1- Cáncer de Pulmón No Microcítico

7/23/2019 1- Cáncer de Pulmón No Microcítico

http://slidepdf.com/reader/full/1-cancer-de-pulmon-no-microcitico 1/12

Medicine. 2013;11(24):1429-40 1429

Cáncer de pulmónno microcítico J.L. López González, F. Navarro Expósito, R. Molina Villaverde y M. Álvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune/Oncología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Madrid. España.Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid. España.

Resumen

El cáncer de pulmón se ha convertido en un importante problema de salud pública debido a su ele-vada incidencia y mortalidad. Es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. El 80% de

los cánceres de pulmón diagnosticados corresponden a carcinomas de células no pequeñas. De

ellos, el 50% se diagnostican con enfermedad localmente avanzada o metastásica, con una super-

vivencia a 5 años del 15%. El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) constituye un grupo de enti-

dades que difieren en cuanto al curso clínico y pronóstico, y por tanto con diferentes posibilidades

terapéuticas, basadas en la combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia. En los últimos

años, el mejor conocimiento de la biología tumoral ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos

dirigidos a poblaciones especiales, y que son la base del tratamiento mutidisciplinar del CPNM.

Abstract

Non-small cell lung cancerLung cancer has become an important public health care problem due to its elevated incidence and

mortality. It is the main cause of cancer induced death in the world. Eighty percent of lung cancers

diagnosed correspond to non-small cell lung cancer. Of these, 50% are diagnosed with locally

advanced or metastatic disease, with 5 year survival at 15%. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is

a group of entities that differ regarding their clinical course and prognosis. Therefore, they have

different therapeutic possibilities, based on the combination of surgery, chemotherapy and

radiotherapy. Development of new drugs aimed at special populations and that are the basis of the

multidisciplinary management of NSCLC have been made possible in recent years because of better

knowledge of the tumor biology.

Palabras Clave:

- Cáncer de pulmón- Tabaquismo

- Histología no epidermoide

- Dianas terapéuticas

Keywords:

- Lung cancer

- Moking habit

- Non-epidermoid histology

- Therapeutic targets

ACTUALIZACIÓN

Introducción

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cán-cer en todo el mundo, tanto en hombres como en mujeres,con aproximadamente 1,3 millones de muertes en el año2011. En 2011, se estima que se diagnosticaron 221.000 casosnuevos, y 156.900 muertes debido a esta enfermedad. En Es-paña, su incidencia ha ido aumentando de forma muy impor-tante en los últimos años, y se calcula que es de 15.400 casos

nuevos al año1. Aproximadamente el 50% se diagnostican conenfermedad localmente avanzada o metastásica. En general,la supervivencia a 5 años para los pacientes con cáncer depulmón es inferior al 15%. El abordaje de estos pacientesdebe ser multidisciplinar, es decir, deben participar neumólo-gos, cirujanos torácicos, oncólogos médicos, oncólogos radio-terapeutas, radiólogos y patólogos para poder conseguir losmejores resultados. No existe ninguna prueba diagnóstica decribado que haya conseguido una reducción de la mortalidad.



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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

Etiopatogenia

Existe un amplio número de factores ambientales asociadosal desarrollo de cáncer de pulmón, de todos ellos el hábitotabáquico es el más importante2.

Tabaco

Es el principal factor de riesgo en el desarrollo de cáncerde pulmón; aproximadamente el 90% de todos los cánceres depulmón están asociados con el consumo de tabaco. El ries-go de padecer cáncer de pulmón está relacionado con el nú-mero de cigarrillos fumados y con la duración del hábito. Así,el riesgo de presentar cáncer de pulmón en una persona quefuma 40 cigarrillos al día durante 40 años es 20 veces superiorque en un no fumador. En fumadores, la exposición a otrosagentes carcinogénicos, como el asbesto (amianto), incremen-ta el riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón. Por otro lado,existe evidencia de un aumento del riesgo de presentar un cán-cer de pulmón en los no fumadores expuestos con regularidadal humo del tabaco y que constituye el tabaquismo pasivo.

Por lo tanto, el aspecto más importante en la prevencióndel cáncer de pulmón es el evitar que se empiece a fumar, oconseguir que dejen de fumar. Cuando se abandona el con-sumo de tabaco, el riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón

va disminuyendo gradualmente a lo largo de los 15 años.

Radioterapia

El tratamiento con radioterapia torácica aumenta el riesgode aparición de segundos tumores primarios de pulmón. En

mujeres fumadoras, tratadas con radioterapia tras una mas-tectomía por cáncer de mama, parece existir un mayor riesgode cáncer de pulmón en ese hemitórax. Datos similares sehan observado en pacientes con linfoma de Hodgkin trata-dos con radioterapia.

