01.02.2009
Cursul de genetic uman Prelegeri - 17x2; LP 17x3; 2 totalizri 4
teste obligatorii Examen (teste + partea practic)2
Revoluia agricol sec. XVII-XVIII
Revoluia industrial sec. XIX
Revoluia informaional sec. XX
Revoluia genetic sec. XXI
3
Etapele dezvoltrii Geneticii Umane i Medicale 1956 s-a stabilit
numrul de cromozomi la specia uman (46,XX; 46,XY); 1961- s-au
evaluat implicaiile clinice ale anomaliilor cromozomiale; 1966 -
s-a finalizat descifrarea codului genetic i se descriu erorile
nnscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin
amniocentez. 1971 se pun la punct erorile nnscute de metabolism
prin studiul pe culturi celulare. 1980 se practic deja clonarea
genelor umane.4
1
01.02.2009
1981 se discut metodele de genetic molecular implicate n studiul
localizrii genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a
patologiilor cu transmitere mendelian. n 1985 a aprut tehnica PCR.
n 1986 s-a evideniat importana studiului molecular n aa patologii
ca granulomatoza cronic, distrofia Duchenne, retinoblastom,
leucemia mieloid cronic i limfoma Burkitt. n 1991 s-au clonat i
studiat genele implicate n patologia Duchenne, fibroza chistic,
neurofibromatoz, polipoza de colon, retinita pigmentar,
cardiomiopatia hipertrofic, sdr Marfan, hipertermia malign;5
1994 a fost publicat Catalogul Fenotipurilor Autosomal
Dominante, Autosomal Recesive i Xlincate; acest catalog este
denumit Catalogul genelor umane i a defectelor genice. 1996 -
diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate n fertilizarea
in vitro i metodele de selecie a produilor de concepie non-mutani.
1996 pn n 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate n
patologia uman (cu una sau mai multe mutaii); s-a studiat expresia
genic, diagnosticul maladiilor genetice.6
n 2001 a demarat Proiectul Genomul Uman. n perioada 2001 -2003
se schimb paradigmele: de la structur la studiul funcional al
genelor; de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi la
secvenierea ADN-ului; de la diagnosticul unei afeciuni genetice la
determinarea predispoziiei genetice n bolile comune; de la
etiologie la patogenie, la mecanism; de la studiul unei gene ce
cauzeaz boala la studiul familiilor de gene; de la genom la
proteinom; de la Genetica Medical la Medicina Genetic;
7
2
01.02.2009
8
Informaia este putere!!! informaia este cea care trebuie s fac
legtura ntre: Ce tim? Cum s diagnosticm? i ce tim cum s tratm?;
informaia este cea care trebuie s fac legtura ntre: Ce putem
diagnostica n stadiu presimptomatic? i ce putem preveni? O alt
problem este corelaia ntre Ce credem noi c tim? i ce cunoatem cu
adevrat? Aceste ntrebri trebuie s soluioneze pe viitor legtura ntre
constituia particular a genomului fiecrui individ i aa
caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligena i
performana.9
ABORDARE CLASIC
ABORDARE GENETIC
De ce acest pacient a fcut aceast boal acum?Ce posibiliti exist
pentru a preveni sau reduce n viitor manifestarea bolii la pacient
i/sau familia sa?
Care este problema?
PacientulCe se poate face pentru rezolvarea acestei
probleme?
Care este prognosticul i profilaxia complicaiilor bolii la
pacient? Care este riscul de apariie a afeciunii la ali membri ai
familiei?10
3
01.02.2009
GENETICA UMAN TIIN FUNDAMENTAL I APLICATIVGenetica este o
disciplin fundamental deoarece studiaz: structurile, mecanismele de
baz, legile, - care asigur stocarea, transmiterea i expresia
informaiei ereditare la om, - care determin formarea, dezvoltarea i
funcionarea organismului uman.11
Genetica este o tiin clinicce se realizeaz prin studierea
relaiei dintre ereditate i boal: - mutaiile (monogenice, poligenice
sau crs) determin * o boal sau * o predispoziie genetic la boal. -
bolile genetice sunt: * numeroase - 9000; * frecvente - 5-8% din
nou-nscui. - bolile genetice se ntlnesc n toate specialitile
medicale.
12
Diagnostic prenatal Prognozarea evoluiei bolii
Diagnostic preimplantativNoi tehnici de diagnostic
nelegerea etio-patogeniei bolii
Ce are medicul contemporan de la genetic?
