081202 JCoP 1st-Tachiki - SHOWA Ujcop/download_first_congress_new...BCS Class I 薬物B I II 溶出試験乖離度（%） III IV 試験液回転数溶出式A 式B （rpm） pH1.2

IVIVCの医薬品承認申請への利用 - 生物学的同等性試験を目的とした開発での事例 -

立木秀尚

東和薬品株式会社臨床研究部臨床分析課

第1回ファーマコメトリクス研究会（2008. 11. 16, 東京）

1

概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック医薬品開発でのPKパラメータ予測

3. Analysis of the Risk Factor for Bio-in-equivalence

4. まとめ

2



4. まとめ

イントロダクション

3

In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC)

- 大河内, 医薬品質フォーラム第一回シンポジウム, 2004 http://www.nihs.go.jp/drug/PhForum/documents040122ohkochi040122.pdf -


4

生物学的同等性（BE）試験

- 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -

生物学的同等性試験

- 先発医薬品に対する後発医薬品の治療学的な同等性を保証する

- 通常、先発医薬品と後発医薬品のバイオアベイラビリティを比較

- それが困難な場合，又は，バイオアベイラビリティの測定が治療効果の指標とならない医薬品では，原則として，先発医薬品と後発医薬品との間で，効力を裏付ける薬理作用（薬力学試験），又は，主要効能に対する治療効果を比較する（臨床試験）


生物学的同等性 (BE試験) バイオアベイラビリティが類似 - 少数の被験者 - 健康成人切り替え

5

治療学的同等性 (臨床試験) 治療効果および安全性が同じ - 非常に多くの被験者 - 患者

生物学的同等性（BE）試験イントロダクション

6

BE in Development

Solubility, Permeability

BE

In vitro Dissolution test

In vivo BE test


Biowaiver (FDA)

7

BE in Development


BE


BCS

In vivo BE test


8

Biopharmaceutics Classification System (BCS)

FDAのBiowaiver（BE試験免除） BCSクラス1薬物：溶出試験のみでBEと認められる日本のBEガイドラインは未採用

薬物を溶解性と膜透過性によって4クラスに分類

- TSRL. Inc.HPより, http://www.tsrlinc.com/ -


9

概要 1. イントロダクション 2.ジェネリック（GE）医薬品開発での

PKパラメータ予測 3. Analysis of the Risk Factor for

Bio-in-equivalence 4. まとめ

IVIVC for BE

10

BE in Development


BE


In vivo BE test

IVIVC for BE

In vivo Dissolution

11

BE in Development


BE


In vivo BE test IVIVC

IVIVC for BE

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BE試験を目的とした製剤開発戦略先発製剤と溶出挙動が等しい製剤

　↓

どの溶出試験条件が指標？

IVIVC for BE

12

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 IVIVCを用いたPKパラメータ予測 - 経口投与の通常固形製剤開発

- 生物学的同等な先発製剤/試験製剤（ジェネリック）

- 先発製剤の溶出試験/経口投与時の血中濃度データ

- 試験製剤の溶出試験データ

- BEガイドライン記載の溶出試験条件 - 既報の手順を基に

IVIVC for BE

- 大道康葉ほか日本薬学会第128年会, 2008 -

13

GE医薬品開発での PKパラメータ予測予測手順

IVIVC for BE

IVIVCの構築溶出試験結果から血中濃度予測

AUC Cmax

予測値よりパラメータ計算


IVIVC for BE

AUC Cmax

ジェネリック医薬品開発：静脈注射や溶液経口投与データがない




IVIVC for BE

AUC Cmax

ジェネリック医薬品開発：静脈注射や溶液経口投与データがない固形製剤の投与データで代替






IVIVC for BE

AUC Cmax 溶出試験

BE試験ガイドライン記載の試験条件

BE試験ガイドライン記載の溶出試験条件

装置：パドル法試験液量：900mL 温度：37±0.5℃ 試験液：

18

GE医薬品開発での PKパラメータ予測

回転数（rpm） pH

50 ① 1.2 ② 3.0～5.0 ③ 6.8 ④ 水

100 ①②③のうちいずれか一つ

※ 中性又は塩基性薬物を含む　製剤、コーティング製剤について - 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -

IVIVC for BE

BE試験ガイドライン記載の溶出試験条件

装置：パドル法試験液量：900mL 温度：37±0.5℃ 試験液：

19

GE医薬品開発での PKパラメータ予測

回転数（rpm） pH

50 ① 1.2 ② 3.0～5.0 ③ 6.8 ④ 水

100 ①②③のうちいずれか一つ

※ 中性又は塩基性薬物を含む　製剤、コーティング製剤について - 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン, 薬食審発第1124004号より -

IVIVC for BE

IVIVC構築に有用な試験条件は？

20

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 IVIVC Toolkit for WinNonlin モデル式：

溶出試験フィッティング　Hill式：y(t) = int + ((Fint - int) * tb) / (MDTb + tb) IVIVC構築※

　式A：[Fabs = AbsScale * Diss(T), T = Tscale * Tvivo] 　式B：[Fabs = AbsScale * Diss(T), T = Tscale * Tvivo

b]

IVIVC for BE

※ - 大道康葉ほか日本薬学会第128年会, 2008 -

21

GE医薬品開発での PKパラメータ予測評価溶出試験4条件、IVIVC構築式2条件による予測

　↓

溶出試験：30分, 85%≦でRapid Dissolution

試験製剤（GE医薬品）の AUC, Cmax予測値と実測値を比較：

乖離度(%) = ((予測値 / 実測値) - 1) * 100

±20%以内を基準

IVIVC for BE

22

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物

I II

III IV

大　溶解度　　　　　小

小　膜透過性　大

溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない（または限定）

- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より-

IVIVC for BE

23

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物A I II

III IV

- 先発製剤の血中濃度推移（実測値）と試験製剤の血中濃度推移（予測値）: モデル式A, pH4.0, 50 rpmデータより -

IVIVC for BE

24


III IV 溶出試験乖離度（%）試験液回転数溶出式A 式B

（rpm）

pH1.2 50 rapid AUCt -3.4 -2.9 Cmax -3.0 -11.1


pH6.8 50 rapid AUCt -9.1 -10.4 Cmax -11.1 3.9

水 50 rapid AUCt -5.5 -5.5 Cmax -5.7 -4.9


IVIVC for BE

溶出速度が胃内の排出速度より遅い → IVIVCが得られる

溶出速度が胃内の排出速度より速い → IVIVC得られない（または限定）

25



（rpm）




水 50 rapid AUCt -5.5 -5.5 Cmax -5.7 -4.9


IVIVC for BE



26

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物B I II

III IV


IVIVC for BE

27


III IV 溶出試験乖離度（%）

試験液回転数溶出式A 式B

（rpm）

pH1.2 50 rapid AUCt 3.0 -0.6 Cmax -16.0 -33.4

pH3.0 50 rapid AUCt 1.4 0.8 Cmax -15.9 -22.1


水 50 rapid AUCt 1.5 1.0 Cmax -15.3 -19.8

pH1.2 100 rapid AUCt 1.4 -0.5 Cmax 1.2 -22.1

IVIVC for BE



28




（rpm）

pH1.2 50 rapid AUCt 3.0 -0.6 Cmax -16.0 -33.4



水 50 rapid AUCt 1.5 1.0 Cmax -15.3 -19.8

pH1.2 100 rapid AUCt 1.4 -0.5 Cmax 1.2 -22.1

IVIVC for BE



29

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物C I II

III IV


IVIVC for BE

30

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class I 薬物C I II



（rpm）

pH1.2 50 slow AUCt -1.8 0.6 Cmax -20.1 0.4

pH5.0 50 slow AUCt -3.8 -0.3 Cmax -20.1 -0.5

pH6.8 50 slow AUCt -5.5 -5.1 Cmax -24.5 -15.5

水 50 slow AUCt -10.9 -10.6 Cmax -29.4 -19.5

pH5.0 100 rapid AUCt 0.7 　- Cmax -23.7 　-

IVIVC for BE



31

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物

I II

III IV



投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC を得られる（in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合）

- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -

IVIVC for BE

32

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物D I II

III IV


IVIVC for BE

33



（rpm） pH1.2 50 slow AUCt 0.0 　-

Cmax -6.6 　- pH4.0 50 slow AUCt -2.0 　-

Cmax -12.1 　- pH6.8 50 slow AUCt -1.7 　-

Cmax -12.4 　- 水 50 slow AUCt -5.4 　-

Cmax -17.8 　-

IVIVC for BE

投与量が極めて高い場合を除いて IVIVC 得られる（in vitroの溶出性とin vivoの溶出性が同様な場合）

34



（rpm） pH4.0 +PS1.0% 50 slow AUCt 2.9 　-

Cmax -2.3 　- pH6.8 +PS1.0% 50 slow AUCt 2.4 　-

Cmax -2.9 　- pH4.0 +PS1.0% 100 slow AUCt 11.6 　-

Cmax -0.4 　-

IVIVC for BE


35



（rpm） pH4.0+PS1.0% 50 slow AUCt 2.9 　-

Cmax -2.3 　- pH6.8+PS1.0% 50 slow AUCt 2.4 　-

Cmax -2.9 　- pH4.0+PS1.0% 100 slow AUCt 11.6 　-

Cmax -0.4 　-

IVIVC for BE


36

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物E I II

III IV


IVIVC for BE

37



（rpm）


pH3.0 50 slow AUCt 47.4 35.8 Cmax 30.9 46.2

pH6.8 50 slow AUCt -44.4 40.5 Cmax -76.6 37.5

水 50 slow AUCt 31.6 26.1 Cmax -15.9 23.9


IVIVC for BE


38



（rpm）


pH3.0 50 slow AUCt 47.4 35.8 Cmax 30.9 46.2

pH6.8 50 slow AUCt -44.4 40.5 Cmax -76.6 37.5

水 50 slow AUCt 31.6 26.1 Cmax -15.9 23.9


IVIVC for BE


39

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class II 薬物F I II

III IV


IVIVC for BE

40



（rpm）

pH1.2 50 slow AUCt -9.5 -8.6 Cmax -1.0 -2.0

pH3.0 50 slow AUCt 7.4 6.4 Cmax -25.0 -13.1

pH6.8 50 slow AUCt -7.5 -7.5 Cmax 3.9 4.2

水 50 slow AUCt 6.3 7.5 Cmax 26.2 6.7

pH1.2 100 slow AUCt -4.9 -5.2 Cmax -0.7 -3.7

IVIVC for BE


41



（rpm）

pH1.2 50 slow AUCt -9.5 -8.6 Cmax -1.0 -2.0

pH3.0 50 slow AUCt 7.4 6.4 Cmax -25.0 -13.1

pH6.8 50 slow AUCt -7.5 -7.5 Cmax 3.9 4.2

水 50 slow AUCt 6.3 7.5 Cmax 26.2 6.7

pH1.2 100 slow AUCt -4.9 -5.2 Cmax -0.7 -3.7

IVIVC for BE


42

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物

I II

III IV



膜透過が吸収の律速のため溶出速度とIVIVCは得られない（または限定）

- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -

IVIVC for BE

43

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物G I II

III IV

- 先発製剤の血中濃度推移（実測値）と試験製剤の血中濃度推移（予測値）: モデル式A, PH1.2, 50 rpmデータより -

IVIVC for BE

44



（rpm）




水 50 rapid AUCt -0.1 0.9 Cmax -4.3 -10.6


IVIVC for BE


45



（rpm）




水 50 rapid AUCt -0.1 0.9 Cmax -4.3 -10.6


IVIVC for BE


46

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物H I II

III IV

- 先発製剤の血中濃度推移（実測値）と試験製剤の血中濃度推移（予測値）: モデル式A, 水, 50 rpmデータより -

IVIVC for BE

47

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class III 薬物H I II


（rpm）



pH6.8 50 slow AUCt 　- 　- Cmax 　- 　-

水 50 rapid AUCt -6.8 -7.0 Cmax -36.3 -33.3

pH1.2 100 rapid AUCt 　- 　- Cmax 　- 　-

IVIVC for BE


48

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物

I II

III IV 大　溶解度　　　　　小


- 基本的には溶出速度との IVIVCは得られない（または限定）

- 山下伸二, 薬剤学, 66, 110-114 (2006) より -

IVIVC for BE

49

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物I I II

III IV

- 先発製剤の血中濃度推移（実測値）と試験製剤の血中濃度推移（予測値）: モデル式A, 水, 50 rpmデータより -

IVIVC for BE

50

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物I I II


（rpm）

pH1.2 50 slow AUCt 6.9 -0.8 Cmax -15.3 -21.1



水 50 slow AUCt -9.3 -7.4 Cmax -42.4 -32.0


IVIVC for BE


51

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物J I II

III IV


IVIVC for BE

52

GE医薬品開発での PKパラメータ予測 BCS Class IV 薬物J I II


（rpm）

pH1.2 50 rapid AUCt 8.9 8.0 Cmax 8.8 10.5



水 50 rapid AUCt -4.3 -4.0 Cmax -5.2 -6.0


IVIVC for BE


53

BE試験のPKパラメータ予測まとめ

- BCS Class との関連付けは？

- 溶出速度

- モデル式

54



4. まとめ

BE / Solubility and Permeability

BE

55

BE in Development





ADME, Food Effect etc...