Con las nuevas técnicas de radioterapia, que limitan ladosis que reciben los tejidos sanos, se tiende a reducir el ries-go de desarrollo de segundos tumores en el pulmón.

Asbesto (amianto)

Es otro factor de riesgo de cáncer de pulmón. La exposición

a asbesto presenta un sinergismo claro con el tabaco, incre-mentándose de forma muy importante el riesgo de desarro-llo de cáncer de pulmón. También la exposición a asbesto esel principal factor de riesgo de mesotelioma.

Radón

El radón es un gas químicamente inerte derivado del uranio.En mineros de uranio, se ha demostrado un incremento dela incidencia de cáncer de pulmón. Sin embargo, existe con-troversia en cuanto al riesgo por exposición al radón ambien-tal o doméstico que se encuentra en el subsuelo o en mate-

riales de construcción, ya que algún estudio ha demostradoun aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en indivi-duos con niveles elevados de radón en sus casas.

Otros factores ocupacionales y ambientales

También la exposición a otros carcinógenos ambientales

como clorometil éter, hidrocarburos policíclicos aromáticos y níquel aumentan el riesgo de padecer cáncer de pulmón.

Dieta

Hay varios factores dietéticos como los antioxidantes, (vita-mina C y E, carotenos, selenio) y vegetales (fitoestrógenos)que pueden reducir el riesgo de cáncer de pulmón, en base asu capacidad para destruir los radicales libres endógenos yexógenos producidos por el tabaco y la polución, aunque supapel no está bien establecido. Existen incluso estudios nega-tivos con un aumento del riesgo de cáncer de pulmón entrepacientes fumadores cuando se administraban suplementosde β-caroteno en la dieta.

Infección por el virus de la inmunodeficienciahumana

La incidencia de cáncer de pulmón parece mayor en pacien-tes con infección por el virus de la inmunodeficiencia huma-na (HIV) cuando se compara con controles no infectados.

Factores genéticosNo están claros los mecanismos genéticos por los que apa-rece el cáncer de pulmón. Se ha demostrado que las carac-te-rísticas genéticas del individuo influyen en el riesgo dedesarrollar cáncer de pulmón tras la exposición a diversoscarcinogénicos como el tabaco. Los parientes no fumadoresde individuos con cáncer de pulmón tienen un riesgo de 2-3

veces superior a desarrollar cáncer de pulmón que los indivi-duos sin antecedentes familiares. Por otro lado, la capacidadgenéticamente determinada para inducir enzimas del sistemacitocromo p450 que interviene en el metabolismo de diver-sos carcinógenos se ha asociado con el riesgo aumentado

para desarrollar cáncer de pulmón. Aunque no existe una alteración genética concluyente

para definir el riesgo de padecer cáncer de pulmón, sí se co-nocen algunas alteraciones genéticas frecuentes como la dis-regulación del gen p53, mutación del receptor del factor decrecimiento epidérmico (EGFR) o la presencia de anormali-dades de K-RAS en los adenocarcinomas.

Otros factores

El cáncer de pulmón se ha asociado con algunas enfermeda-des, como la fibrosis pulmonar, donde varios estudios han



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CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO

demostrado un riesgo 7 veces superior, independientementedel tabaco, la sarcoidosis y la esclerodermia.

Anatomía patológica

En el año 2004, la Organización Mundial de la Salud reco-noce 4 subtipos histológicos fundamentales: carcinoma no

microcítico de pulmón, donde destacan tres tipos histológi-cos: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinomade células grandes, y el carcinoma microcítico de pulmón3,4.Los carcinomas no microcíticos o de célula no pequeña re-presentan el 80% de todos los tumores de pulmón.

Carcinoma epidermoide

Hasta la mitad de los años 80, era el tipo histológico másfrecuente en nuestro medio, en la actualidad representa un20% de todos los tumores de pulmón. Es el más relacionadocon el tabaco (el 90% se desarrolla en pacientes fumadores),

y suele aparecer en los segmentos proximales del árbol tra-queobronquial. Suelen presentar necrosis central con cavita-ción. Histológicamente se caracteriza por la producción dequeratina y/o desmosomas intracelulares.

Adenocarcinoma

Representa un 38% de todos los tumores de pulmón, con unaumento de su incidencia en los últimos años, debido al au-mento del cáncer de pulmón en mujeres, y al consumo decigarrillos con filtro. Es el tipo histológico más frecuente en

mujeres y en no fumadores de ambos sexos. También se harelacionado con la existencia de cicatrices y enfermedadespulmonares previas (fibrosis, esclerodermia). Generalmentese localizan de forma periférica (en un 75%). Histológica-mente se caracterizan por la formación de glándulas o demucina intracitoplasmática.

