Specifična struktura alkaloida zavisi od aminokiseline iz koje nastaje.

Specifične hemijske reakcije alkaloida, povezane su sa njihovom strukturom.

O N

HN N

H

N

Izohinolin

Papaverin

Indol

FizostigminStrihninErgot alkaloidi

Pirolidin

AtropinKokainSkopolamin

Furan

Pilokarpin

N

Hinolin

Hinin

NN

H

-KarbolinJohimbin

Piridin

Nikotin

Pirolidinski alkaloidi

Derivati ornitina

Alkaloidi koji nastaju metabolizmom ornitina

1. Kalistegini – potencijalni terapijski značaj – nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida

2. Tropanski alkaloidi – koriste se kao izolovana jedinjenja – biljne sirovine

3. Ekgoninski alkaloidi – kokain se koristi kao izolovano jedinjenje – biljne sirovine

4. Pirolizidinski alkaloidi – hepatotoksično delovanje, samo potencijalni terapijski značaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida

1 - Nor-tropanski alkaloidi- Kalistegini

inhibitori glukozidaza- potencijalne supstance aktivne protiv HIV-a

-Relativno novi alkaloidi;- Otkriveni su poslednje decenije u korenu Calystegia sepium;- Rastvorljivi su u vodi.

N

OH

OHHO

HN

OH

OHHO

H

OH

Po hemijskoj strukturi to su derivati nor-tropana.

To su polihidroksilni derivati nor-tropana - trihidroksilni derivati,- tetrahidroksilni derivati i- pentahidroksilni.

Neki alkaloidi mogu biti povezani sa šećerima; 3-O-beta-d-glukopiranozidi kalistegina.

Rasprostranjenje u biljkama

ConvolvulaceaeConvolvulaceae

- Calystegia

- Convolvulus

- Cuscuta

- Merremia

- Ipomea

...

SolanaceaeSolanaceae

- Atropa

- Datura

- Hyoscyamus

- Mandragora

- Duboisia

- Scopolia

- Solanum

Hemotaksonomski Hemotaksonomski značaj!značaj!

Moraceaeae

NH3C 1 2

34

5

6 7

8

Tropan

NH3C

OHTropanol(3-hidroksitropan)

NH3C

OH

Pseudotropanol(3-hidroksitropan)

NH3C

OH

O

Skopanol

NH3C

OH

CO2H

Ekgonin

O

HO

O

OH

-Truksilna kiselinaCO2H

Izovalerijanska kiselina

CO2H

Tiglinska kiselina

CO2H

Angelinska kiselina

CO2H

OHH

Tropinska kiselina

CO2H

Atropinska kiselina

Belendin

NH3C

O

O

NH3C

OOH

O

Najtinol Šizantin D

HO

O

H

H3C N

HO

OO

O

OH

NH3C

H

NH3C

OH

O

O

Apoatropin

NH3C

H

O

O

H

OH

Hiosciamin

O OH

H

O

O

H

H3C N

Skopolamin

2- Tropanski alkaloidi - PARASIMPATOLITICI

NH3C

H

O

O

H

OH

Hiosciamin

NH3C

H

HO

HO

O

H

OH

+

HO

O

Apotropinska kiselina(atropinska kiselina)

O OH

H

O

O

H

H3C N

Hioscin (skopolamin)

NH3C

H

O

HO

NH3C

HHO

O

Oscin

+O

HO

H

H3C N

Tropinska kiselinaAtropinska kiselina

Prirodni alkaloidi su levogiri; (-) hiosciamin; (-)skopolamin

U drogama su prisutni racemati: atropin = ()-hiosciamin

i atroscin = ()-skopolamin

Dokazivanje tropanskih alkaloida

- Biološki, na osnovu midrijatičnog efekta ekstrakta droge na oko eksperimentalne životinje. - Hemijski se mogu dokazati

- opštim reakcijama, stvaranjem nerastvornih kompleksa sa odgovarajućim reagensima,

- specifičnom Vitalijevom reakcijom.

Određivanje tropanskih alkaloida

- Ukupna količina alkaloida u drogama se može uraditi metodom titracije (retitracije) kiselinom (retitracija viška kiseline rastvorom baze) i izraziti preko dominantnog alkaloida.

- Analitičke tehnike; tada se definiše količina svakog pojedinačnog jedinjenja u okviru alkaloidnog kompleksa u drogi.

Vitalijeva reakcija:

Sprašeni biljni materijal se ekstrahuje rastvorom kiseline, filtrira, zaalkališe, ekstrahuje organskim rastvaračem, rastvarač otpari, suvi ostatak prelije koncentrovanom azotnom kiselinom, otpari zagrevanjem, suvi ostatak se rastvori u acetonu i u rastvor doda rastvor baze u etanolu; u prisustvu tropanskih alkaloida razvija se ljubičasta boja rastvora.

