receptor

เป็น cholinergic receptor ทอียูบ่นผนังเซลลท์งัทถีกูควบคมุและไมไ่ดถ้กูควบคมุดว้ย cholinergic nerve (หลอดเลอืด และหัวใจสว่น ventricle เป็น organ ทไีมไ่ดถ้กูควบคมุดว้ย cholinergic nerve)

Muscarinic receptor จัดเป็น G-protein couple receptor ผลทเีกดิขนึจากการกระตุน้มาจาก second messengers

ผลการตอบสนองตอ่การกระตุน้ muscarinic receptor เรยีกวา่ muscarinic effects ซงึอาจเป็นแบบเพมิการทํางานของ organ (excitation) หรอืยับยัง (inhibition) ผลแบบ inhibition พบทหีัวใจ คอื ทําใหห้ัวใจเตน้ชา้และบบีตัวเบา สว่นนอกเหนอืจากนีเป็นแบบ excitation เชน่ กลา้มเรยีบหดตัว เพมิการหลังสารคัดหลงั (secretions) เป็นตน้

Muscarinic receptor

Subtypes and characteristics of muscarinic receptor

Subtype Locations Signal transduction Effects

M1 Autonomic ganglia Increased IP3 Modulation of(‘neural’) presynaptic nerve neurotransmission

terminals, and CNSM2 Cardiac tissue Increased K+ efflux Slowing of HR and(‘cardiac’) (SA and AV nodes) decreases cAMP conductionM3 Smooth muscle and Increased IP3 Smooth muscle(‘glandular’) glands contraction and

stimulation ofglandular secretion

Vascular smooth Increased cGMP due Vasodilationmuscle nitric oxide

stimulation

ชนดิของ muscarinic receptors

จําแนกชนดิยอ่ย muscarinic receptors ไดเ้ป็นหลายชนดิ (M1-M5) ทสีําคัญไดแ้ก่

1. M1 เป็นชนดิทพีบไดท้เีซลลป์ระสาท เชน่ autonomic ganglia, ปลายเสน้ประสาท และในสมอง การกระตุน้ M1 เป็นการทํางานผา่น Gq โดยมี IP3 เป็น second messenger ทําใหเ้พมิการนําสอืสญัญาณระหวา่งเซลลป์ระสาท

2. M2 เป็นชนดิทพีบทหีัวใจ การกระตุน้เป็นการทํางานผ่าน Gi โดยยับยังการสรา้งcAMP แลว้ทําให ้ K+ channel เปิด

3. M3 เป็นชนดิทพีบทกีลา้มเนอืเรยีบทัวไป เชน่ ทางเดนิอาหาร ทางเดนิหายใจ ทางเดนิปัสสาวะและมดลกู กลา้มเนือตา รวมทงั vascular endothelium (ผนังเยอืบุหลอดเลอืด) การกระตุน้เป็นการทํางานผ่าน Gq ทําให ้ IP3 ภายในเซลลส์งูแลว้กระตุน้ให ้Ca2+ ในเซลลส์งูขนึ

Muscarinic Effects

Cardiovascular system

Muscarinic effects

1. ฤทธติอ่ระบบไหลเวยีนโลหติและหวัใจ

ตอ่หลอดเลอืด ปกตหิลอดเลอืดไมไ่ดถ้กูควบคมุดว้ยระบบparasympathetic (หมายความวา่ แทยจะไมม่ี postganglionic cholinergic nerve มาเลยีงหลอดเลอืด การหดตัวหรอืคลายตัวเกดิจากระบบ sympathetic เป็นสว่นใหญ)่ แตท่หีลอดเลอืดก็ม ีmuscarinic receptor (ชนดิ M3) เมอืถกูกระตุน้การตอบสนองเป็นแบบ excitation ดังนันการกระตุน้ receptor ทเีซลล์ของกลา้มเนอืเรยีบของหลอดเลอืดจงึทําใหเ้กดิการตบีตัว (vasoconstriction) แตจ่ะเห็นฤทธนิไีดเ้ฉพาะในกรณีทตีอ้งลอก vascular endothelium ออกกอ่น เพราะผลของ cholinergic drugs ตอ่หลอดเลอืดเกดิจากการกระตุน้ muscarinic receptor ท ีvascular endothelium ทําใหเ้กดิการหลัง NO ซงึเป็นสารททํีาให ้หลอดเลอืดคลายตัว (vasodilation)

ดังนัน muscarinic effect ทเีกดิจากฤทธขิอง cholinergic drugs คอื เกดิ vasodilation ซงึทําให ้vascular resistance ลดลงและเกดิ hypotension

Muscarinic Effects

Cardiovascular systemVasodilatation [release of EDRF (endothelium-derived relaxing factor, NO) from vascular endothelium]

Vasoconstriction (vascular smooth muscle)

Hypotension

Direct effects on heartdecreased SA and AV conduction velocitydecreased force of atrial contraction

Negative dromotropic, inotropic and chronotropic effects

Baroreceptor reflex

Tachycardia

ตอ่หวัใจ การกระตุน้ muscarinic receptor (M2) ทหีัวใจผลทเีกดิขนึเป็นแบบ inhibition คอืลดแรงบบีตัว (negative inotropic) ลดอตัราการเตน้ของหัวใจ (negative chronotropic) ลดการนําไฟฟ้าจาก SA node ไปยัง AV node (negative dromotropic) หัวใจสว่นทถีกูควบคมุดว้ย cholinergic nerve สว่นใหญเ่ป็น atrium ดังนัน ถา้กระตุน้ vagus nerve จงึจะทําใหห้ัวใจเตน้ชา้ atrium บบีตัวเบา สว่น ventricle ไมค่อ่ยเห็นผล ผลทังหมดทหีัวใจทําให ้ cardiac output ลดลง

แตก่ารตอบสนองของหัวใจตอ่ยากลุม่ cholinergic ยังขนึกบัการทํางานของ baroreceptor อนัเป็นผลกระทบจากการเปลยีนแปลงของความดันโลหติ นันหมายความวา่ ผลของ cholinergic drugs ตอ่ระบบ cardiovascular system คอื หลอดเลอืดขยายตัว (vasodilation), ความดันโลหติตํา (hypotension) และหัวใจอาจจะเตน้ชา้ (bradycardia) หรอือาจจะเตน้เร็ว (tachycardia) จากฤทธิลดความดันโลหติทําใหเ้กดิ baroreceptor reflex

Muscarinic Effects

Ocular effects

Radial muscle of

iris)

Iris shinctor muscle

2. ฤทธติอ่ตา (ocular effects)