Carcinoma bronquioloalveolar

Es un subtipo de adenocarcinoma que se puede consideraruna entidad clínicopatológica distinta. Se origina en los neu-mocitos tipo II, con pocos cambios glandulares, y se disemi-

na a lo largo de las estructuras alveolares preexistentes. Sepuede presentar como un nódulo pulmonar solitario, enfer-medad multifocal o como forma neumónica rápidamenteprogresiva. Son tumores raros, lo habitual es que los adeno-carcinomas sean mixtos (más del 80%).

Carcinoma de células grandes

Es el menos frecuente de todos los cánceres de pulmón(15%). Se trata de una neoplasia epitelial maligna que nocumple los criterios de adenocarcinoma, de un carcinomaepidermoide o de un carcinoma de célula pequeña. Por tan-

to, su diagnóstico es por exclusión. Histológicamente se ca-racterizan por grandes células poligonales, con un núcleo

vesiculoso y gran nucléolo. Suelen aparecer en fumadores ytener una localización periférica. Se presentan como grandesmasas periféricas, con frecuentes áreas de neumonitis.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos del cáncer de pulmón dependen de laafectación locorregional o diseminación a distancia. El cán-cer de pulmón es uno de los tumores que con mayor frecuen-cia se asocia con síndromes paraneoplásicos debido a losefectos a distancia no relacionados con metástasis. La mayo-ría de los pacientes con cáncer de pulmón presentan enfer-medad avanzada en el momento del diagnóstico, lo que re-fleja la biología del tumor, ausencia de síntomas hasta que laenfermedad es localmente avanzada o metastásica, y a la faltade pruebas de despistaje efectivas. Aproximadamente, las trescuartas partes de los pacientes tienen uno o más síntomas enel momento del diagnóstico5.

Afectación locorregional

TosLa tos persistente es el síntoma más frecuente (50-75%), so-bre todo en pacientes con carcinoma escamoso y de célulapequeña, ya que estos tienden a tener un crecimiento intra-luminal. Una tos con expectoración mucopurulenta suele sercaracterística del carcinoma bronquioloalveolar.

Disnea

Es un síntoma frecuente en el momento del diagnóstico decáncer de pulmón (25%). Puede deberse a múltiples causas:obstrucción extrínseca o intraluminal de la vía aérea, neumo-nitis obstructiva o atelectasia, linfangitis, embolia tumoral,neumotórax, derrame pleural o pericárdico con taponamien-to. La obstrucción parcial de un bronquio puede causar sibi-lancias audibles por el paciente o el médico en la ausculta-ción, mientras que el estridor suele deberse a la obstrucciónde grandes vías aéreas.

Hemoptisis Aparece en un 25-50% de los pacientes diagnosticados decáncer de pulmón, aunque también en la bronquitis.

Dolor torácicoSe presenta en un 20% de los pacientes con cáncer de pul-món. Su intensidad es variable y generalmente es más fre-cuente en pacientes jóvenes. El dolor típicamente se presen-ta en el mismo lado del tórax que el tumor primariopulmonar. Puede deberse a la afectación mediastínica, pleu-ral y/o de la pared torácica. También una neumonía obstruc-tiva y el tromboembolismo pulmonar pueden causar dolor.

DisfoníaDebido a la afectación del nervio laríngeo recurrente. Sueleser por compresión ganglionar mediastínica.



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Síndrome de PancoastSuele aparecer en tumores apicales (tumor de Pancoast), porcompresión del plexo braquial. Se caracteriza por dolor enhombro y brazo, síndrome de Horner, destrucción ósea yatrofia de músculos de la mano. Estos tumores apicales pue-den ser difíciles de ver en una radiografía de tórax, por lo queen aquellos pacientes con dolor del hombro, y si además seacompañan de signos de afectación neurológica, debería rea-

lizarse una tomografía computadorizada (TC) de tórax.

Otros síntomasSon el síndrome de vena cava superior (disnea, ingurgitación

yugular, circulación colateral y cefalea), la disfagia y/o estri-dor por compresión o invasión del esófago o de la tráquea,respectivamente, y signos de taponamiento cardiaco porafectación del pericardio.

Enfermedad metastásica

Las localizaciones metástasicas más frecuentes en el cáncerde pulmón son el hígado, el hueso, las glándulas suprarrena-les y el cerebro.

HígadoLas metástasis hepáticas suelen ser asintomáticas. Puedendetectarse en la analítica por elevación de las enzimas hepá-ticas, o bien al realizar una TC o una tomografía por emisiónde positrones (PET). Suelen dar una sintomatología muyinespecífica, como dolor en hipocondrio derecho, astenia omolestias digestivas. Cuando la enfermedad está muy avan-zada puede aparecer ascitis o ictericia.

