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CASO CLNICO

REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISN BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 34-38

1 Mdico becario Obstetricia y Ginecologa, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis TisnBrousse.

2 Interno Medicina, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisn Brousse.3 Medico Residente Obstetricia y Ginecologa, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis

Tisn Brousse.E mail: drfdcano@yahoo.com.mx

Hgado graso agudo del embarazo, reporte dedos casos clnicos y revisin de la literatura

Fabio D. Cano A1, Martin Penna N2, Socrates Aedo M3.

RESUMEN

El hgado graso agudo del embarazo (HGAE) es una patologa metablica grave, con baja pre-valencia, que se presenta exclusivamente en la mujer gestante, cuyo pronstico de morbilidady mortalidad materno-fetal ha ido mejorando enormemente en la ltima dcada, debido almejor conocimiento de su fisiopatologa, diagnstico y manejo oportuno.Se presentan dos casos clnicos de pacientes con HGAE atendidas en el Servicio de Obstetricia yGinecologa del Hospital Dr. Luis Tisn Brousse en el ao 2009, as como los conceptos actualesdel tema.Palabras clave: Hgado graso agudo del embarazo.

SUMMARY

Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) is a serious metabolic disorder with low prevalence,which occurs exclusively in pregnant women, the prognosis of morbidity and maternal andfetal mortality has improved tremendously over the last decade due to a better understandingof its pathophysiology, diagnosis and timely management. The clinical cases of patients withAFLP treated at Obstetrics and Gynecology Department of Dr. Luis Tisn Brousse Hospital in2009, as well as current concepts of the topic.Key words: Acute fatty liver of pregnancy.

INTRODUCCIN

El hgado graso agudo del embarazo es unapatologa metablica grave, manifestada por la pre-

sencia de insuficiencia heptica aguda que aparecepor lo general en el tercer trimestre de la gestacin, yque se caracteriza por la acumulacin de grasamicrovesicular en el citoplasma del hepatocito (es-

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teatosis microvesicular), que induce a disfuncinmitocondrial lo que resulta en defectos y alteracionesen la betaoxidacin de los cidos grasos.

Sheehan lo describe por primera vez1 en 1940, elcual la distingui como una entidad clnica nica delembarazo, atribuyndole varios sinnimos (atrofiaamarilla aguda obsttrica, degeneracin grasa delhgado y metamorfosis aguda del hgado en elembarazo).

Tiene una incidencia aproximada de 1 por cada13.000 gestaciones2, en el pasado la mortalidadmaterna y perinatal reportada era del 75% y 85%3, enla actualidad es de 20% y 25%, respectivamente4.

Se han reconocido factores de riesgo relaciona-dos con la aparicin de la enfermedad tales comoprimigestas, embarazos gemelares, feto de sexomasculino, obesidad mrbida, edad avanzada y usoprolongado de cido acetilsaliclico, entre los msimportantes5-9.

Hay que recordar que el proceso fisiolgico de labetaoxidacin de cidos grasos mitocondriales seconsidera como la mejor va alterna para la obtencinde energa (en forma de cuerpos cetnicos, 3 hydroxybeta butirato y acetoacetato) destinados al msculoesqueltico, corazn y cerebro, sobre todo en pero-dos de ayuno prolongado, enfermedad sistmica yactividad muscular incrementada (Figura 1)10.

Se detalla el ciclo completo de la betaoxidacinmitocondrial de cidos grasos, desde su circulacinen el plasma, su incorporacin a la membranaplasmtica, citoplasma y mitocondria mediante siste-mas especializados de transporte enzimtico, parallevar a cabo las cuatro reacciones fundamentales del

ciclo y producir energa en forma de Acetyl CoA lacual es imprescindible para la cetognesis, esteroido-gnesis, y el ciclo de los cidos grasos tricarboxlicos(ciclo de Kreebs)11,12.