กลา้มเนอืเรยีบทตีา ประกอบดว้ย dilator muscle (radial muscle of iris หรอื longitudinal muscle) ซงึถกูควบคมุดว้ยระบบ sympathetic และ constrictor muscle (iris sphincter muscle หรอื circular muscle) ซงึถกูควบคมุดว้ยระบบ parasympathetic และ ciliary muscle ทถีกูควบคมุทงั parasympathetic และ sympathetic

Muscarinic Effects

Ocular effects Iris sphincter – contract MIOSIS Ciliary muscle – contract ACCOMMODATION

(set lens for near vision) Both effects facilitate the outflow of

aqueous humor into cannel of Schlemn

Muscarinic receptor ทกีลา้มเนอืเรยีบของตาสว่น iris sphincter และ ciliary muscle และเป็นชนดิ M3 การกระตุน้ receptors จะทําให ้

1. Iris sphincter muscle หดตัว ทําใหม้า่นตาหด (miosis)

2. Ciliary muscle หดตัว ทําใหเ้ลนสต์าอยูใ่นสภาพทมีองภาพใกล ้ๆ ไดช้ดัเจน

3. จากการหดตัวของ iris sphincter และ ciliary จะทําให ้aqueous humor (นําในชอ่งหนา้มา่นตา) ไหลเวยีนออกจากทาง canal of Schlemm ไดส้ะดวก ซงึมผีลลดความดันตา (intraocular pressure) ได ้

Muscarinic Effects

Non-vascular smooth muscles Respiratory tract: Bronchospasm GI and genitourinary tract: motor activity but

relaxed sphincters

3. ฤทธติอ่กลา้มเนอืเรยีบ

ผลการกระตุน้ muscarinic receptor ทกีลา้มเนอืเรยีบทัง non-vascular และ vascular ทําใหเ้กดิไดท้งัการหดหรอืคลายตัว กลา้มเนอืเรยีบสว่นใหญม่ ีM2 และ M3

การกระตุน้ M3 ทําใหก้ลา้มเนือเรยีบหดตัวผา่นการกระตุน้ phospholipase C ซงึเป็นเอนไซมท์ใีชส้รา้ง second messengers DAG และ IP3 บทบาทของ IP3 คอืการปลดปลอ่ย Ca2+ ออกจาก sarcoplasmic reticulum ทําใหเ้กดิการหดตัว

ดังนันฤทธขิอง cholinergic drugs จงึทําใหก้ลา้มเนอืเรยีบหดหรอืบบีตัว สําหรับกลา้มเนอืเรยีบของทางเดนิอาหารและทางเดนิปัสสาวะก็เชน่กัน แตจ่ะทําใหก้ลา้มเรยีบของหรูดู (sphincters) คลายตัว รา่งกายจงึจะสามารถขบัเคลอืนอาหารหรอืปัสสาวะออกจากรา่งกายได ้การคลายตัวของหรูดูเกดิจาก ACh ไปกระตุน้เซลลป์ระสาททเีรยีกวา่noncholinergic-nonadrenergic neurons ในทางเดนิอาหารและทางเดนิปัสสาวะให ้หลังสารสอืสญัญาณททํีาหนา้ทยีับยัง เชน่ NO (nitric oxide), VIP (vasoactive intestinal peptide)

Muscarinic Effects

Exocrine glands secretion

− Respiratory and GI tract− Sweat glands Sweating (Diaphoresis, via the sympathetic

nervous system)− Lacrimal and nasopharyngeal glands

4. ฤทธติอ่ตอ่มมทีอ่ตา่ง ๆ

การกระตุน้ M3 receptors ของตอ่มมทีอ่ตา่ง ๆ จะทําใหเ้พมิหรอืกระตุน้การหลังสารคัดหลงัในระบบตา่ง ๆ เชน่

• สารคัดหลงัในทางเดนิหายใจ ซงึถา้มมีากเกนิไปก็สามารถทําใหเ้กดิอดัตันหลอดลม

• เพมิสารคัดหลงัในทางเดนิอาหาร เชน่ กระตุน้การหลงักรด-นํายอ่ยและสารเมอืก (mucus) ในกระเพาะอาหารและลําไส ้

• ทําใหร้า่งกายขบัเหงอื (sweating)

• นําตาไหล เป็นตน้

Nicotinic Receptors

Ligand-gated ion channels cellular permeability to Na+, Ca2+

Excitation (msec)

Nicotinic Receptor

จัดเป็น ligand-gated ion channel เพราะการกระตุน้จะทําใหเ้กดิการเปิดของ ion channels เชน่ Na+, Ca2+ ทําให ้ions เหลา่นผีา่นเขา้ออกเซลลไ์ด ้ซงึผลทเีกดิขนึคอืทําใหเ้กดิกระบวนการ depolarization

การตอบสนองตอ่การกระตุน้สว่นใหญเ่ป็นแบบ excitation และเกดิผลไดเ้ร็วกวา่ถา้เปรยีบเทยีบกบัการตอบสนองทเีกดิจาก muscarinic receptor

Nicotinic Receptors

Prolonged stimulation Depolarized blockade

Classification NN: autonomic ganglia (include adrenal medulla) NM: neuromuscular junction (NMJ)

Nicotinic receptor ถา้ถกูกระตุน้ตลอดเวลาจะทําใหเ้กดิกระบวนการทเีรยีกวา่ depolarized block เนืองจากบรเิวณนันเกดิภาวะ depolarization ตลอด และตอ่มาจะการกระตุน้ receptor จะเกดิขนึไมไ่ด ้

Nicotinic receptor แบง่ออกไดเ้ป็น 2 ชนดิ คอื

1) NN receptor พบไดท้ ีautonomic ganglia (ทงั parasymapthetic และ sympathetic ganglia) รวมทงัท ีadrenal medulla (ซงึมบีทบาทคลา้ยกบั sympathetic ganglia)

2) NM receptor พบทกีลา้มเนอืลาย (หรอืท ีmotor endplate ของ neuromuscular junction)

Receptors ทงัสองถกูปิดกนัไดด้ว้ยยาหรอืสารแตกตา่งกนั เชน่ NN receptor ถกูปิดกนัดว้ย hexamethonium สว่น NM ถกูปิดกนัดว้ย d-tubocurarine

Nicotinic Effects

Skeletal muscle: Muscle twitching or fasciculation Depolarized block Muscle paralysis

Autonomic ganglion: Stimulate postganglionic nerve fiber

Somatic nerve (Motor nerve)

ACh

NE, Epi

Muscarinic stimulation

Adrenoceptor stimulation

Parasympathomimetic effects

Sympathomimetic effects

Nicotinic effects

ฤทธทิเีกดิจากการะตุน้ nicotinic receptors ท ีNMJ จะทําใหเ้กดิการหดตัวของกลา้มเยอืลาย แตถ่า้หากถกูกระตุน้อยูน่านหรอืมากเกนิไปจะทําใหเ้กดิ paralysis (กลา้มเนอืไมส่ามารถหดตัวไดอ้กี)