HuesoLas metástasis óseas se presentan en un 20% de los pacientesen el momento del diagnóstico y suelen ser sintomáticas. Lalocalización más frecuente es a nivel de los cuerpos vertebra-les y habitualmente su imagen radiológica se caracteriza porlesiones osteolíticas más que osteoblásticas. La PET-TCdiagnostica la afectación ósea con más sensibilidad que la TCo el rastreo óseo. Deben sospecharse en todo paciente condolor, elevación sérica de la fosfatasa alcalina y/o hipercalce-mia. Si, además, se acompaña de disfunción motora y/o sen-sorial, debemos descartar una compresión de médula espinal.

Suprarrenal

Las glándulas suprarrenales son una localización frecuentede metástasis (hasta un 40% en autopsias). Generalmenteson asintomáticas, y se detectan por la TC como una masaunilateral. La PET y/o la resonancia magnética (RM) sonútiles para distinguir un adenoma benigno de una masa su-prarrenal maligna. El diagnóstico histológico se confirmacon una punción aspiración con aguja fina (PAAF).

CerebroEstán presentes en el 20-30% de los pacientes en el momen-to del diagnóstico. Los pacientes con metástasis cerebralespueden presentar una gran variedad de síntomas como cefa-lea, vómitos, alteración del campo visual, crisis convulsivas y

alteración de pares craneales. Son más frecuentes en el ade-nocarcinoma.

La afectación meníngea o carcinomatosis meníngea sue-le aparecer en etapas avanzadas de la enfermedad. Se puedediagnosticar con RM y se confirma con el estudio del líquidocefalorraquídeo por punción lumbar. Se asocia con un pro-nóstico infausto.

Síndromes paraneoplásicos

El cáncer de pulmón se asocia frecuentemente a síndromesparaneoplásicos. Generalmente no responden a inmunosu-presores y los síntomas pueden mejorar con el tratamientode la neoplasia de base.

Los más frecuentes son el síndrome de caquexia-anorexia yla astenia.

Entre los síndromes musculoesqueléticos, el más fre-cuente es la osteoartropatía hipertrófica. Se caracteriza por do-lor articular simétrico, sobre todo tobillos, rodillas, muñecas

y codos. También podemos encontrar dermatomiositis y poli-miositis , que son dos formas de miopatía inflamatoria que semanifiestan como debilidad muscular. A nivel cutáneo, des-tacan la hiperqueratosis, hiperpigmentación, eritema gyratum re-

pens, y acantosis nigricans. A nivel endocrinológico, encontramos la hipercalcemia

tumoral , debida a la secreción tumoral de paratohormona-like (PTH-like), calcitriol u otras citoquinas. Es más frecuente enel carcinoma escamoso. Los síntomas son anorexia, náuseas,estreñimiento, letargia, poliuria, polidipsia, confusión, deshi-dratación, y coma. En pacientes sintomáticos con niveles sé-ricos de calcio superiores a 12 mg/dl se debe iniciar un tra-tamiento con hidratación y bifosfonatos. El síndrome de

Cushing , se debe a la producción de hormona adrenocortico-tropa (ACTH), y provoca debilidad muscular, pérdida depeso, hipertensión, hirsutismo, osteoporosis, hipopotasemiae hiperglucemia. Es más frecuente en el carcinoma microcí-tico y carcinoide de pulmón.

A nivel hematológico, lo más frecuente es la anemia (40%sin tratamiento, 80% con quimioterapia). Puede deberse amúltiples causas, incluido el tratamiento. Un 15% de los pa-cientes con cáncer de pulmón presentan leucocitosis , y se aso-cia a un peor pronóstico. También podemos encontrar t rom-bocitosis, eosinofilia (descrito en carcinoma de células grandes)

y alteraciones de la coagulación, que se pueden presentar comouna coagulación intravascular diseminada, síndrome de

Trosseau o tromboflebitis superficial migratoria, trombosis venosa profunda o tromboembolismo. Existen síndromes neu-rológicos, como el síndrome de Eaton-Lambert, la degenera-ción cerebelar cortical y la neuropatía periférica que, en ge-neral, son raros6.

Diagnóstico

Historia y exploración física

El diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón debecomenzar con una historia clínica detallada y una explora-



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ción física completa, lo que nos vaa permitir identificar síntomas osignos físicos que sugieran enfer-medad localmente avanzada o me-tastásica, valorar el estado generaldel paciente y su función pulmonare identificar la existencia de co-morbilidades. Por tanto, es impor-

tante preguntar al enfermo por laaparición de nuevos síntomas comotos, hemoptisis, infecciones respi-ratorias frecuentes, si ha notado lapresencia de masas palpables, disfa-gia, dolor óseo, cefalea o cambiosde la visión. Es importante la ex-ploración de las fosas supraclavicu-lares y axilares, para descartar lapresencia de adenopatías a estosniveles, y además nos puede permi-tir realizar el diagnóstico histopa-tológico, con las implicaciones te-rapéuticas y pronósticas que tienen.La auscultación del tórax nos pue-de sugerir la presencia de atelectasia o derrame pleural. Lapresencia de hepatomegalia en la exploración abdominalpuede indicar la existencia de metástasis hepáticas7.