La protena mitocondrial trifuncional fetal (PMT)es un heterooctamero con dos subunidades (4 alfa y4 beta), la subunidad alfa en su regin aminoterminalcontiene los dominios de actividad enzimtica longchain 3 enoyl CoA hydratase (LCECH), mientras quela regin carboxyterminal contiene a la enzima longchain 3 hydroxiacil coenzyma-A deshydrogenasa(LCHAD), por otra parte la subunidad beta solocontiene la enzima long chain 3 ketoacyl CoA thiolase;la asociacin de las dos subunidades para formareste complejo enzimtico es necesario para la trans-locacin de membrana y la estabilidad cataltica delas tres enzimas13,14.

Es as que los defectos y los errores en elmetabolismo de este complejo enzimtico, originandesrdenes graves en el metabolismo fetal y mater-no.

Este complejo es heredado de manera autosmi-ca recesiva, describindose al menos hasta 17 muta-ciones en la enzima (PMT), siendo la ms frecuentehasta ahora la mutacin G1528C en el exon 15 de lasubunidad alfa la cual altera el aminocido 474(E474Q) para su conversin de cido glutmico englutamina debido al reemplazo de las cargas acdicasnegativas por neutrales, siendo la afeccin principal,una deficiencia fetal en la enzima LCHAD.

Estudios con fluorescencia hibridacin in situ(FISH) han localizado este error en el cromosoma2p2315.

Figura 1. Ciclo de la betaoxidacin de cidos grasos.

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Este cuadro suele manifestarse en fetos homoci-gotos que tienen defectos mitocondriales para labetaoxidacin de cidos grasos, existiendo una acu-mulacin de metabolitos txicos que atraviesan laplacenta y generan una hepatotoxicidad en lasmadres heterocigotas; el preciso mecanismo por elcual esta deficiencia enzimtica origina el sndromeno est del todo claro, sin embargo se postula losiguiente: la heterocigocidad de la madre para losdefectos de la PMT reduce la capacidad para oxidarcidos grasos de cadena larga, por otra parte el estrsnatural del embarazo con sus respectivos cambiosmetablicos, el incremento en la liplisis y eldecremento en la betaoxidacin, as como el estrsambiental de una dieta alta en grasas, la hacen mssusceptible16.

El cuadro clnico suele instalarse en el tercertrimestre del embarazo, con carcter progresivo, queincluye malestar general, anorexia, nuseas, vmitoscon alteraciones del sensorio, dolor epigstrico eictericia progresiva.

Importante mencionar que hasta el 50% de laspacientes desarrollan hipertensin, edema y protei-nuria.

Desde el punto de vista bioqumico, los parme-tros ms destacables son: hipofibrinogenemia, hipo-albuminemia, hipocolesterolemia, hipoglicemiasevera, tiempos de coagulacin prolongados, hiper-bilirrubinemia y aumento de las transaminasas hep-ticas (GOT y GPT).

Es caracterstica la hemoconcentracin, leucocito-sis y trombocitopenia. En fases ms tardas de laenfermedad, suele aparecer signos de hemlisis (poralteraciones en la sntesis de colesterol en la mem-brana eritrocitaria), agravamiento de la funcin renal(aumento de la creatinina) y los niveles de amonioplasmtico suelen estar elevados, manifestando en-cefalopata heptica17,18.

Es importante mencionar que el gold standardpara el diagnstico definitivo es la biopsia heptica19.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL MS IMPORTANTE DEL HGAE ENRELACIN A OTRAS ENFERMEDADES MICROANGIOPTICAS20,21

Preeclampsia con sndrome HELLP Prpura trombocitopnico trombtico Sndrome urmico hemoltico Hepatitis viral Hepatitis inducida por drogas Colestasia intraheptica del embarazo

El manejo requiere primeramente de la estabiliza-cin de la paciente y posteriormente de la interrup-cin del embarazo por la va ms expedita.

La disfuncin heptica suele resolverse despusdel parto, requiriendo para lograr esto ampliasmedidas de sostn bsico y apoyo en unidades decuidados intensivos, durante largos periodos.