สว่นการกระตุน้ nicotinic receptors ที autonomic ganglia แบง่ออกได ้

• Parasympathetic ganglia จะทําให ้ postganglionic nerve fiber หลัง AChไปกระตุน้ muscarinic receptors ของอวยัวะนัน ๆ

• Sympathetic ganglia จะทําให ้ postganglionic nerve fiber หลังnorepinephrine และถา้เป็นที adrenal medulla เป็นการหลัง epinephrine ไปกระตุน้ adrenergic receptors ของอวยัวะนัน ๆ

Muscarinic and Nicotinic effects

ตัวอยา่งทแีสดงใหเ้ห็นผลการกระตุน้ muscarinic และ nicotinic receptors ไดแ้ก ่การทดลองผลของ ACh ตอ่ความดันโลหติ

เมอืให ้ ACh จะทําใหค้วามดันโลหติตํา และถา้เพมิขนาดก็ทําใหค้วามดันโลหติลดตําไดม้าก ทงันเีกดิจากการกระตุน้ muscarinic receptor ทหีลอดเลอืด แตเ่มอืปิดกนัmuscarinic receptor ดว้ย atropine จะเห็นไดว้า่ ACh ไมไ่ดเ้ปลยีนแปลงความดันโลหติ แตถ่า้เพมิขนาด ACh ไดม้ากพอจะเห็นวา่ความดันโลหติสงูขนึจากผลของ nor-epinephrine และ epinephrine ทหีลังออกจาก ACh กระตุน้ nicotinic receptor ท ีsympathetic ganglia และ adrenal medulla

หมายเหต ุความไวของ nicotinic receptor จะนอ้ยกวา่ muscarinic receptor (ตอ้งใช ้ACh ในขนาดสงูจงึจะเห็นผลการกระตุน้ nicotinic receptors ได ้

Central Effects

Brain - muscarinic receptors Brainstem and spinal cord - nicotinic

receptors Stimulation (tremors, convulsions, etc.)

followed by depression Physiologic roles of ACh in CNS

Cognitive functions (esp. memory)

Central effects

Cholinergic receptors ในระบบประสาทสว่นกลางมทีัง muscarinic และ nicotinic receptors ในระดับ brain stem และ spinal cord สว่นใหญเ่ป็นชนดิ nicotinic ในขณะทสีมองสว่นบนเป็น muscarinic receptor การกระตุน้ cholinergic receptor ในสมอง ผลทเีกดิขนึโดยทวัไปเป็นแบบ excitation และสดุทา้ยตามดว้ย depression (สําหรับบทบาทของ cholinergic neuron หรอื Ach ในสมองจะกลา่วอกีครงัในเรอืง CNS drugs)

อกีบทบาทหนงึของ Ach ในสมองคอืทําหนา้ทเีป็นสารสอืประสาททจํีาเป็นตอ่การเรยีนรูแ้ละความจํา (โรคอลัไซเมอรเ์กดิจากการตายของเซลลป์ระสาท cholinergic ในสมองสว่น hippocampus) รวมทงัการควบคมุระบบการเคลอืนไหวของรา่งกาย (สาเหตุหนงึของโรคพารก์นิสันเกดิจากระบบ cholinergic ในสมองสว่น basal ganglia ทํางานมากเกนิไป)

Cholinergic Agonists

Cholinergic esters

Choline ester Susceptibility to Muscarinic Nicotiniccholinesterase action action

Acetylcholine ++++ +++ +++

Methacholine + ++++ (CVS) None

Carbachol Negligible ++* +++ (ANS)

Bethanechol Negligible ++ * None

* (GI and urinary tract)

b a

H3C C O CH2 CH2 N+(CH3)3

O

Cholinergic agonists

1. Choline esters

เนืองจาก ACh มฤีทธสินัเพราะถกูทําลายไดร้วดเร็วดว้ยเอนไซม ์cholinesterase ทีอยูใ่นพลาสมาและ cholinergic synapse จงึไมส่ามารถนํามาใชเ้ป็นยาได ้การเปลยีนแปลงโครงสรา้งของ ACh ทําใหไ้ดย้าทคีณุสมบตัทินตอ่เอนไซม ์cholinesterase ไดม้ากขนึหรอืบางชนดิไมถ่กูทําลายดว้ยเอนไซม ์ทําใหไ้ดย้าทอีอกฤทธไิดน้านขนึ นอกจากนยีังทําใหไ้ดย้าทมีฤีทธเิฉพาะตอ่ cholinergic receptors และเฉพาะตอ่ระบบของรา่งกายดว้ย

Methacholine (acetyl-b-methylcholine) ถกูทําลายดว้ยเอนไซม ์cholinesterase ไดน้อ้ย และมฤีทธกิระตุน้ nicotinic receptor ไดน้อ้ย สว่นใหญม่ฤีทธกิระตุน้ muscarinic receptor ของระบบไหลเวยีนโลหติและหัวใจมากกวา่

Carbachol และ bethanechol ไมถ่กูทําลายดว้ยเอนไซม ์cholinesterase ยาทังสองมฤีทธกิระตุน้ muscarinic receptors ของระบบทางเดนิอาหารและทางเดนิปัสสาวะมากกวา่ระบบอนื และเฉพาะ carbachol ทยีังสามารถกระตุน้ nicotinic receptor (สว่นใหญท่ ีautonomic ganglia)

Cholinergic Agonists

Natural alkaloids and synthetic analogs

MuscarinePilocarpineOxotremorine

Nicotine Lobeline Dimethylphenyl-

piperazinium (DMPP)

2. Natural alkaloids และสารสงัเคราะห์

Muscarinic agonists ไดแ้ก ่

• Muscarine (alkaloid จากเห็ด, และเป็นทมีาของชอื muscarinic receptor)

• Pilocarpine เป็น alkaloid จากพชื Pilocarpus spp. ใชเ้ป็น sialagogue (กระตุน้นําลาย) และ miotic agent

• Oxotremorine เป็นสารสงัเคราะหท์ใีชใ้นงานวจิัย

Nicotinic agonists ไดแ้ก่

• Nicotine (alkaloid จากใบยาสบู และเป็นทมีาของชอื nicotinic receptor)

• Lobeline เป็น alkaloids จากพชื มคีวามสําคัญดา้นยาเสพตดิมากกวา่ทจีะนํามาใชรั้กษาโรค

• DMPP (Dimethylphenylpiperazinium) เป็นสารสงัเคราะหท์ใีชใ้นงานวจิัย มคีณุสมบตักิระตุน้เฉพาะ autonomic ganglia

Cholinergic Agonists

Pharmacokinetics Choline esters are poorly absorbed and poorly

distributed into CNS because they are hydrophilic. All are hydrolyzed in the GI tract with differ markedly

in their susceptibility to hydrolysis by cholinesterase.− ACh is very rapidly hydrolyzed, a IV injection has a brief

effect (5-20 sec), whereas IM and subcutaneous injection produce obly local effects.