Analítica

En todos los pacientes con cáncer de pulmón debe realizarseuna analítica completa que incluya hemograma, iones séri-cos, calcio, fosfatasa alcalina, albúmina y pruebas de función

hepática (GOT/AST, GPT/ALT, bilirrubina total) y de lafunción renal (creatinina), con el objeto de identificar altera-ciones debidas a la enfermedad metastásica o avanzada y, portanto, para orientarnos sobre las pruebas adicionales que de-bemos realizar. Por ejemplo, ante una elevación del calciosérico, habría que descartar la presencia de metástasis óseas,por lo que solicitaríamos un rastreo óseo o PET7.

Radiografía de tórax

Siempre se debe realizar una radiografía de tórax posteroan-terior (PA) y lateral. Nos aporta información sobre la locali-

zación del tumor y su extensión local, existencia de derramepleural o nódulos pulmonares sincrónicos. La comparacióncon radiografías previas, siempre que sea posible, es de granayuda8.

Tomografía computadorizada

Debe realizarse de forma rutinaria, en cualquier paciente consospecha de cáncer de pulmón, una TC de tórax y abdomensuperior (que incluya hígado y glándulas suprarrenales). Puededefinir el tumor primario (detecta lesiones menores de 1 cm),la afectación mediastínica y la existencia de metástasis a distan-

cia. El contraste intravenoso es útil para el estudio de estruc-turas mediastínicas y la invasión vascular. De esta forma pode-mos diferenciar los tumores que son resecables de los que no.

Es importante recordar que aquellos pacientes con sínto-mas respiratorios persistentes, como la tos o la disnea, conradiografía de tórax normal, en el caso de tumores centraleso apicales (tumor de Pancoast), son fácilmente diagnostica-dos con TC9.

Tomografía por emisión de positrones

Es una prueba diagnóstica no invasiva, indicada en el estudiodel nódulo pulmonar solitario, y en el estudio de extensión decarcinomas no microcíticos considerados quirúrgicos median-te los métodos habituales. Es de gran utilidad para identificarafectación ganglionar mediastínica y a distancia no diagnosti-cada con otras pruebas, con un valor predictivo negativo supe-rior al 90%. Así una PET negativa a nivel mediastínico se conside-ra lo suficientemente fiable como para evitar una mediastinoscopia al

paciente. Sin embargo, se debe realizar una confirmación his-tológica, siempre que haya captaciones patológicas en la PET,para determinar si es posible un tratamiento quirúrgico deltumor primario. La combinación de PET y TC permite una

evaluación muy exacta del mediastino10 (fig. 1).Otras pruebas diagnósticas como la gammagrafía ósea

únicamente estarían indicadas si el paciente presentase sínto-mas de diseminación ósea (dolor, hipercalcemia o elevaciónde fosfatasa alcalina), y en el caso de la TC craneal y/o la RMcerebral sólo cuando existan síntomas o signos de afectaciónneurológica (fig. 2).

Diagnóstico histológico

Tras el diagnóstico de cáncer de pulmón, el siguiente paso esobtener un diagnóstico histológico o citológico de la lesión

Fig. 1. TC-PET. Exploración compatible con viabilidad tumoral a nivel de nódulo pulmonar en segmento apical(SUVmax 12,11), en región ápico-medial en contacto con pleura mediastínica (SUV máx: 6,38), adenopatías enhilio pulmonar derecho hipermetabólicas (SUVmax 9,69) y lesión ósea en pedículo izquierdo de L5 (SUV max 7,89,

tardía 8,78), sugestiva de metástasis.



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para su confirmación (tabla 1)11. Sin embargo, esto no es ne-cesario en aquellos pacientes con una lesión pulmonar dereciente aparición y localización periférica, sin evidencia

de afectación loco-regional o a distancia, en los que directa-mente se puede realizar una toracotomía.

Tumor primario

Citología de esputoEl rendimiento diagnóstico de la citología de esputo va adepender de la experiencia del citólogo, número y calidad dela muestra, así como del tamaño y localización del tumor(40%-80%, sobre todo en lesiones pulmonares centrales). Serecomienda recoger 3 muestras de expectoración matutina,en 3 días consecutivos.

BroncoscopiaLa broncoscopia se utiliza para el diagnóstico, ya que permi-te obtener muestras de lesiones endobronquiales (biopsia ycitología con lavado y cepillado bronquial) y en la estadifica-ción del tumor, ya que aporta información de si existe afec-tación tumoral de la porción distal de la tráquea o en la cari-na, datos muy importantes para determinar la resecabilidaddel tumor y para planificar el tratamiento quirúrgico másapropiado (lobectomía, neumonectomía o resección encuña).