NCH3

COOCH3

OCOC6H5

Kokain

H

COOH H

C6H5

H

COOHH

C6H5

-Truksilna kiselina

N

O

CH3

CH3

Higrin

N CH3

CH3

OH

Higrolin

NN

CH3

O

CH3

Kuskohigrin

3. 3. Ekgoninski alkaloidi - lokalni anesteticiEkgoninski alkaloidi - lokalni anestetici

Dokazivanje

- Kiselo vodeni ekstrakt (HCl) sprašenog biljnog materijala, posle prečišćavanja, pokazuje dva maksimuma apsorpcije na 233 i 273 nm. – snimanje UV spektra.

- Hromatografija na tankom sloju adsorbensa -TLC

- Tečna hromatografija - HPLC

Određivanje

Potenciometrijska titracija (NaOH; 0,1 M; 1 ml odgovara 33,98 mg kokain-hidrohlorida).

4. Pirolizidinski alkaloidi – Senecio alkaloidi

A. Necinske baze

N

1

2

35

6

78

Pirolizidin

N

HOH9

Izoretronecanol Supinidin

N

HOH

N

HHOOH

Retronecin

Platinecin

N

HHOOH

N

HHOOH

OH

Rozmarinecin

N

HHO

HO

OH

Krotanecin Otonecin

N

HOOH

CH3

O

B. Necinske kiseline

CO2H

H

CO2H

OH

OH

Izatinecinska kiselina

CO2H

Tiglinska kiselina

HO2C

HCO2H

Senecinska kiselina

CO2H

Angelinska kiselina

HO2COH

H

OH

Trahelantna kiselina

C. Alkaloidi

N

O

O

H

O

O

OCH3

OH

OH

Laziokarpin

H

N

OO

O

O

OHH

SenecioninMonokrotalin

H

N

OO

O

O

OHHO

N

OO

O

O

OHH

CH3

O

Senkirkin

N OH

OO

Tusilagin

O

OH

H

O

HO

O

H

Tusilagon

N+

HO

O-

O

HO

OHO

Indicin-N-oksid

Hemijske osnove farmakološke aktivnosti pirolizidinskih alkaloida

Hemijske karakteristike necin-baza:C1 supstituisan hidroksilnom grupom,C7 supstituisan,C1 nezasićena funkcija.

Postoji više tipova pirolizidinskih alkaloida u zavisnosti od estara koji su formirani. Alkaloidi se javljaju kao: estri hidroksilne grupe na C9 s monokarboksilnim kiselinama, diestri monokarboksilnih kiselina koji se formiraju preko hidroksilnih grupa na C7 i C9, makrociklični estri s dikarboksilnim kiselinama kada svaka karboksilna grupa reaguje s hidroksilnim grupama na C7 i C9.

Najtoksičniji su:

•makrociklični diestarski alkaloidi,

•sa nezasićenom funkcijom na C1.

Delovanje

U in vitro uslovima potvrđena su brojna delovanja pirolizidinskih alkaloida, odnosno pirolnih estrara. Pirolni estri su jaki alkilirajući agensi i vezuju se za nukleofile u biološkoj sredini (citotoksično,

hepatotoksično delovanje, izazivanje mutacija i sl.).

Primena

Terapijska primena hinolizidinskih alkaloida je za sada minimalna. Najvažnija je korišćenje indicin-N-oksida kao antikancerogenog agensa.

Toksičnost

Vrlo su retko zabeleženi primeri akutne intoksikacije. Hronična trovanja se manifestuju: gubitkom apetita, abdominalnim bolom, edemom ekstremiteta, promenama ćelija jetre (hepatomegalija) i cirozom. Najznačajni toksični efekti droga koje sadrže pirolizidinske alkaloide (hepatotoksičnost).

Biljke koje sadrže pirolizidinske alkaloide

Pirolizidinski alkaloidi su rasprostranjeni u okviru familija:• Boraginaceae (rodovi: Heliotropium, Echium, Symphytum),• Asteraceae (rodovi: Senecio, Tussilago, Eupatorium),• Fabaceae (rod: Crotolaria).

Mnoge droge koje se zbog nekih drugih farmakološki aktivnih sastojaka koriste u tradicionalnoj i zvaničnoj medicini, potencijalno su opasne zbog prisustva pirolizidinskih alkaloida. Na primer:

Borago officinalis – herba,Symphytum officinalis – radix,Tussilago farfara - flos, folium,Eupatorium cannabinum – herba,Senecio jacobaea – herba,Senecio vulgare – herba.