− Methacholine, carbachol and bethanechol are more resistant to ChE.

− b-Methyl group (methacholine and bethanechol) reduces the potency at nicotinic receptors.

เภสชัจลนศาสตร์

Choline esters ถกูดดูซมึไดน้อ้ยจากบรเิวณทใีหแ้ละไมส่ามารถผา่นเขา้สมอง เนืองจากเป็น quaternary ammonium (มปีระจ)ุ ยกเวน้ ACh ยาในกลุม่ choline esters มฤีทธนิานกวา่ ACh เนืองจากทนตอ่เอนไซม ์cholinesterase การม ีmethyl group ในตําแหน่ง b ของโครงสรา้งดว้ย (เชน่ methacholine และ bethanechol) จะทําใหย้ามฤีทธเิฉพาะตอ่ muswcarinic receptor มาก ยากลุม่นจีะถกูขบัออกทางไตได ้คอ่นขา้งเร็ว

Cholinergic Agonists

Pharmacokinetics Natural tertiary alkaloids (pilocarpine, nicotine, lobeline)

are well absorbed from most site of administration. Muscarine, a quaternary amine, is less completely

absorbed from the gastrointestinal tract than the tertiary amines but is nevertheless toxic when ingested—e.g., in certain mushrooms—and it even enters the brain. Lobeline is a plant derivative similar to nicotine.

These amines are excreted chiefly by the kidneys. Acidification of the urine accelerates clearance of the

tertiary amines.

Alkaloids จากพชืสว่นใหญเ่ป็น tertiary ammonium (เชน่ pilocarpine, nicotine, lobiline) ดังนันจะถกูดดูซมึจากทางเดนิอาหารและสามารถผา่นเขา้สมองได ้สําหรบั muscarine ถงึแมเ้ป็น quaternary amine ซงึการดดูซมึไมค่อ่ยดจีากทางเดนิอาหาร แตอ่าการพษิทเีกดิจากการรับประทานเห็ดพษิสว่นหนงึเกดิจาก CNS effects การขบั tertiary amines เป็นการขบัออกทางไตและถา้ทําใหปั้สสาวะเป็นกรดจะเรง่การขบัยาออกทางปัสสาวะไดม้ากขนึ

Cholinesterease (ChE) enzymes

Acetylcholinesterase (AChE) Synaptic cleft of cholinergic synapse; erythrocytes Hydrolyze endogenous ACh

Butyryl- or pseudo-cholinesterase (BuChE) Liver, CNS, plasma, GI etc. Hydrolyze ACh, other esters (procaine, succinylcholine

etc.)

Cholinesterase (ChE) enzymes

ChE เป็นเอนไซมท์ทํีาหนา้ททํีาลาย ACh และยาทมีคีณุสมบตัเิป็น esters จําแนกออกได ้2 ชนดิ คอื

1. Acetylcholinesterase (AChE) พบไดท้บีรเิวณ cholinergic synapse ทําหนา้ททํีาลาย ACh ทหีลังออกจากปลายประสาท cholinergic นอกจากนยีังพบไดท้ีerythrocytes

2. Butyryl- หรอื pseudo-cholinesterase พบไดท้ัวไปในรา่งกาย เชน่ ทตีับ สมอง พลาสมา เป็นตน้ ทําหนา้ททํีาลาย ACh ทใีหจ้ากภายนอกรา่งกาย และทําลายยากลุม่ esters หลายชนดิ เชน่ procaine และ succinylcholine

Cholinesterease (ChE) enzymes

Acetylcholine inactivation

ขนัตอนการทํางานของ cholinesterase

1. เกดิการจับของ ACh โดยใชส้ว่น ester จับกบัตําแหน่ง cationic (หรอื esteraticsite) ของเอนไซม ์2. จากนันก็จะถกู hydrolysis ปลดปลอ่ย choline คงเหลอืแตส่ว่น acetate ทยีังคงจับอยูก่บั cationic site เอนไซมใ์นรปูนีเรยีกวา่ acetylate enzyme ซงึ3. จะถกู hydrolyzed ตอ่อยา่งรวดเร็วได ้acetic acid และเอนไซมท์พีรอ้มจะไปทําลาย ACh ไดใ้หม่

Indirect-Acting Cholinomimetics

Inhibit cholinesterase endogenous

ACh

Anticholinesterases or Cholinesterase Inhibitors

Quaternary amines agonist (NMJ)

Classification Reversible antiChE Irreversible antiChE

Indirect-Acting Cholinomimetics

ยากลุม่นอีอกฤทธโิดยอาศัยการทํางานของ ACh ทมีใีนรา่งกาย ทังนโีดยการยับยังเอนไซม ์cholinesterase ทําให ้ACh มจํีานวนมากขนึและออกฤทธไิดน้านขนึ จงึเรยีกยากลุม่นวีา่ anticholinesterases หรอื cholinesterase inhibitors จากลักษณะการยับยังเอนไซมทํ์าใหส้ามารถจําแนกยากลุม่นีออกเป็น 2 ชนดิคอื

1) กลุม่ reversible anticholinesterases เป็นกลุม่ทยีับยงัเอนไซมไ์ดช้วัคราว เพราะสามารถทจีะปลดปลอ่ยเอนไซมใ์หก้ลับทําหนา้ททํีาลาย ACh ไดง้า่ย

2) กลุม่ irreversible anticholinesterases เป็นกลุม่ทยีับยังเอนไซมไ์ดน้านกวา่กลุม่ท ี1

Indirect-acting cholinomimetics บางชนดิสามารถกระตุน้ cholinergic receptor ไดโ้ดยตรง เชน่ neostigmine เนืองจากมโีครงสรา้งเป็น quaternary ammonium และคลา้ยกบั Ach จงึกลา่วไดว้า่เป็นยาทมีกีารออกฤทธยิับยังเอนไซมแ์ละเป็น agonist ตอ่ receptor (สว่นใหญเ่ป็น receptor ท ีNMJ)