Planificare familial
Terapie celular Noi medicamente etio-patogenetice
Terapie genic13
4
01.02.2009
Celule limfatice 374 Celule endoteliale 1031 Glande salivare 17
Glanda tiroid 584 Glande paratiroide 46 Muchi netezi 127 Muchi
striai 735
Creier 3195 gene Ochi 547 gene Oase 904 gene esut adipos 581
gene Timus 261 gene Esofag 76 gene
Gene implicate n dezvoltarea i funcionarea organelor i
esuturilor la omPlmni 1887 gene Inima 1195 gene Ficatul 2091 gene
Glande mamare 696
Pancreas 1094
Splina 1094
Eritrocite 8 gene
Trombocite 22 gene
Suprarenale 658
Intestinul gros 874 gene
Vezica biliar 788
Rinichi 712 gene Ovar 504 gene Testicul 370 gene Uter 1859
gene
Intestinul subire 297 Placenta 1290Prostata 1283 Leucocite 2164
Piele 620
Embrion 1989 geneTunica sinovial 813 gene14
Orice patologie are o component genetic Mutaia (modificrile
genelor) Determin apriia unei boli / sindrom Determin predispoziia
la boal Modific rezistena la agenii infecioi Modific metabolismul
preparatelor farmacologice Influeneaz procesul de regenerarea
esuturilor etc15
Bolile genetice sunt numeroase.
Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiionate
genetic.Au o mare diversitate.
Se manifest la orice vrst.Afecteaz orice sistem de organe
medicale. se regsesc n toate specialitile
Afecteaz cel puin 5-8% dintre nou-nscui i probabil 30-40% de
indivizi n tot cursul vieii.
Factorii genetici au un rol important n determinismul
tulburrilor de reproducere (sterilitate i avorturi spontane).Bolile
genetice au o contribuie major la creterea mortalitii infantile i
morbiditii. Bolile genetice sunt boli cronice care realizeaz
frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! circa
75% dintre toate handicapurile severe ale copilriei sunt de natur
genetic).16
5
01.02.2009
Boli genetice Sindroame
TipuriAneuploidii
Exemple47, XX, +21 (Sdr.Down); 47, XXY (Sdr. Klinefelter); 45,X
(Sdr. Turner); Del, dup, izo, r; ex: Sdr. cri du chat; Sindromul
Wolf-Hirschhorn; Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul
Williams; Hipercolesterolemia familial, boala polichistic renal-AD
a adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza
adenomatoas familial, boala Huntington, cancere ereditare de sn sau
colon; Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia,
hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat; Hemofilia,
daltonismul, distrofia muscular Duchenne i Becker, deficiena n
G6PD; Neuropatia optic ereditar Leber; Oftalmoplegia extern cronic
progresiv; Diabetul zaharat, boala coronarian, hipertensiunea
arterial, schizofrenia, astmul bronic, ulcerul peptic, obezitatea,
cancerul;
cromozomice
> 1000
Aberaii cromozomiale Autosomal dominante
Boli
monogenice
Autosomal recesive
> 9000
X-linkate MitocondrialeBoli comune ale adultului
Boli
poligenice
> 100
Defecte de tub neural, despicturile labiale i/sau palatine,
Malformaii malformaiile congenitale de cord, stenoza piloric,
piciorul congenitale strmb congenital, luxaia congenital de old.
izolate la copil 17
Frecvena bolilor genetice
Boli poligenice
10%
Boli monogenice 2% Sdr. 0,70% Cromosomiale 0,00% 2,00% 4,00%
6,00% 8,00% 10,00%18
Partea din genetica uman care se ocup de bolile determinate
genetic se numete genetic medical. n cadrul geneticii medicale se
poate identifica genetica clinic.
Genetica umanGenetica medical Genetica clinic
Genetica este tiin medico-social. Bolile genetice sunt deseori
grave i sunt cronice. Ele constituie o povar pentru individ,
familie i societate.
19
6
01.02.2009
Genetica uman tiina despre: - ereditatea i - variabilitatea
organismului uman.Substratul material al ereditii i
variabilitii:
Molecular mol. ADN
Morfologic cromozomii
Celular aparatul genetic al celulei
20
Aparatul genetic al celulei umane
Materialul genetic:a) 46 mol. ADN crs; b) 2-10 mol. ADNmt
Componentele celulare ce asigur:
Realizarea IGa) Aparatul de transcripie; b) Aparatul de
translaie
Transmiterea IGa) Aparatul de replicare; b) Aparatul mitotic !!!