Senecio jacobaea

Senecio vulgare

Piperidinski alkaloidi

Derivati lizina

Alkaloidi koji nastaju metabolizmom lizina – piperidinski alkaloidi

1. Monosupstituisani derivati piperidina - Peletierini – droga Punicae granati cortex

2. Disupstituisani derivati piperidina - Lobelia alkaloidi - lobelin se koristi kao izolovano jedinjenje – biljne sirovine

3. Amidni piperidinski derivati – Piperini – droga Piperis fructus

4. Hinolizidinski alkaloidi – spartein se koriste kao izolovana jedinjenja – biljne sirovine

5. Indolizidinski alkaloidi – inhibitori glukozidaze, samo potencijalni terapijski značaj - nema droga koje se koriste zbog prisustva ovih alkaloida

NH

H

O

Izopeletierin

NH

H

O

H

Peletierin

NH

O

CH3

N-metilizolpeletierin

N

CH3

O

H

N-Metilpeletierin

N

O

CH3

Pseudopeletierin

1. Monosupstituisani piperidinski alkaloidi – peletierini1. Monosupstituisani piperidinski alkaloidi – peletierini

- - Prirodni peletierin je aldehid i levogira tePrirodni peletierin je aldehid i levogira teččnost. nost. - Izopeletierin je keton; optiIzopeletierin je keton; optiččki inaktivna teki inaktivna teččnost.nost.

Dokazivanje:

Opšte reakcije.

DelovanjeDelovanje::

Alkaloidi spreAlkaloidi spreččavaju priavaju pričvršćčvršćivanje crevnih parazita za glatku muskulaturu crevaivanje crevnih parazita za glatku muskulaturu creva - - anthelminticianthelmintici..

2. Disupstituisani piperidinski alkaloidi – 2. Disupstituisani piperidinski alkaloidi –

Najvažniji primer - alkaloidi lobelijeNajvažniji primer - alkaloidi lobelije

NR1 R2

CH3

R1=R2=C6H5COCH2

R1=R2=C6H5CH(OH)CH2

R1=C6H5CH(OH)CH2

R2=C6H5COCH2

::

::

} Lobelin

LobelaninLobelanidin

N

CH3

O

H H

OH

Lobelin

H3C

CH3

N

OH O

Izolobinin

Simetrija molekula je uslov za delovanje!

Najvažniji je lobelin. Koristi se u obliku hidrohlorida.Beli, mikrokristalni prah. Rastvoran u alkoholu, umereno rastvoran u vodi.

DelovanjeDelovanje. .

Lobelin stimuliLobelin stimulišše centar za disanje i pobolje centar za disanje i poboljššava respiraciju.ava respiraciju. PovePoveććava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim ava osetljivost centra za disanje prema ugljen-dioksidu i deluje refleksnim mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. mehanizmom preko karotidnih hemioreceptora. DDeluje kao stimulator ganglija i kao eluje kao stimulator ganglija i kao -adrenergi-adrenergiččki bronhodilatator.ki bronhodilatator.

Dokazivanje

Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6)

- Opšte reakcije

- Hromatografija na tankom sloju adsorbnesa – TLC

- Tečna hromatografija - HPLC

Određivanje

Lobelin-hidrohlorid (Ph Eur. 6)

- Priprema se kiselo-vodeni (HCl; 0,01 M) ekstrakt usitnjene droge, prečišćava i količina ukupnih alkaloida određuje potenciometrijskom titracijom rastvorom NaOH (0,1 M)

- 1 ml Na OH (0,1 M) odgovara 37,39 mg lobelin-hidrohlorid.

Kavicin

N

OO

O

NO

O

O

Piperin

3. Amidni piperidinski alkaloidi – alkaloidi bibera3. Amidni piperidinski alkaloidi – alkaloidi bibera

Oba alkaloida su ljutog ukusa.

Piperin je kristalne struture.

Kavicin je smolaste konzistencije, izrazito ljutog ukusa.

Amidi piperidina (amina) i izomernih kiselina (piperinske i kavicinske kiseline).

4. 4. HHinolizidinskiinolizidinski alkaloidialkaloidi

Hinolizidin je bicikliHinolizidin je bicikliččni sistem koji sadrni sistem koji sadržži zajednii zajedniččki azot. Produkt je ki azot. Produkt je metabolizma lizina, preko kadaverina. metabolizma lizina, preko kadaverina.

• Hinolizidinski skelet uHinolizidinski skelet uččestvuje u strukturi estvuje u strukturi drugih alkaloida drugih alkaloida ((protoberberinskihprotoberberinskih,, indolnih i steroidnih alkaloida indolnih i steroidnih alkaloida)). . • Nekada sam hinolizidin predstavlja osnovu alkaloida. Nekada sam hinolizidin predstavlja osnovu alkaloida. • U biljkama familije U biljkama familije FabaceaeFabaceae javljaju se hinolizidinski alkaloidi koji javljaju se hinolizidinski alkaloidi koji sadrsadržže bi-, tri- i tetraciklie bi-, tri- i tetracikliččni skelet. ni skelet. • OOva jedinjenja su odgovorna za toksiva jedinjenja su odgovorna za toksiččnost nekih biljaka iz familije nost nekih biljaka iz familije FabaceaeFabaceae. .