Indirect-Acting Cholinomimetics

Reversible anticholinesterases Simple alcohol

− Edrophonium

Carbamic esters− with quaternary amines

Neostigmine Pyridostigmine

− with tertiary amines Physostigmine

N N

CH3

CH3 CH3

OCN

OH3C

HPhysostigmine

+N

CH3CH3CH3

OCNH2C

H2C

ONeostigmine

+N

CH3

C2H5

CH3

HO Edrophonium

Reversible anticholinesterase agents

จําแนกยากลุม่นอีอกได ้2 กลุม่ ตามลักษณะโครงสรา้งทางเคม ีคอื

1. Simple alcohol ไดแ้ก ่edrophonium

2. Carbamic esters ไดแ้ก่

• Quaternary amines ไดแ้ก ่neostigmine และ pyridostigmine

• Tertiary amine ไดแ้ก ่physostigmine

Indirect-Acting Cholinomimetics

Reversible anticholinesterases Steps involved in the inhibition of ChE by neostigmine

กลไกการยับยังเอนไซม์

ยากลุม่ anticholinesterse ยับยังการทํางานเอนไซม ์cholinesterase ดว้ยการเขา้ไปเป็น substrate แทน ACh ยกตัวอยา่ง ขันตอนการยับยงัของ neostigmine

เรมิตน้จาก neostigmine เขา้ไปจับกบั ChE ในลักษณะเดยีวกนักบั ACh คอื ใชส้ว่น ester จับกบั cationic (esteratic) site ของเอนไซม ์ดว้ย covalent bond จากนันเกดิการ hydrolysis ปลดปลอ่ย 3-Hydroxyphenyl-trimethylammonium เหลอืเฉพาะสว่น carbamate ทจัีบกบัเอนไซม ์เรยีกเอนไซมใ์นรปูนีวา่ carbamoylated enzyme ซงึคอ่นขา้งถกู hydrolisis ตอ่ไปไดย้าก ตอ้งใชเ้วลานานประมาณ 30 นาทขีนึไป จงึจะสามารถถกู hydrolysis แลว้ได ้N,N-Dimethyl-carbamic acid และเอนไซมใ์นรปูอสิระ

Indirect-Acting Cholinomimetics

Irreversible anticholinesterases Organophosphates

− Parathion (paraoxon = active form)− Malathion (maloxon = active form)− Nerve gases (Taban, Sarin, Sorman)− Echothiophate

Irreversible anticholinesterase agents

ยากลุม่นไีดแ้ก ่organophosphates เป็นกลุม่ทไีมใ่ชป้ระโยชนท์างคลนิคิเนอืงจากมีพษิสงู แตจ่ะใชใ้นทางเกษตรกรรม เชน่ parathion และ malathion หรอืใชเ้ป็นอาวธุชวีภาพ เชน่ nerve gases (taban, sarin, sorman) ยกเวน้ echothiophate ทใีชเ้ป็นยาหยอดตา

Indirect-Acting Cholinomimetics

Irreversible anticholinesterases Steps involved in the inhibition of ChE by isoflurophate

(organophosphate)

กลไกการยับยังเอนไซม์

Organophosphates ยับยังการทํางานเอนไซม ์cholinesterase ดว้ยการเขา้จับกบั ChE ทตํีาแหน่ง cationic (esteratic) site ของเอนไซมด์ว้ย covalent bond จากนันเกดิการ hydrolysis ปลดปลอ่ยสว่นทเีป็น halogen ออก เหลอืเฉพาะสว่น phosphorusทจัีบกบัเอนไซม ์เรยีกเอนไซมใ์นรปูนีวา่ phosphorylated enzyme ซงึถกู hydrolisis ตอ่ไปไดย้ากมาก อาจตอ้งเวลานานหลายชวัโมงหรอืหลายวนัจงึจะสามารถถกู hydrolysis แลว้เอนไซมใ์นรปูอสิระ ดังนันฤทธขิอง organophosphates จงึคอ่นขา้งยาวและรนุแรงกวา่ reversible anticholinesterases

Phosphorylated enzyme สามารถถกูเปลยีนเป็นสภาพทไีมส่ามารถถกู hydrolyzedไดอ้กีดว้ยการlสญูเสยี alkyl หรอื alkoxy group ของยา ในรปูนเีรยีกวา่ ‘aging’ phosphorylated enzyme ดังนันฤทธขิองยาจะหมดลงก็ตอ่เมอืรา่งกายสรา้ง cholinesterase ขนึใหมเ่ทา่นัน ความเร็วของ phosphorylated enzyme ทเีปลยีนเป็น ‘aging’ enzyme นันขนึกบัชนดิของ organophosphates

Indirect-Acting Cholinomimetics

Irreversible anticholinesterases

กลไกการยับยังเอนไซม์

Organophosphates ยับยังการทํางานเอนไซม ์cholinesterase ดว้ยการเขา้จับกบั ChE ทตํีาแหน่ง cationic (esteratic) site ของเอนไซมด์ว้ย covalent bond จากนันเกดิการ hydrolysis ปลดปลอ่ยสว่นทเีป็น halogen ออก เหลอืเฉพาะสว่น phosphorusทจัีบกบัเอนไซม ์เรยีกเอนไซมใ์นรปูนีวา่ phosphorylated enzyme ซงึถกู hydrolisis ตอ่ไปไดย้ากมาก อาจตอ้งเวลานานหลายชวัโมงหรอืหลายวนัจงึจะสามารถถกู hydrolysis แลว้เอนไซมใ์นรปูอสิระ ดังนันฤทธขิอง organophosphates จงึคอ่นขา้งยาวและรนุแรงกวา่ reversible anticholinesterases

Phosphorylated enzyme สามารถถกูเปลยีนเป็นสภาพทไีมส่ามารถถกู hydrolyzedไดอ้กีดว้ยการlสญูเสยี alkyl หรอื alkoxy group ของยา ในรปูนเีรยีกวา่ ‘aging’ phosphorylated enzyme ดังนันฤทธขิองยาจะหมดลงก็ตอ่เมอืรา่งกายสรา้ง cholinesterase ขนึใหมเ่ทา่นัน ความเร็วของ phosphorylated enzyme ทเีปลยีนเป็น ‘aging’ enzyme นันขนึกบัชนดิของ organophosphates

Indirect-Acting Cholinomimetics

Irreversible anticholinesterases Cholinesterase reactivator

− Pralidoxime (2-PAM)− Obidoxime

Cholinesterase reactivators เป็นยาทใีชส้ําหรับเรง่การ hydrolysis ของ phosphorylated enzyme ใหเ้ร็วขนึเพอืปลดปลอ่ยเอนไซมใ์หก้ลับมาเป็นรปูอสิระเหมอืนเดมิ ตัวอยา่งยาไดแ้ก ่pralidoxime (2-PAM) และ obidoxime