CENTRIOLII21
Nucleul Mitocondriile
RibozomiiCentriolii
!!! RIBOZOMII
Nivelele de organizare ale materialului genetic I. Genom
totalitatea ADN celular (nuclear + mitocondrial) II. Cromozom grup
de nlnuire a genelor III.Gena unitatea elementar responsabil de
sinteza unei proteine i formarea unui caracter fenotipic
22
7
01.02.2009
Particularitile genomului umanGenomul nuclear haploid 3,2 x 109
p.b. ~ 30000 gene ADN genic 25% ADN codant 10% ADN necodant 90% ADN
extragenic Genomul mitocondrial 16,6 kb 37 de gene
75%Secvene unice sau n numr mic de copii 60%
Secvene moderat sau nalt repetitive40%
23
Cromozom Nr. gene Lungimea, Mb
1 2782 247
2 1888 243
3 1469 200
4 1154 191
5 1268 180
6 1505 171
7 1452 159
8 984 146
Cromozom Nr. gene Lungimea, Mb
9 1148 140
10 1106 135
11 1848 134
12 1370 132
13 551 114
14 1276 106
15 945 100
16 1109 89
Cromozom Nr. gene Lungimea, Mb
17 1469 79
18 432 76
19 1695 64
20 737 62
21 352 46,9
22 742 50
X 1336 155
Y 307 5824
ELEMENTE OBLIGATORII
ELEMENTE FACULTATIVE
Gene structurale; Gene pentru ARNt, ARNr; Palindromi; ADN
satelit
Elemente mobile Pseudogene ADN strin
25
8
01.02.2009
Secvenele necodificatoare ale genomului uman
SINEs transpozoni, iniierea replicriiLINEs retrotranspozoni,
mperecherea corect a crs n timpul meiozei I
ADN satelit rol structural, formeaz regiunile de heterocromatin
constitutiv (c, t, h, s) ADN minisatelit marcheri genetici ai
crsADN microsatelit marcheri genetici individuali LINEs (Long
interspersed elements) 16% SINEs (Short interspersed elements)
11%26
Cromozomii umani reprezint substratul morfologic al E i V;
nivelul supramolecular de organizare a materialului genetic (ADN
+ proteine histone + proteine nonhistone + ARN)
reprezint structuri dinamice ca form, aspect, grad de
compactizare, activitate genetic:
crs mono sau bicromatidian; cromatin sau cromozom;
activ pentru transcripie sau inactiv.
27
crs se autoreproduc prin replicarea ADN ce i constituie numai n
perioada S a interfazei. crs reprezint grupuri de nlnuire a
genelor: - fiecare crs conine un numr anumit de gene; - fiecare gen
are o poziie fix pe cromozom locus; - genele unui cromozom formeaz
grupuri lincage, ce de regul, se transmit n bloc, nlnuit setul
diploid de crs a unui individ formez cariotipul:
23 perechi: 22 perechi autozomi +1 pereche gonozomi (XX sau XY).
Cromozomii pereche = cromozomi omologi28
9
01.02.2009
Originea gonozomilor
29
repere de identificare a cariotipului sunt:lungimea relativ i
absolut a crs, poziia centromerului = constricia primar - c,
prezena constriciilor secundare - h, prezena sateliilor - s
crs pot fi analizai n: Metafaz prin colorare omogen sau n
benzi
Prometafaz prin colorare n benzi Interfaz prin hibridare cu
sonde moleculare marcare fluorescent30
Cromozomii au o structur neomogen:
- Secvene codificatoare i necodificatoare;- Segmente de
eucromatin i heterocromatin, - secvene unice i repetitive; -
Secvene bogate n GC i AT; - Secvene transcrise i netranscrise; -
segmente bogate n proteine acide i bazice. !!! Acestea explic
originea benzilor cromozomiale Anomaliile de numr sau de structur a
crs se manifest prin anomalii multiple de dezvoltare sindroame crs
plurimalformative31
10
01.02.2009
Structura cromozomului metafazic.Repere cromozomiale
Forma cromozomului metafazic depinde de POZIIA
CENTROMERULUI32
Ic p p q x100
33
Cariotipul uman
34
11
01.02.2009
CLASIFICAREA CROMOZOMILOR Dup lungime: -Mari -Medii -Mici
Dup form:-Metacentrici
Dup tip: -Autozomi
-Submetacentrici-Acrocentrici Grupe: A 1-3
-Gonozomi
Dup prezena altor repere:
E 16-18
-Cu h pe braul p-Cu h pe braul q
B 4,5C X, 6-12
F 19,20G 21, 22, Y
-Cu satelii
D 13-1535
Cariotipul uman i formula cromozomial46,XX 46,XY 47,XXY 45,X
47,XY,+21 45,XY,-21 46,XX,5p-
36
12