En lesiones centrales, la broncoscopia permite un diag-nóstico histológico o citológico en un 80-85% de los casos,

siendo poco rentable para el diagnóstico histológico de lesio-nes de localización periférica.

Punción con aguja fina transtorácica controlada portomografía computadorizadaSe utiliza para el diagnóstico de lesiones periféricas. Susprincipales complicaciones son el neumotórax (15% requie-

Estadificación para valoración terapéuticapor equipo multidisciplinar

Estudio de extensiónTC tórax y abdomen

PET/TCRM

TC cranealGammagrafía ósea

Confirmación histológicaCitología de esputo

BroncoscopiaPAAF

Toracoscopia vídeo asistidaToracotomía

Sospecha de cáncer de pulmón

Evaluación inicialHistoria y exploración física

Radiografía de tóraxAnalítica

Fig. 2. Algoritmo de diagnóstico de cáncer de pulmón. PAAF: punción as-piración con aguja fina; PET: tomografía por emisión de positrones; RM:resonancia magnética; TC: tomografía computadorizada.

TABLA 1

Clasificación TNM del cáncer de pulmón

T Tumor primario

TX Tumor primario que no puede ser determinado o diagnosticado por la presenciade células malignas en citología (esputo o lavado bronquial) pero no visualizado por técnicas de imagen o endoscópicamente

T0 No evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor de diámetro ≤ 3 cm, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia

broncoscópica de infiltración más próxima que el bronquio lobar

T1a: ≤ a 2 cm

T1b: > 2-3 cm

T2 Tumor con cualquiera de los siguientes hallazgos de tamaño o extensión: > 3 cmde diámetro máximo, afectación del bronquio principal; ≥ 2 cm distal a la carina,infiltración de la pleura visceral, asociación con atelectasia o neumonía obstructivaen la región hiliar pero no afectando todo el pulmón

T2a: > 3-5 cm

T2b: > 5-7 cm

T3 Tumor > 7 cm, o que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras:pared costal (incluyendo los tumores del surco superior), diafragma, pleuramediastínica, pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal a < 2 cm distal a lacarina pero sin afectación de la misma; o tumor asociado a atelectasia o neumoníaobstructiva de todo el pulmón

T4 Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de las siguientesestructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral,carina; nódulo(s) tumoral en diferente lóbulo(s) del mismo lóbulo

N Ganglios linfáticos regionales

NX Ganglios linfáticos regionales no pueden ser determinados

N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1 Metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales eintrapulmonares, incluyendo los infiltrados por extensión directa

N2 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales

N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos y/o hiliares contralaterales,escalenos ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares homo o contralaterales

M Metástasis a distancia

MX Metástasis a distancia no pueden ser determinadas

M0 No hay metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia, incluidos los nódulos tumorales pulmonarescontralaterales, nódulos plurales y derrame pleural o pericárdico

M1a: nódulos tumorales pulmonares contalaterales, nódulos pleurales y derramepleural o pericárdico

M1b: Metástasis a distancia

Estadio TNM supervivencia a 5 años

IA T1a,bN0M0 > 70

IB T2aN0M0 60

IIA T1a,bN1M0 50

T2aN1M0

T2b N0M0

IIB T2bN1M0 30

T3N0M0 40

IIIA T1-2N2M0 10-30

T3N1-2M0

T4N0-1M0

IIIB T4N2M0 < 10

Cualquier T N3M0

IV Cualquier M1 < 5



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ren drenaje) y la hemorragia pulmonar, que suele ser autoli-mitada.

Ganglios regionales

El estudio del mediastino es prioritario para definir el esta-dio y, por tanto, seleccionar a los pacientes con cáncer de

pulmón candidatos a un tratamiento quirúrgico.

Técnicas no quirúrgicas

Ecografía endobronquial con biopsia transbronquial. Essuperior a la biopsia transbronquial con fibrobroncoscopia.Está especialmente indicada en ganglios paratraqueales, sub-carinales e hiliares.

Ecoendoscopia con biopsia. Se realiza en ganglios poste-riores o inferiores, como subcarinal, mediastino inferior yaortopulmonares.

Fibrobroncoscopia con biopsia transbronquial. Indicadapara valorar ganglios paratraqueales, subcarinal e hiliar. Tie-ne una sensibilidad diagnóstica del 50-90%.