Durante la recuperacin (7 a 10 das) sueleaparecer, en algunos casos, diabetes inspida tran-sitoria por el aumento de la vasopresinasa, puedeaparecer pancreatitis, y la ascitis es casi univer-sal22.

Las principales causas de mortalidad materna sondebidas a sepsis, coagulopata, insuficiencia renal ypancreatitis, mientras que en el feto la acidosis y lahemoconcentracin son las causas ms importan-tes23.

CASO CLNICO 1

Paciente 31 aos de edad. Primigesta. Hipotiroi-dismo en tratamiento.

Ingresa a unidad de alto riesgo obsttrico, cursan-do embarazo gemelar de 34 semanas bicorial-biam-nitico, refiriendo malestar general progresivoasociado a nuseas, vmitos y dolor abdominal detres das de evolucin. En el examen fsico destacaictericia, anasarca, reflejos osteotendneos exaltadosy presin arterial: 140/90 mm Hg.

Entre los exmenes realizados a su ingresodestacan: Proteinuria cualitativa +++, TP: 23% (INR3,02), Creatinina: 1,84, BUN: 20, LDH: 734, bilirrubi-na total: 10,9; bilirrubina indirecta: 3,75 bilirrubinadirecta: 7,15, GOT/GPT: 317/203, Hematocrito: 38,%,Plaquetas: 181.000, RBNS variabilidad disminuidamarcada.

Se maneja como preeclampsia (PE) severa ysndrome HELLP, se interrumpe embarazo medianteoperacin cesrea (previa maduracion pulmonarfetal), obteniendo: RN 1: sexo femenino, 2.094 g,apgar 6-8. RN 2: sexo femenino, 2.335 g, apgar 4-8.Lquido amnitico bilirrubinmico, palpacin hepti-ca sin evidencia de lesin.

En el posoperatorio inmediato ingresa a UCIpermaneciendo un total de 15 das, destacando unagravamiento de la ictericia, presin arterial, apari-cin de equimosis en extremidades inferiores, oligu-ria, signos y sntomas neurosensoriales, shocksptico, desarrollo de encefalopata heptica y coa-gulopata intravascular diseminada.

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Rangos de valores clnicos y bioqumicos realizadosdurante el puerperio en UCI

Mnimo Mximo

Hematocrito 25 38%Hemoglobina 9 13 gramosLeucocitos 17.800 32.100 xmm3

PCR 5 27Plaquetas 32.000 184.000 xmm3

Creatinina 0,55 2,06 mg/dlBT 3 11,3 mg/dlBD 2,3 8,1 mg/dlBI 1,3 3,2 mg/dlGOT 31 317GPT 18 203LDH 245 734TP 23 89%TTPK 29 130 segGlicemia 31 100 mg/dlAlbuminemia 2 6 g/dlProteinemia 5 8 g/dlPA 140/95 160/110 mmHgDiuresis 28 123 cc/hr

Ecografia: Hgado marcadamente esteatsico, condilatacin de va biliar intraheptica y conductocoldoco de 5 mm. Resto sin alteraciones.

Al quinto da poscesrea evoluciona con algiapelviana, loquios ptridos, con pics febriles y leuco-citosis, con mala respuesta a tratamiento antibiticode amplio espectro, por lo que es sometida aintervencin quirrgica, encontrando hallazgos com-patibles con endomiometritis puerperal realizndosehisterectoma total.

Evoluciona posteriormente con shock hipovolmi-co, ecografa muestra abundante lquido libre encavidad peritoneal, por lo que es reintervenida encon-trndose hemoperitoneo de tres litros, por desgarro dearteria uterina derecha, la que se repara sin incidentes.

El manejo intensivo estuvo dirigido a corregir elestado hemodinmico, hematolgico, metablico,infeccioso y funcionamiento renal.

Evoluciona lenta y favorablemente, con mejoraprogresiva de parmetros clnicos y bioqumicos,siendo trasladada a unidad de cuidados interme-dios y posteriormente a puerperio, donde es dadade alta en buenas condiciones generales y sinincidentes.