BE

56

BE in Development





ADME, Food Effect etc...

Prediction

Analysis of the risk factor for bioinequivalence


0.1

1

10

100

0.00001 0.001 0.1 10 Solubility at pH 6.8 (mg/mL) / Maximum dose (mg)

Data analysis of human BE test of 40 generic drugs

Peff * in human intestine (x 10-4 cm/sec)

Permeability and solubility of 40 generic drugs

* Permeability (Peff) was obtained in silico by ADMET predictor (Simulations Plus Inc.)

- 40 generic products (40 compounds) - Immediate release solid oral dosage form - Obtained in Towa pharmaceutical Co., LTD.

58



Dose numbers of 40 generic drugs

Dose Number = (M0 /V0) /Cs M0 : The maximum dose strength (mg) 　V0 : 250 mL 　Cs : Solubility (mg/mL, H2O)

Dose Number

Number of

Drugs

≥10 9

≥ 1 9

< 1 22

Oral absorption is strongly dependent on drug solubility

59



Deviation (ANOVA-CV %) in Cmax and AUC in human BE test

* CV %= (exp(σr2)-1)0.5

- Japanese guidelines for bioequivalence studies of generic products, (2006) -

CV %= (exp(σr2)-1)0.5

60



0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 0

10

20

30

40

0 5 10 15

Peff (x 10-4 cm/sec) Peff (x 10-4 cm/sec)

CV

% in

AU

C

CV

% in

Cm

ax

Relation between permeability and the deviation in AUC (CV %) in human BE test

Relation between permeability and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test

61



Relation between solubility and the deviation in AUC (CV %) in human BE test

Relation between solubility and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test

0

5

10

15

20

25

0 50 100 150 0

10

20

30

40

0 50 100 150

Solubility/dose (pH6.8, mL-1)

CV

% in

AU

C

CV

% in

Cm

ax


62



Relation between solubility, permeability and the deviation in AUC (CV %) in human BE test

63



Relation between permeability and the number of subjects necessary to obtain human BE

Relation between solubility and the number of subjects necessary to obtain human BE

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15

Peff (x 10-4 cm/sec)

No.

of s

ubje

cts

0

10

20

30

40

50

60

70

0 50 100 150 N

o. o

f sub

ject

s


64



Relation between AUC/dose and the deviation in AUC (CV %) in human BE test

Relation between AUC/dose and the deviation in Cmax (CV %) in human BE test

0

5

10

15

20

25

0.1 1 10 100 1000 10000 0

10

20

30

40

0.1 1 10 100 1000 10000

AUC/dose

CV

% in

AU

C

CV

% in

Cm

ax

AUC/dose

AUC/dose = F/CLtot

65



Relation between AUC/dose and the number of subjects necessary to obtain human BE

AUC/dose

0

10

20

30

40

50

60

70

0.1 1 10 100 1000 10000

No.

of s

ubje

cts

AUC/dose = F/CLtot

66



Relation between AUC/dose and the number of subjects necessary to obtain human BE in every class of BCS

AUC/dose

No.

of s

ubje

cts

未公開（後日公開予定）

67



- Low permeability and low solubility of drugs can be risk factors to cause bioinequivalence in Generic products.

- Low BA and high CLtot can also be risk factors for bioinequivalency.

Permeability and solubility can be useful for prediction of bioequivalence or bioinequivalence in drug development.

68



4. まとめ

69

まとめ

治療学的同等

まとめ

生物学的同等（BE試験）

臨床試験, 薬力学試験切り替え

現状

70

まとめ

治療学的同等

まとめ

生物学的同等

臨床試験, 薬力学試験切り替え

IVIVC (Biowaiver)

BE試験

将来？

71

謝辞

皆様のご清聴に感謝致します。

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