Indirect-Acting Cholinomimetics

Irreversible anticholinesterases Cholinesterase reactivator

− Specific for phosphoraylated enzyme ONLY!! − NOT for carbamoylated and “aging” phosphorylated enzyme− Site of action: mainly NMJ− High dose: block NMJ, inhibit ChE and other side effects

ประโยชนข์อง cholinesterase reactivators คอื ใชแ้กพ้ษิทเีกดิจาก organophosphates ดว้ยการปลดปลอ่ย phosphorylated enzyme ใหเ้ป็นเอนไซมท์ีสามารถกลับไปทําลาย ACh ไดใ้หม่

Cholinesterase reactivators จะชว่ยการ hydrolysis ของ phosphorylated enzyme อยา่งเดยีว ไมส่ามารถใชถ้า้เอนไซมถ์กูเปลยีนเป็น aging phosphorylatedenzyme เรยีบรอ้ยแลว้ และไมส่ามารถชว่ยในการ hydrolysis ของ carbamoylated enzyme การออกฤทธขิอง cholinesterase reactivators ออกฤทธติอ่ phosphorylated enzymes ไดท้กุแหง่ในรา่งกาย แตส่ว่นใหญแ่ลว้จะเดน่ชดัทบีรเิวณ neuromuscular junction (NMJ)

ฤทธขิา้งเคยีงของ cholinesterase reactivators มักเกดิขนึในขนาดสงู ไดแ้ก ่ฤทธิยับยังการทํางานของ NMJ รวมทงัยังสามารถยับยงัเอนไซม ์ChE ไดด้ว้ย และเนอืงจากโครงสรา้งเป็น quaternary amine ดังนันยากลุม่นจีงึไมส่ามารถผา่นเขา้ไป reactivated เอนไซมใ์นสมอง

Indirect-Acting Cholinomimetics

Pharmacokinetics Carbamates

− Quaternary carbamates are poorly absorbed from conjunctiva, skin, and lungs. Distribution into the CNS is negligible.

− Physostigmine and other tertiary amines are well absorbed from all sites and can be used topically in the eye.

− Carbamates can be metabolized by nonspecific esterases in the body as well as by cholinesterase.

− Duration of action is determined chiefly by stability of the inhibitor-enzyme complex, not by metabolism or excretion.

เภสชัจลนศาสตร์

กลุม่ quaternary carbamates เป็นกลุม่ทมีปีระจ ุดังนันการถกูดดูซมึจากเยอืตา (conjunctiva) ผวิหนัง ทางเดนิอาหาร ทางหายใจ และการผา่นเขา้สมองจงึเป็นไปได ้ยาก ถา้ตอ้งใหใ้นรปูยารับประทานจงึตอ้งใชใ้นขนาดคอ่นขา้งสงู ซงึตรงขา้มกบั tertiary amine (เชน่ physostigmine) ยากลุม่ carbamates ถกูทําลายดว้ยเอนไซม ์cholinesterase ในพลาสมา ระยะเวลาการออกฤทธขิองยาจะขนึกบัการ hydrolysis ของ carbamoylated enzyme (ประมาณ 1-6 ชวัโมง)

Indirect-Acting Cholinomimetics

Pharmacokinetics Organophosphates

− Organophosphates (except for echothiophate) are well absorbed from the skin, lung, gut, and conjunctiva.

− They are relatively less stable than the carbamates when dissolved in water and thus have a limited half-life in the environment.

− Thiophosphates must be activated in the body by conversion to oxygen analogs. Parathion Paraoxon Malathion Malaoxon

Organophosphates มคีณุสมบตัลิะลายในไขมันไดด้ ีดังนันจงึสามารถถกูดดูซมึได ้ดจีากทกุ routes เชน่ จากทางเดนิอาหาร ผวิหนัง และทางเดนิหายใจ สําหรับชนดิทีเป็น thiophosphates เชน่ parathion และ malathion จะตอ้งถกูเปลยีนเป็นรปูทมีฤีทธิกอ่นจงึจะยับยงัเอนไซมไ์ด ้(parathion ถกูเปลยีนเป็น paraoxon และ malathion ถกูเปลยีนเป็น malaoxon) เนืองจาก organophosphates ละลายในไขมันไดด้ ีจงึสามารถกระจายไดท้วัรา่งกายรวมทังสามารถผ่านเขา้สมองไดง้า่ย และขณะเดยีวกนัก็กระจายไปถกูสะสมในเนอืเยอืไขมัน (adipose tissues) ดังนันฤทธหิรอืพษิจะคงคา้งอยูใ่นรา่งกายไดน้าน

Organophosphates หลังการละลายในนํามคีวามคงตัว (stability) นอ้ยกวา่ carbamates ดังนันเมอืเทยีบอันตรายตอ่สงิแวดลอ้มจะนอ้ยกวา่ carbamates และยากําจัดแมลงและวชัพชืกลุม่ halogenated hydrocarbon (เชน่ DDT) เนืองจาก organaophosphates สลายตัวไดเ้ร็ว

Echothiophate มคีณุสมบตัลิะลายในไขมันไดน้อ้ยกวา่ organophosphates อนื

Clinical Uses of Cholinergic Drugs

Eye Miotic agents Glaucoma (pilocarpine, echothiophate)

ประโยชนท์างคลนิคิของยากลุม่ cholinergic drugs

1. ใชเ้ป็น miotic agents สําหรับการรักษาโรคตอ้หนิ (glaucoma) โดยอาศัยฤทธิของยาตอ่ muscarinic receptor ท ีiris sphincter และ ciliary muscle ยาทใีชไ้ดแ้ก ่pilocarpine, physostigmine และ echothiophate

นอกจากนยีังใชรั้กษา accommodative esotropia ซงึสว่นใหญ่มักพบในเด็ก มีอาการตาเขและมองภาพระยะใกลไ้มค่อ่ยชดั

Clinical Uses of Cholinergic Drugs

Gastrointestinal and urinary tracts Postoperative ileus Urinary retention

Dry mouth (xerostomia) associated with Sjogren’s syndrome (Cevimeline)

2. ใชเ้ป็นยากระตุน้ระบบทางเดนิอาหาร และทางเดนิปัสสาวะ เชน่ กรณีทรีะบบทางเดนิอาหารไมทํ่างานอาจจะเนอืงจากหลังการผ่าตัดชอ่งทอ้ง (postoperative ileus) หรอืกรณีทเีกดิ reflux esophagitis (การอกัเสบของหลอดอาหารเนืองจากการไหลยอ้นของกรดในกระเพาะอาหาร) หรอืกรณีทกีระเพาะปัสสาวะไมทํ่างาน ทําใหเ้กดิการคงัปัสสาวะ (urinary retention) ทงันอีาศัยฤทธจิากการกระตุน้ muscarinic receptor ของกลา้มเนอืเรยีบในทางเดนิอาหารและกระเพาะปัสสาวะ