N

NH

H

(-)-Spartein

N

N

H

HO

H

(-)-Citizin

N

N

O

H

H

(-)-Lupanin

N

N

O

H

Anagirin

N

H

OH

Lupinin

Dokazivanje

Opšte reakcije

Izolacija

Izolacija destilacijom vodenom parom droge zaalkalisane neisparljivom bazom.

SparteinSpartein je te je teččan alkaloidan alkaloid iz iz herbherbee žžutog utog zezeččjeg trna, jeg trna, Sarothamni scoparii herbaSarothamni scoparii herba ((Cytisus scopariusCytisus scoparius)) FFabaceaeaabaceaea – – ganglioplegik ganglioplegik

5. 5. IIndolizidinski alkaloidindolizidinski alkaloidi

Indolizidin je bicikIndolizidin je biciklliiččni sistem sa azotom, koji nastaje metabolizmom ni sistem sa azotom, koji nastaje metabolizmom ornitina i lizina. ornitina i lizina. Ovakva jedinjenja Ovakva jedinjenja su su toksitoksiččnnii sastoj sastojcici izolovan izolovanii iz ko iz kožže vodozemaca, e vodozemaca, a u biljkama se retko srea u biljkama se retko srećću. u.

Iz ove grupe alkaloida, za sada su najvaIz ove grupe alkaloida, za sada su najvažžnija dva jedinjenja: nija dva jedinjenja: svensonin i kastanospermin. svensonin i kastanospermin.

BioloBiološški izvori:ki izvori:svensonin – svensonin – Swainsonia canescens, Astragalus lentiginosu, Swainsonia canescens, Astragalus lentiginosu, Oxytropis sericeaOxytropis sericeakastanospermin – kastanospermin – Castanospermum australe, Alexa spp. Castanospermum australe, Alexa spp. ((FabaceaeFabaceae))..

N

OHHO

HO

HOH

Kastanospermin

N

OHH OH

OH

Svensonin

Delovanje i primenaDelovanje i primena

- iimaju sposobnost inhibicije glukozidaza u maju sposobnost inhibicije glukozidaza u in vivoin vivo sistemima sistemima;;

- aktivnost je naroaktivnost je naroččito ispoljena na sintezu oligosaharidnog dela ito ispoljena na sintezu oligosaharidnog dela glukoproteinaglukoproteina;; - ovakva aktivnost odgovorna ovakva aktivnost odgovorna je je za antivirusno delovanje (protiv HIV za antivirusno delovanje (protiv HIV i HCMV). i HCMV).

- Zbog male lipofilnosti ovih alkaloida, sada se radi na sintezi Zbog male lipofilnosti ovih alkaloida, sada se radi na sintezi njihovih epimera i strukturnih analoga (utvrnjihovih epimera i strukturnih analoga (utvrđđeno je da su naroeno je da su naroččito ito aktivni O-acetilovani derivati). aktivni O-acetilovani derivati).

- PPotencijalni antidijabetiotencijalni antidijabetiččnnoo, antikancerogen, antikancerogenoo i imunostimuliraju i imunostimulirajućeće delovanjedelovanje. . - Kastanospermin je manjeKastanospermin je manje toksi toksičačan (LD50>0.5 g/kg za min (LD50>0.5 g/kg za mišša).a).

Piridinski alkaloidi Derivati nikotinske kiseline

1. Nikotin i anabazin

Nastaju metabolizmom nikotinske kiseline i aminokiselina (ornitin i lizin). Svetložute, uljaste, levogire tečnosti.

U biljnom tkivu se nalazi u obliku soli s limunskom i oksalnom kiselinom.

- Dokazuje se opštim reakcijama. - Dobijaju se destilacijom vodenom parom zaalkalisane sirovine;

Deluju na vegetativni nervni sistem, kratkotrajnom stimulacijom koja prelazi u trajniju depresiju svih vegetativnih ganglija.

- Sastojci semena palme, Arecae semen, Areca catechu L., Palmae- alkaloidi arekolin, arekaidin, guvacin i guvakolin,- arekolin je uljasta tečnost, - Dokazuje se opštim reakcijama.- Izoluje se kao i drugi tečni alkaloidi.

2. Derivati tetrahidronikotinske kiselineParasimpatomimetici. Deluje na muskarinske, a u velikim dozama i na nikotinske receptore. Izaziva vazodilataciju, hipotenziju, tahikardiju, pojačava intestinalni tonus i peristaltiku, sekreciju.