FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO

Alexies Dagnino (PhD) Laboratorio de Neurociencia Conductual y Neurobiología

Unidad de Fisiología, Escuela de MedicinaUniversidad Católica del Norte

NEUROANATOMÍA Y NEUROQUÍMICA DEL SISTEMANERVIOSO

El sistema nervioso humano, es sin ninguna duda, el dispositivo más complejo ideado por la naturaleza.

Controla la comunicación, integración, control y coordinación de las actividades corporales

Nos permite interaccionar con el medio ambiente, recibiendo, procesando y almacenando los estímulos

recibidos por los órganos de los sentidos.

DATOS

DATOS

Sistema Nervioso

Central Periférico

Cerebro EspinaDorsal

Somático(Motor)

Autónomo

Simpático Parasimpático

AferenteEferente

Sensorial

Sistema Nervioso Periférico

Sensorial

Motor

Simpático

Parasimpático

Parasimpático

NeuronasPoseen 3 partes: dendritas, cuerpo celular y axón.

CuerpoCelular

Dendritas

Axon

Terminales axónicos

Tipos de neuronas

La neurona sensorial tiene dendrita larga y axón corto y su función es tomar mensajes de órganos sensoriales y enviarlos al sistema nervioso central.

Las neuronas motoras tienen axón largo y dendritas pequeñas y su función es el tomar mensajes del sistema nervioso central y enviarlos a las fibras musculares y glandulares.

Las interneuronas, su función es transmitir mensajes entre varias partes del sistema nervioso central.

sinapsis

Sistema NerviosoCentral (SNC)

Cerebro

Médula Espinal

Sistema NerviosoPeriférico

Nervios craneales

Nervios espinales

Ganglios del SNC

Sistema Nervioso Periférico

Sensorial

Motor

Simpático

Parasimpático

Parasimpático

Nervios Preganglionares

Fibras preganglionares simpáticas y parasimpáticas liberan Acetilcolina (ACh)

ACh tiene dos tipos de receptors: Muscarínicos y Nicotínicos

Nervios postganglionares tienen receptores nicotínicos

Simpático Parasimpático

ACh

Nervios Postganglionares

• Simpáticos liberan Norepinefrina

• Parasimpaticos liberan ACh

• Norepinefrina se une a receptores adrenérgicos

• ACh se une a receptores muscarínicos ACh

NE

Simpático Parasimpático

Organos efectores

ACh

ReceptorMuscarínico

NE

ReceptorAdrenérgico

Simpático Parasimpático

SINTESIS

• Tirosina hidroxilasa citosólica, solo se encuecntra en neuronas catecolaminergicas. Etapa limitante de la sintesis. Es inhibida por NAmetiltirosina (analogo sintetico)

• DOPA decarboxilasa está en todas las células, citosólica.

• Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpáticos y se usa como índice de act. Simpática. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre.

• PNMT se encuentra sólo en médula adrenal, inducida por cortisol.

El sistema nervioso simpático es estimulado por el ejercicio físico ocasionando 1. un aumento de la presión arterial y 2. de la frecuencia cardíaca, 3. dilatación de las pupilas, 4. aumento de la perspiración y 5. erizamiento de los cabellos. Al mismo tiempo, se reduce 1. la actividad peristáltica y2. la secreción de las glándulas intestinales.

El sistema nervioso simpatático es el responsable del aumento de la actividad en general del organismo en condiciones de estrés

SNA SIMPATICO

Respuesta adaptativa al stress

Sistema Simpático–adrenérgico–noradrenérgico

Sistema límbico–hipotalámico–pituitario–adrenal

Biosíntesis noradrenalina y adrenalina

Cortisol

Freezing

Enfrentar

Escapar

Respuesta adaptativa al stress

• Sistema Nervioso Central

• Sistema Nervioso Periférico

• Sistemas Neuroendocrino

• Sistema Inmune

• Sistema cardiovascular

• Sistema Respiratorio

• Sistema Muscular

• Metabolismo

“fight or flight” reaction”

El sistema nervioso parasimpático, cuando predomina, reduce • la respiración y • el ritmo cardiaco,

estimula el sistema gastrointestinal incluyendo la 1. defecación 2. producción de orina 3. la regeneración del cuerpo que tiene lugar durante el sueño.

SNA PARASIMPATICO

FISIOLOGIA DE LA TRANMISION

1. Sintesis

(Metiltirosina)

2. Almacenaje

(Reserpina)

3. Liberacion

4. Terminación uptake1 y uptake2

5. DegradaciónMAO

COMT

Síntesis de la noradrenalina

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES:Receptor 1 adrenérgico, transducción.

CLASIFICACION DE LOS RECETORES:

Receptor 2 Y adrenérgico, transducción.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Receptores Receptores ::1 postsinápticos : vasoconstricción, relajación del músculo liso gastrointestinal, secreción salival.2 presinápticos: Inhibición de la liberación de neurotransmisores (Na y ACh).

Receptores Receptores ::1: corazón, relajación del músculo liso gastrointestinal y lipólisis.2: músculo liso en muchos órganos (relajación) Broncodilatación, vasodilatación, relajación músculo liso visceral, glucogenolísis hepática y temblor muscular.3: Metabolismo, termogénesis.

ACCIONES FARMACOLOGICAS

Musculo Liso:

Todos los tipos se contraen por acción sobre 1 ( IP3 Ca+2).

La musculatura lisa del GI, bronquial y uterino se relaja por acción sobre adrenorreceptores ( cAMP PKC, Ca +2). .

Metabolismo:

Las catecolaminas aumentan la concentración plasmática de combustibles (glucosa y acidos grasos).