ยาทใีชไ้ดแ้ก ่bethanechol และ neostigmine

3. ใชเ้ป็นยากระตุน้นําลาย เชน่ ในกรณีปากแหง้ (xerostomia) ทเีกดิรว่มกบั Sjogren’s syndrome (เป็นกลุม่อาการทเีกดิจาก autoimmune disease ทําใหเ้กดิการอกัเสบของตอ่มมทีอ่ตา่ง ๆ ในรา่งกาย ทําใหต้อ่มเหลา่นันหลงัสารคัดหลงัไดน้อ้ยลง ทําใหเ้กดิอาการปาก-คอแหง้ ตาแหง้ เป็นตน้)

ยาทใีชไ้ดแ้ก ่cevimeline (muscarinic agonist)

Clinical Uses of Cholinergic Drugs

Neuromuscular junction Myasthenia gravis Myasthenia crisis and Cholinergic crisis Reverse effect of NMJ blocking agents (non-

depolarized blocking agents)

4. ใชเ้ป็น NMJ stimulating agents สําหรับกระตุน้การทํางานของกลา้มเนอืลาย เชน่ ในกรณี myasthenia gravis (อา่นรายละเอยีดในสว่นเรอืง myasthenia gravis ในสว่นทา้ยของบท) โดยอาศัยฤทธติอ่ nicotinic receptor ท ีNMJ

ยาทใีชเ้ป็นกลุม่ reversible anticholinesterases เทา่นัน เชน่ pyridostigmine, neostigmine, ambenonium เป็นตน้ การใชย้าเกนิขนาด อาจทําใหเ้กดิอาการทเีรยีกวา่ cholinergic crisis ซงึผูป่้วยจะมอีาการคลา้ยกบั myasthenia crisis ดังนัน จงึจําเป็นตอ้งแยกอาการใหช้ดัเจนกอ่นการรักษา ในการวนิจิฉัยแยกอาการทําไดด้ว้ยการใช ้edrophonium ซงึถา้อาการนันเป็น cholinergic crisis ผูป่้วยจะอาการแยล่งกวา่เดมิ แต่ถา้เป็น myasthenia crisis ผูป่้วยจะมอีาการดขีนึ หรอืไมก็่สามารถแยกวนิจิฉัยไดจ้ากผูป่้วยจะแสดงอาการ muscarinic effects รว่มอยูด่ว้ย (เชน่ มอีาการเหงอืออกมาก ปวดทอ้ง ทอ้งเดนิ มนํีาลายมาก เป็นตน้)

นอกจากน ียากลุม่ reversible anticholinesterases ยังใชสํ้าหรับแกพ้ษิหรอืชว่ยให ้ผูป่้วยฟืนจากฤทธยิากลุม่ non-depolarizing NMJ blocking agents เชน่ curare โดยอาศัยหลักการ competitive antagonism ระหวา่ง ACh กบั curare

Clinical Uses of Cholinergic Drugs

Heart Paroxysmal supraventricular tachycardia

Antimuscarinic drug intoxication Central nervous system

Alzheimer’s disease (centrally acting anticholinesterase drugs)

Smoking cessation treatment (varenicline – a new direct-acting nicotinic agonist)

Prophylaxis in anticholinesterase poisoning

5. ใชร้ักษาภาวะ paroxysmal supraventricular tachycardia (ภาวะหัวใจหอ้งบนสว่น atrium เตน้เร็วผดิปกต)ิ เป็นการอาศัย muscarinic effect ของยาทหีัวใจ ทใีชค้อื edrophonium แตปั่จจบุนัไดเ้ปลยีนมาใชย้ากลุม่ใหม ่(ไดแ้ก ่adenosine และ calcium channel blockers) เนืองจากใหผ้ลการรักษาดกีวา่และฤทธขิา้งเคยีงนอ้ยกวา่ edrophonium

6. ใชร้ักษาอาการพษิทเีกดิจากยากลุม่ antimuscarinic หรอืยาอนืทมี ีantimuscarinic effects (เชน่ tricyclic antidepressants) โดยอาศัยหลัก competitive antagonism ยาทใีช ้คอื physostigmine เนืองจากสามารถออกฤทธดิทืงัในและนอกสมอง

7. ใชร้ักษาโรคอัลไซเมอร ์โดยอาศัยแนวความคดิจาก ACh ในสมองเป็นสารสอืประสาททจํีาเป็นสําหรับกระบวนการเรยีนรู-้ความจํา ดังนันยาทใีชจ้งึตอ้งเพมิ ACh ในสมอง ไดแ้ก ่reversible anticholinesterases กลุม่ทผีา่นสมองไดด้ ีเชน่ donepezil,rivastigmine เป็นตน้

8. ใชบ้ําบดัผูท้ตีดิบหุร ีโดยอาศัยหลักการใหย้ากระตุน้ nicotinic receptor ในสมองทดแทน nicotine ทมีอียูใ่นบหุร ีปัจจบุนัมยีาทใีชค้อื varenicline ซงึเป็น nicotinic agonist (partial agonist) ในสมอง

9. ใชป้้องกนัพษิทเีกดิจาก nerve gases (Persian gulf war syndrome) ดว้ยการให ้pyridostigmine ลว่งหนา้ ทังนอีาศัยแนวความคดิทใีช ้pyridostigmine ไปป้องกนัไมใ่ห ้nerve gases ไปจับกบัเอนไซม ์การใชจ้ะใหร้ว่มกบั atropine เพอืป้อง muscarinic effects ทจีะเกดิขนึจาก pyridostigmine และโอกาสทจีะเกดิจาก nerve gases สาเหตทุเีลอืกใช ้pyridostigmine เนืองจากยาผา่นเขา้สมองไดย้าก

Toxicity of Cholinergic Drugs

The toxic potential of the cholinergic drugs varies markedly depending on their absorption, access to the central nervous system, and metabolism.

Muscarinic agonists

Signs of muscarinic excess: nausea, vomiting, diarrhea, urinary urgency, salivation, sweating, cutaneous vasodilation, and bronchial constriction.

The effects are all blocked competitively by atropine and its congeners.

