Upload
sara-silva-bustos
View
240
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
2
1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como antitumorales y antivíricos
O B
OP
O
HO
HO
HO R
R= H Desoxirribosa (DNA)R= OH Ribosa (RNA)
Púricas:Adenina R1= NH2, R2= HGuanina R1= OH, R2= NH2
N
NN
N
R1
R2
1
32 4
56
78
9
Pirimidínicas:Citosina R1= NH2, R2= OH, R3=HTimina R1= NH2, R2= OH, R3=CH3UraciloR1= R2= OH, R3=H
N
N
R1
R3
R2
1
2
3
4
56
3
Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula
Biosíntesis de nucleótidos
a) síntesis de pirimidinas:
-ác. Dihidrorótico ác. Uridílico CITIDINA
glutamina
-ác. Desoxiuridílico ác. Timidílico TIMIDINA
4
5
6
5-FUactivado
7
b) síntesis de purinas
8
Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célulasí los nucleósidos o bases ( se metabolizan como si fueran “normales”)
ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes, reemplazos bioisostéricos y farmacomodulación
- 5-fluoruracilo (5-FU): activado “in vivo” al 5-fluordesoxiuridílico: inhibidor irreversible de la TIMIDILATO SINTETASA, mucha mayor afinidad que el propio sustrato
- usado para cáncer de colon, mama, recto, piel
- se fosforila normalmente y se une a la enzima inhibiendo la producción de ácido timidílicoHN NH
O
O
F
9
5-FU
10
- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina: antimetabolitos de bases púricas, o detienen la síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan alteraciones irreversibles al ADN
N
N NH
N
SH
N
N NH
N
SH
H2N
6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA
- antimetabolitos de bases púricas no nucleosídicos: azaserina y DON, son antimetabolitos de la glutamina
N
N O
OCOOH
NH2N
N
OCOOH
NH2
DONAZASERINA
11
12
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
A) análogos de desoxiuridina:
O NHO
HO
NH
O
XX= I IODOXIURIDINA( se diferencia del metabolito comparable del 5-FUen que actúa como antimetabolito del timidílico y se incorpora al ADN tras fosforilarse)
X= CF3 TRIFLURIDINA actúa por ambos mecanismos
O
13
B) derivados de desoxirribosa: inhibidores de adenosina desaminasa, responsable de la degradación de adenosina, se usan para alargar la vida 1/2de análogos de nucleósidos degradados por esa enzima
O
HO
HO
N
N
N
NH
OH
DESOXICOFORMICINAAntimetabolitos de purina:
N
N
N
N
O
HO
HO
X
NH2
X=Cl CLADRIBINAX=F FLUDARABINA
14
C) Derivados de ribosa: antivirales
D) Modificaciones del azúcar : antivirales
E) Modificaciones de base y azúcar: antivirales
O NHO
HO
N
O
NH2I
Acción similar a IODOXIURIDINA,
cambiando I por otro atractor de e-
son inhibidores de timidilato sintetasa
FIAC: -D-2'-desoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil-5-iodocitosina
F
15
1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas: catálisis de launión de monómeros para dar el ácido nucleico
Objetivo terapéutico: Topoisomerasas I y II, helicasas, metiltransferasas,recombinasas, endonucleasas, exonucleasas, enzimas de restricción, reparadoras de ADN. Pueden ser inhibidas por análogos de purinas y pirimidinas: vistospreviamente y que actúan por más de un mecanismo como se verátambién en intercalantes.
- 6-mercaptopurina- 8-azaguanina- iodoxiuridina
Muchos antivirales!!!
5-FU: es incorporado lugo de incorporar fosfato y azúcar por las polimerasas, dando ácidos nucleicos fraudulentos)
16
17
Nucleósidos con modificaciones en el azúcar inhibidores de ADNpolimerasas
1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribonucleótidos en desorribonucleótidos, hidroxiurea)
O
HO
HO
BASE
OH
adenina ARA-A o VIDARAVINA
citosina ARA-C o CITARABINA (leucemias agudas)
18
2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN
2a) covalentemente: enlaces cruzados entre hebras o en una de ellas
- activos “per se” - profármacos activables: fotólisis, oxidación o reducción
2b) no covalentemente: entre los pares de bases que distorsionan la doble hélice e interfieren acción de topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas (ARN)
- Formación de enlaces covalentes y/o no covalentes en los surcos mayor y menor del ADN, con los que interactúan las proteínas
19
2a) covalentemente: -activos “per se”
a) mostazas nitrogenadas (-haloalquilaminas): puente entre dos hebras
ClN
Cl
CH3
ClN
Cl
OH
O
ClN
Cl
NH2
O
OH
(TRANSPORTADOR)
OH
O
ONCl
Cl
MECLORETAMINA
( )3
CLORAMBUCILO
MELFALÁN/MEDFALÁN/ MEFALÁN ESTRAMUSTINA
Principal nucleófilo: N7-guanina, una vez alquilada predomina “enol” con másafinidad por timina que por citosina
-derivadas de:- arilo- fosforamida- carbamatos
Se las combinacon cromóforos
20