Técnicas quirúrgicas

Mediastinoscopia. La mediastinoscopia es un procedimien-to invasivo, con baja morbimortalidad, que debe realizarseúnicamente si el tratamiento va a depender de su resultado.Con esta técnica es posible biopsiar los ganglios paratraquea-les, mediastínicos superiores y subcarinales anteriores; sinembargo, no se puede acceder a los ganglios subcarinales

posteriores, mediastínicos inferiores y anteriores, a los de la ventana aortopulmonar y región prevascular y retrocava. Lamediastinoscopia anterior (procedimiento Chamberlain) esun procedimiento alternativo para la evaluación del medias-tino izquierdo.

Toracocentesis y videotoracoscopia. Un tercio de los pa-cientes presentan derrame pleural en el momento del diag-nóstico, siendo en la mayoría de los casos maligno, lo quehace considerar al tumor irresecable, por lo que es impres-cindible la confirmación histológica de malignidad. Con latoracocentesis se diagnostican aproximadamente un 65% delos derrames pleurales malignos. Se debe realizar una segun-

da toracocentesis si inicialmente fue negativa, porque se es-tima que un 30% de estas segundas son positivas cuando latoracocentesis inicial es un falso negativo.

La videotoracoscopia permite visualizar directamente lasuperficie pleural, tomar biopsias de nódulos pleurales y de losganglios mediastínicos ipsilaterales. Se debe realizar cuando latoracocentesis es negativa, con una sensibilidad del 95%.

Estadificación

La estadificación del cáncer de pulmón no microcítico serealiza utilizando el sistema de clasificación TNM (T: carac-

terísticas del tumor, N: presencia o ausencia de afectaciónganglionar y M: presencia o ausencia de metástasis a distan-cia). Se aplica por igual a todas las histologías. En la tabla 1se recoge la última clasificación TNM (séptima edición,2007) que correlaciona mejor los distintos grupos con el pro-nóstico y con el tratamiento12.

Factores pronósticosEn el cáncer de pulmón se han descrito una serie de factorespronósticos.

Estadio de la enfermedad

Es el factor pronóstico más importante.

Estado del paciente o performance status

Es un factor clave, ya que va a determinar el tratamiento que va a recibir el paciente, así como su pronóstico.

Pérdida de peso

Está documentado que pacientes con una pérdida de pesosuperior a un 5% en los 3-6 meses previos al diagnósticotienen peor pronóstico.

Histología

Los pacientes con carcinoma de célula grande, seguido deadenocarcinoma tienen peor pronóstico que los carcinomasescamosos o bronquioloalveolares.

Sexo

Parece que las mujeres tienen mejor pronóstico que loshombres.

Marcadores moleculares

Receptor del factor de crecimiento epidérmicoLa presencia de mutaciones en el exón 19 y exón 21 no pa-recen ser un factor pronóstico de supervivencia, pero sí unfactor predictivo de respuesta al tratamiento con inhibidoresde tirosinquinasa (EGFR–TKI).

Proteína de complementación cruzada de reparaciónpor escisión 1La proteína de complementación cruzada de reparación porescisión 1 (ERCC-1) forma parte del NER (sistema de repa-ración por escisión de nucleótidos) y, por tanto, es responsa-ble de reorganizar las anormalidades del DNA. Niveles ele-



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vados de expresión son pronósticosde una mejor supervivencia frentea niveles bajos en pacientes no tra-tados con quimioterapia. Tambiénes un factor predictivo de respuestaal tratamiento con quimioterapia,pues niveles altos son predictivosde respuesta pobre a la quimiotera-

pia basada en platino13.

Gen K-RASSe encuentra mutado en el 25% delos adenocarcinomas, con mayor fre-cuencia en fumadores, y es un factorde peor pronóstico. Es también unfactor predictivo de falta de beneficiodel tratamiento con EGFR-TKI, sinafectar al tratamiento con quimiote-rapia. Las mutaciones de K-RAS yEGFR son mutuamente excluyentes.

RRM1Es un componente de la enzimaribonucleótido reductasa, cuyafunción es convertir nucleótidos en desoxinucleótidos, nece-sarios para completar la reparación de doble hélice del ADN.Niveles elevados son un factor pronóstico de mejor supervi-

vencia, e igualmente son factores predictivos de escasa res-puesta a gemcitabina.

Proteína p53La proteína p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma17, y está implicada en la reparación del ADN y la apoptosis.

La expresión de p53 se asocia con un peor pronóstico. Se handetectado mutaciones de p53 en un 50% de los tumores, sobretodo en tumores asociados al tabaco y carcinomas escamosos.

BRCA1Sensibiliza la apoptosis inducida por los agentes antimicro-túbulo (taxanos y vinorelbina), y media la resistencia a losagentes que dañan el ADN (cisplatino). Una expresión bajade BRCA1 (breast cancer tipo 1) se relaciona con una mayorsupervivencia14.

Tratamiento y estrategia terapéutica

El esquema general se muestra en la figura 3.