Nicotinic agonist Toxic effects of nicotine:

− CNS stimulants convulsion, coma and respiratory depression− Skeletal muscle depolarization blockade and respiratory paralysis− Hypertension and cardiac arrhythmias− Muscarinic excess resulting from parasympathetic ganglion stimulation

พษิจากยากลุม่ cholinergic

อาการพษิจากยากลุม่ cholinergic เป็นอาการทเีกดิจาก muscarinic และ nicotinic receptors ทงัใน-นอกสมองถกูกระตุน้มากเกนิไป เชน่

อาการจาก muscarinic receptors ไดแ้ก ่คลนืไส ้อาเจยีน ทอ้งเดนิ ไมส่ามารถกนัปัสสาวะ เหงอืออกมาก ผวิหนังแดง หายใจไมอ่อกเนอืงจากหลอดลมตบีตัวและอดุตัน อาการทังหมดนถีกูยับยังหรอืลดความรนุแรงลงไดด้ว้ย atropine

อาการจาก nicotinic receptors ไดแ้ก ่สมองถกูกระตุน้ทําใหเ้กดิอาการชกั โคมา่และสดุทา้ยศนูยห์ายใจถกูกด ท ีNMJ ทําใหเ้กดิการหดเกร็งของกลา้มเนอื และสดุทา้ยทําใหเ้กดิ paralysis ซงึจะเป็นสาเหตขุอง respiratory paralysis ท ีautonomic ganglia (sympathetic ganglia) ทําใหค้วามดันโลหติสงู หัวใจเตน้ผดิจังหวะ รวมทังทําให ้muscarinic effects เกดิไดม้าก (parasympathetic ganglia) อาการจาก nicotinic receptors ทงัหมดแกไ้ขไดด้ว้ยการรักษาตามอาการทเีกดิเทา่นัน เนอืงจากลกัษณะของ nicotinic receptors ถา้ถกูกระตุน้มากและนานเกนิไปจะทําใหเ้กดิการยับยงัแบบ depolarized block ขนึภายหลัง จงึไมส่ามารถจะใหย้าไปยับยงัท ีreceptors ได ้เหมอืนกบั muscarinic receptors

Toxicity of Cholinergic Drugs

Cholinesterase inhibitors The acute toxic effects of the cholinesterase inhibitors, like

those of the direct-acting agents, are direct extensions of their pharmacologic actions.

The dominant initial signs are those of muscarinic excess, CNS involvement (cognitive disturbances, convulsions, and coma) usually follows rapidly, accompanied by peripheral nicotinic effects, especially depolarizing neuromuscular blockade.

Cause of death: Respiratory failure (Muscarinic and nicotinic actions)

อาการพษิจาก anticholinesterases ไมแ่ตกตา่งจากพษิทเีกดิจาก cholinergic agonists มาก ยกเวน้ อาการทเีกดิจาก muscarinic และ nicotinic receptors จะเกดิขนึรนุแรงแกวา่และสามารถทําใหเ้สยีชวีติได ้(โดยเฉพาะกลุม่ organophosphates)

สาเหตกุารเสยีชวีติจากยากลุม่ organophosphates มาไดจ้ากทัง muscarinic และ nicotinic receptors ทงัในและนอกสมอง ททํีาใหร้ะบบการหายใจลม้เหลว (respiratory failure) เชน่ muscarinic effects ททีางเดนิหายใจ ทําใหห้ลอดลมตบีตัน สว่น nicotinic receptors ท ีNMJ ทําใหก้ลา้มเนือทใีชช้ว่ยการหายใจ (กลา้มเนอื diaphragms และ intercostal muscles) เกดิ paralysis ไมส่ามารถหดตัวได ้และในสมองเกดิการกดศนูยห์ายใจเกดิ respiratory arrest

การรักษาอาการพษิจาก organophosphates

นอกเหนอืจากการรักษาตามอาการ เชน่ ลดการดดูซมึดว้ยการลา้งทอ้ง หรอืชาํระลา้งรา่งกาย การใหเ้ครอืงชว่ยหายใจ ใหย้าระงับการชกั (เชน่ diazepam) แลว้ยังตอ้งให ้ยาแกพ้ษิ (antidotes) ซงึไดแ้ก่

1. Atropine เพอืลดความรนุแรงจาก muscarinic effects

2. Pralidoxime (2-PAM) เพอืเรง่การ hydrolysis ของ phosphorylated enzyme ใหก้ลับมาทําหนา้ททํีาลาย ACh ตามปกต ิแตก่ารให ้2-PAM มขีอ้จํากดัการใช ้คอื จะไมไ่ดผ้ลถา้หากเอนไซมเ์กดิ aging phosphorylated ไปแลว้

Toxicity of Cholinergic Drugs

Cholinesterase inhibitors Therapy always includes

− Maintenance of vital signs—respiration in particular may be impaired

− Decontamination to prevent further absorption and − Atropine parenterally in large doses, given as often as

required to control signs of muscarinic excess.− Therapy often also includes treatment with pralidoxime, and

administration of benzodiazepines for seizures.

อาการพษิจาก anticholinesterases ไมแ่ตกตา่งจากพษิทเีกดิจาก cholinergic agonists มาก ยกเวน้ อาการทเีกดิจาก muscarinic และ nicotinic receptors จะเกดิขนึรนุแรงแกวา่และสามารถทําใหเ้สยีชวีติได ้(โดยเฉพาะกลุม่ organophosphates)

สาเหตกุารเสยีชวีติจากยากลุม่ organophosphates มาไดจ้ากทัง muscarinic และ nicotinic receptors ทงัในและนอกสมอง ททํีาใหร้ะบบการหายใจลม้เหลว (respiratory failure) เชน่ muscarinic effects ททีางเดนิหายใจ ทําใหห้ลอดลมตบีตัน สว่น nicotinic receptors ท ีNMJ ทําใหก้ลา้มเนือทใีชช้ว่ยการหายใจ (กลา้มเนอื diaphragms และ intercostal muscles) เกดิ paralysis ไมส่ามารถหดตัวได ้และในสมองเกดิการกดศนูยห์ายใจเกดิ respiratory arrest

การรักษาอาการพษิจาก organophosphates

นอกเหนอืจากการรักษาตามอาการ เชน่ ลดการดดูซมึดว้ยการลา้งทอ้ง หรอืชาํระลา้งรา่งกาย การใหเ้ครอืงชว่ยหายใจ ใหย้าระงับการชกั (เชน่ diazepam) แลว้ยังตอ้งให ้ยาแกพ้ษิ (antidotes) ซงึไดแ้ก่

1. Atropine เพอืลดความรนุแรงจาก muscarinic effects

2. Pralidoxime (2-PAM) เพอืเรง่การ hydrolysis ของ phosphorylated enzyme ใหก้ลับมาทําหนา้ททํีาลาย ACh ตามปกต ิแตก่ารให ้2-PAM มขีอ้จํากดัการใช ้คอื จะไมไ่ดผ้ลถา้หากเอนไซมเ์กดิ aging phosphorylated ไปแลว้