第 16 章 免疫调节immunological regulation

第 15章 免疫耐受Immunological Tolerance

主要内容

§ 3. 整体和群体水平的免疫调节

§1.分子水平的免疫调节

§2. 细胞水平的免疫调节

§ 1. 分子水平的免疫调节一、 PTK 参与的激活信号转导和 PTP 的负反馈调节

二、各种免疫细胞的抑制性受体

ITAM

P PTK

酶P P

活化信号

酶

ITIM

PTP

抑制

免疫细胞激活性与抑制性受体细胞 激活性 R 抑制性 R

B BCR FcγR -B,CD22/72Ⅱ

T TCR,CD28 CTLA-4,KIR,PD-1

NK CD16, NCR KIR,CD94/NKG2A

肥大 FcεRⅠ FcγR -BⅡ

γδT Vγ9Vδ2TCR CD94/NKG2A

7

PD-1

Activated T cell

CD28 cross linked by B7

Costimulatory molecules also associatewith inhibitory receptors

CTLA-4 binds CD28 with a higher affinity than B7 molecules

/CTLA-4

B7

CD28

T cell

B7

2 2Signal 1 +

Co-stimulationinduces CTLA-4

The lack of signal 2 to the T cell shuts down the T cell response.

Cross-linking of CTLA-4by B7 inhibits co-stimulationand inhibits T cell activation

- - -- -

8

凋亡信号活化信号

P

P

PAPC

PD-1 CD28

B7-H1

B7

T 细胞抑制受体 PD-1 对 T 细胞的负反馈调节

10

11

12

13

14

KLR 家族抑制性和激活受体结构

§2. 细胞水平的免疫调节一、发挥调节作用的 T 细胞

（一）自然调节 T 细胞(CD4+CD25+)（二）适应性调节 T 细胞

16

thymus

抑制 AID

自身反应 T 细

胞

L-selectin

自然调节 T 细胞表型

GITR(TNFR)

CD25

IL-2R

18

适应性调节 T 细胞及调节相关的CKs

T 亚群 IL-2 IFN-γ IL- ４ IL-10 TGF-β

Th1 ++ ++ - - ±Th2 - - ++ + -Tr1 - - - ++ ±Th3 - - - - ++

19

§ 2. 细胞水平的免疫调节二、独特型网络和免疫调节

（一）抗独特型抗体与独特型网络（二）应用独特型网络免疫干预

22

增强

抑制

三、凋亡（ apoptosis ）对免疫应答的负反馈调节

活化诱导的细胞死亡(activation induced cell

death,AICD)

活化诱导凋亡

§3. 整体和群体水平的免疫调节一、神经 - 内分泌 - 免疫网络的调节

神经

肽

免疫介质

内分

泌激

素

中枢神经系统中枢神经系统松

果体

激素

免疫系统免疫系统

免疫

介质

内分泌激素内分泌系统内分泌系统

精神因素神经内分泌与免疫系统的相互调节

§3. 整体和群体水平的免疫调节二、 MHC 多态性和群体水平的调节三、 TCR 受体库多样性的调节

Immunological Tolerance

第 18 章 免疫耐受

免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象

免疫耐受具有特异性自身耐受可以避免自身免疫病的

发生

Introduction

主要内容§1.免疫耐受的形成及表现

§3.免疫耐受与临床医学

§2.免疫耐受的机制

胚胎期 自身或外来的抗原刺激

不成熟的 T 、 B 细胞

形成免疫耐受出生后

对相同抗原不引起应答

§1. 免疫耐受的形成及表现

一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受

Owen 的观察 于 1945 年首先报道了在胚胎期接触同种异型 Ag 所致的免疫耐受现象

（一）异卵双生牛的先天耐受

38

Induction of tolerancean experiment of nature

Induction of tolerancean experiment of nature

Dizygotic twins in cows

39

（二）免疫耐受实验的诱导

淋巴淋巴

细胞细胞

嵌合体（ chimaeric ）小鼠嵌合体（ chimaeric ）小鼠

二、后天接触抗原导致的免疫耐受

（一）抗原因素与免疫耐受

抗原剂量 抗原剂量过低，不足以激活 T 及B 细胞

低带耐受

抗原剂量过高

诱导抑制细胞活化

抑制免疫应答

1. 抗原剂量

45

T ,B 细胞的免疫耐受

HGG( 人丙种球蛋白 )

低带与高带免疫耐受特征比较

低带耐受 高带耐受

参与细胞 T 细胞 T 、 B 细胞

产生速度 快 慢持续时间 长 短抗原 TD 任何抗原

宿主的年龄和抗原剂量影响耐受宿主的年龄和抗原剂量影响耐受

newborn adult

第二节 免疫耐受机制

免疫耐受

中枢耐受

外周耐受

第二节 免疫耐受机制第二节 免疫耐受机制一、中枢耐受

启动细胞凋亡，致克隆消除

T 细胞及 B 细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择

减少生后自身免疫病的发生

Negative selection of B cells inbone marrowNegative selection of B cells inbone marrow

二、外周耐受1. 克隆清除 (clone

deletion)

55

APC T

组织特异性抗原

杀伤deletion

57

IL-2

IL-2R

1

Antigen

Epithelialcell

NaïveT cell

Signal 1only

Anergy

The T cell is unable to produce IL-2 and therefore is unable to proliferate or be

clonally selected.

Unlike immunosupressive drugs that inhibit ALL specificities of T cell, Signal 1 in the absence of signal 2 causes T cell unresponsiveness to a specific antigen

Self peptide epitopes presentedby a non-classical APC e.g. an

epithelial cell

2. 免疫忽视： 体内某些组织特异性抗原浓度低或 TCR 对其亲和力低，经 APC 提呈不足以活化 T 细胞，不引起自身免疫病，这种自身反应答性 T 细胞克隆与相应组织抗原并存的状态称免疫忽视（ immunological ignorance ）

59

无应答应答，致AIDs

T 细胞对自身 Ag 的免疫忽视

低剂量 AgAPC

高剂量 Ag

APC

3. 克隆无能 自身反应性 T 细胞与组织细胞MHC-I 和自身 Ag 复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（ clonal anergy)→ 凋亡

61

Clonal anergy in T cellsClonal anergy in T cells

62

Clonal anergy in B cellsClonal anergy in B cells

63

64

4. 细胞因子的作用

T,B 细胞 高 IL-7BAFF

存活

低 IL-7BAFF

自身应答(SLE,RA)

65

5. 信号转导障碍与免疫耐受

ITAM

P PTK

酶P P 酶

ITIM

PTP

活化信号 抑制

Lyn缺陷

6. 免疫隔离

生理屏障 抑制性 CKs

免疫隔离部位：脑，眼，脑，睾丸

免疫豁免部位

（ immune privileged site ）

6. 免疫隔离

屏障

TGF-β,IL-4,IL-10

防止异基因排斥

(1) 人胎盘屏障结构

炎性Ｔc 细胞

FasFas

( ２ ) 人睾丸Stertoli 细胞与免疫豁免

(Immune privilege)FasLFasL

Stertoli 细胞

凋亡

第三节 免疫耐受与医学

口服免疫原，建立全身耐受静脉注射抗原，建立全身耐受性移植骨髓及胸腺，建立或恢复免

疫耐受脱敏治疗，防止 IgE 抗体产生

一一 .. 建立耐受建立耐受

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防止感染诱导产生特异拮抗性免疫

细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击

自身抗原肽拮抗剂的使用

免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗

细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产

生抗原拮抗分子

二 .打破免疫耐受

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