En hígado y músculo la acción sobre adrenorreceptores aumenta glicogenolisis.

La lipolisis es mediada por 3.

ACCIONES FARMACOLOGICAS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Vasos sanguíneos:

Las catecolaminas regulan la resistencia vascular periférica.

Los 1 aumentan resistencia arterial y 2 producen relajación del músculo liso.

Corazón:

Noradrenalina y adrenalina activan 1, incrementando la frecuencia cardiaca (efecto cronotropico positico) y la fuerza de contracción (efecto inotropico positivo).

Presión arterial:

La acción de agonista produce un incremento en la presion arterial inicial, compensada por una bradicardia refleja ( barorreceptores) disminuyendo la frecuencia cardiaca.

Neuronas Colinérgicas

VIAS DE ACCION

1. Sintesis

(Hemicolinio)

2. Almacenaje

(Vesamicol)

3. Liberacion

(Toxina botulínica)

4. Degradación (Fisostigmina)

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES clasificados según efecto diferencial de 2 alcaloides

Receptores Nicotínico: Canales Iónicos

Neuronal: Aumento de la permeabilidad iónica

Muscular esquelético

SNC

Receptores Muscarínicos: Receptores acoplados a Proteína G

M1 Neural Activación de PLC

M2 Cardiaco Inhibición de AC

M3 Glandular/ músculo Liso Activación de PLC

Resumen

Neurotransmisores y Aminoácidos

Neurotransmisores del SNC

Acetilcolina

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

Aminoácidos: GABA

Glutamato

AcetilcolinaLas principales acciones de la acetilcolina son en

receptores muscarínicos. M1 > M2.

El 5% de las neuronas cerebrales poseen receptores para acetilcolina

Función en vigilia, sueño, memoria, aprendizaje

Fármacos que activan, los anticolinoesterásicos (enfermedad de Alzheimer, Tacrina); fármacos que antagonizan (enfermedad de Parkinson, Benzotropina).

NoradrenalinaPresente en todo el cerebro. Actúa en

receptores alfa y beta.

Función en procesos de estado de ánimo, atención, recompensa ( agrado), alerta.

Fármacos que aumenta actividad noradrenérgica útiles en depresión

(Inhibidores de la MAO, Moclobemida)

(Antidepresivos tricíclicos, Imipramina).

DopaminaPrecursor de la noradrenalina, acción muy importante

en el SNC, pero más limitada que la noradrenalina. Actúa en receptores D1 (post sinaptico) y D2 (pre sináptico)

Via mesolimbica (recompensa)

Vía nigroestriatal (control motor fino)

Fármacos que afectan actividad dopaminérgica, los antipsicóticos (clorpromazina), estimulantes (anfetaminas), antiparkinsonianos (levodopa)

SerotoninaSe sintetiza a partir del triptófano de la dieta.

Inerva casi todo el SNC, regula muchas funciones vitales. Receptores 5HT1A, 5HT1D, 5HT2, 5HT3

Función en sueño, temperatura corporal, alimentación, ánimo, emoción, alucinaciones

Fármacos que actúan en el sistema: antidepresivos (fluoxetina), antipsicóticos

(clozapina), alucinógenos (LSD).

Amígdala

Hipocampo

CortezaPrefrontal

Reducción del volumen hipocampal en cerebros de pacientes depresivos

(MRI Scan)

(Sheline et al. (1996) Proc Natl Acad Sci. 93(9) 3908-13 )

Aumento actividad metabólica en la amígadala de depresivos

(McEwen BS, Chattarji S (2004) Eur Neuropsychopharmacol 5: S497-502)

Estudios postmortem en la corteza prefrontal depacientes con depresión mayor

Disminución del tamaño neuronal y/o disminución de la densidad de células gliales

(McEwen BS, Chattarji S (2004) Eur Neuropsychopharmacol 5: S497-502)

Aminoacidos GABAÁcido gama amino butírico, aminoácido inhibitorio

Proviene del glutamato por la acción de la enzima glutamato descarboxilasa.

Gran cantidad en el SNC actúa en receptores GABA-A (canal de Cl-) y GABA-B (canal de K+).

Hiperpolariza la membrana.

Fármacos que actúan en el receptor, ansiolíticos e hipnóticos (diazepam); algunos antiepilépticos

Aminoacidos: GlutamatoProviene del glutamato del ciclo de Krebs. Es aa

excitatorio, actúa sobre receptores NMDA, AMPA y kainato.

Función en plasticidad relacionado con aprendizaje y memoria.

Estimulación excesiva de sus receptores produce injuria neuronal y muerte celular.

Fármaco bloquea NMDA, Ketamina (anestesia disociativa)

NEUROANATOMÍA Y NEUROQUÍMICA DE LA MEMORÍA

NEUROANATOMÍA Y NEUROQUÍMICA DE LA MEMORÍA

NEUROANATOMÍA Y NEUROQUÍMICA DE LA MEMORÍA

(Morris et al. 1996)

LesiónAmígdala

LesiónAmígdala

LesiónAmígdala

Olvido de todos los recuerdos emocionales

Reduce la capacidad de sentir y expresar miedo

Disminución ansiedad

Perdida de expresión facial

Electroestimulación: aumento violencia y agresión, aumento de la ansiedad, miedoLa atención y la vigilancia.

Amígdala

Hipocampo

CortezaPrefrontal

PéptidosMuchos péptidos, algunos poseen

características que los hace ser aceptado como neurotransmisor.

Hay receptores para péptidos opioides como B endorfina, enkefalinas, dinorfina.

Las acciones de los analgésicos opioides (morfina) son mediados por estos

receptores.