PACIENTE 2

Primigesta 32 aos de edad. Sin antecedentesmrbidos.

Cursando embarazo de 35 semanas es hospitalizadade urgencia, por presentar cuadro de cuatro das deevolucin caracterizado por prurito palmo-plantar, icteri-cia, coluria, epigastralgia, nuseas y vmitos a repeticin.

En laboratorio de ingreso destacaba anemia levecon reticulocitosis 2,3%, trombocitopenia de 98.000, yalteracin severa de pruebas hepticas con GOT 475,GPT 408, LDH 980, clnicamente con edema generali-zado y cifras tensionales 170/115 mmHg.

Se maneja como preeclampsia severa y sndromeHELLP, realizando cesrea de urgencia, obteniendorecin nacido masculino de 2.620 g, Apgar 8-9.

Evoluciona con progresin de deterioro clnico,hipertensa, ictrica, bradipsquica, sin flaping, conascitis moderada, siendo trasladada a UCI, dondepermanece 16 das.

A su ingreso en UCI existe una acentuadaelevacin de transaminasas, GOT 900, GPT 890,hiperbilirrubinemia de 13 mg/dl predominio directo,TP 24%, TTPK incoagulable, LDH 1298 u/l, cada delhematocrito en ms de 20 puntos, plaquetas 43.000,falla renal aguda con creatinina de 1,5 mg/dl.

Se realiza TAC de trax-abdomen que muestraderrame pleural bilateral, ascitis en gran cuanta yhematoma periuterino extenso, por lo cual requiriparacentesis evacuadora y drenaje de hematoma enpabelln obteniendo 1.000 cc, encontrando arteriaperforante con sangrado activo la cual se liga sinincidentes.

Dentro de la evolucin aparecen signos y sntomasde encefalopata heptica y de coagulacin intravascu-lar diseminada, as como formacin de gran focoinfeccioso en tejido blando de pared abdominal(celulitis) con zona tumefacta por coleccin que semantuvo drenado sin necesidad de pabelln y conrespuesta favorable a antibiticos de amplio espectro.

Fundamentalmente el manejo mdico intensivoestuvo dirigido de la misma forma a la correccinhemodinmica, hematolgica, metablica y de lafuncin renal, con buena respuesta al tratamiento.

En consideracin a su evolucin favorable sedecide traslado a unidad de cuidados intermedios yposteriormente a la unidad de puerperio, mostrandouna notable mejora clnica y de parmetros bioqumi-cos, es dada de alta en buenas condiciones generales.

Bilirrubina total: 3,42, bilirrubina directa: 2,26,TGO: 82, TGP: 64, TP: 90%, TTPK 32,2 seg, hemato-crito: 40%, plaquetas: 328.000 xmm3.

La serologa de virus hepatitis B y C fue negativa.

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COMENTARIO

El cuadro clnico y el manejo realizado en nuestraspacientes, coinciden ampliamente con lo reportado enla literatura internacional, sin embargo, cabe mencio-nar, que en ninguno de los dos casos anteriormenteexpuestos, se realiz biopsia heptica, la cual repre-senta el gold standard en el diagnstico definitivo, porlo que no pudo ser objetivada en 100%.

Adems, el diagnstico diferencial respecto aotras enfermedades hemolticas microangiopticasdurante el embarazo, son difciles de abordarlas y

diferenciarlas, por eso, es importante siempre pensarprimero en lo ms frecuentemente observado.

El hgado graso agudo del embarazo es un desor-den metablico grave. Evidencia reciente, sugiere unainteraccin materno-fetal causante de la enfermedad.

Aproximadamente una de cada cinco mujeresque desarrollan el trastorno son portadoras de unadeficiencia enzimtica en el feto.

El tamizaje del recin nacido al momento delnacimiento, en estos embarazos de muy alto riesgo,pueden orientar a la consejera gentica y a disminuirla morbimortalidad en gestaciones subsecuentes.

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