Manejo de los estadios precoces

CirugíaLa cirugía es el mejor tratamiento curativo para los pacientescon estadio clínico I y II. Los pacientes deben cumplir unoscriterios para poder ser operados (función respiratoria y car-diológica adecuada, buen estado general del paciente, etc.).La lobectomía es el procedimiento quirúrgico de elección,

frente a la neumonectomía, en estos estadios, si la lesión pue-de ser resecada completamente, ya que preserva la funciónpulmonar y se evitan las complicaciones de la neumonecto-mía. En los tumores de localización proximal se necesita unacirugía más extensa, por lo que se realizan resecciones am-plias antes que una neumonectomía14.

En pacientes con alteración importante de la función pul-monar, edad avanzada o con otras comorbilidades graves, en losque no es posible la realización de lobectomía, estaría indicada

la resección sublobar. Varios estudio prospectivos han demos-trado supervivencias a largo plazo favorables con la resecciónen cuña en pacientes con tumores inferiores o iguales a 2 cm15.

La cirugía toracoscópica videoasistida (VAST) es un pro-cedimiento muy poco invasivo, útil en el tratamiento de pa-cientes con estadio precoz, con patologías de base severas, yaque tiene morbilidad quirúrgica baja, incluido el dolorpostoperatorio. Sin embargo, se requieren estudios prospec-tivos para demostrar que la cirugía por VAST es tan eficazcomo la cirugía convencional16.

Por otro lado, en pacientes con estadio IIB (T3NOMO)por afectación de la pared torácica está indicada la resección enbloque, con un porcentaje de supervivencia a 5 años del 40%17.

En los casos de metástasis única (por ejemplo, cerebral osuprarrenal), con enfermedad controlada a nivel sistémico, sepuede considerar la resección de la metástasis.

RadioterapiaLa radioterapia con intención curativa es el tratamiento deelección en los pacientes con estadio I, II y III que rechazanla cirugía o en los que está contraindicada por razones médi-cas. Cuando se revisan los resultados de la radioterapia en losestadios I y II, nos encontramos con supervivencias a 2 y 5años que varían del 22 al 72% y del 0 al 42%, respectivamen-te. Estos resultados tan pobres con la radioterapia radical enpacientes no candidatos a la cirugía pueden deberse en parte

QT(monoterapia)

Doblete de QT

Paclitaxel + platinoDocetaxel + platino

Vinorelbina + platinoPemetrexed + platino

Bevacizumab

Erlotinib/Gefitinib

CrizotinibPS 0-1 PS 2

CPNM avanzado no epepidermoide

Determinación de mutaciónEGFR/ALK

ALK + Mutación EGFR/ALKEGFR+LK +

Fig. 3. Algoritmo de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado no epidermoide.EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico.



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a que no se correlaciona su estadio clínico con el estadio pa-tológico18. Por otro lado, tras la radioterapia, el porcentaje demuerte por causas no atribuibles al tumor es del 11 al 43%,lo que refleja el mal estado de estos pacientes.

En el tratamiento radioterápico potencialmente curativo,generalmente se administran dosis de 50-60 Gy en el planomedio.

La principal preocupación es la cantidad de parénquima

pulmonar y de otros órganos torácicos como corazón, esófa-go y médula espinal incluidos en el volumen irradiado porsus efectos secundarios. Los primeros efectos del tratamientosuelen aparecer a las 2-3 semanas del inicio del mismo, entrelos que destacan tos no productiva por inflamación bronquial

y esofagitis, sobre todo cuando se asocia con quimioterapia yradiodermitis que suelen ser reversibles.

La neumonitis postradioterapia suele aparecer a las pocassemanas o meses de finalizar el tratamiento. Es proporcionala la dosis de irradiación y al volumen pulmonar irradiado, yse caracteriza por fiebre, disnea, tos irritativa e infiltrado ra-diográfico en el campo irradiado. Suele responder al trata-miento con corticoides. Otros efectos a largo plazo menosfrecuentes pero que condicionan la calidad de vida del pa-ciente son la fibrosis pulmonar, el derrame pericárdico cró-nico o pericarditis aguda y la mielitis transversa.

Se han diseñado nuevas formas de administrar la radiote-rapia, como la radioterapia acelerada hiperfraccionada continua(CHART), que se basa en la administración de varias dosis enel mismo día. Parece que aumenta las tasas de supervivenciaa dos años, pero con mayor incidencia de esofagitis. La abla-ción con radiofrecuencia consiste en utilizar ondas de radiofre-cuencia que se emiten desde un emisor implantado dentrodel tumor para generar calor, provocando necrosis del tumor.Esta técnica se ha utilizado en pacientes con tumores muy

pequeños no candidatos a cirugía. Otra técnica prometedoraes la radioterapia esterotáctica que permite administrar dosisaltas exclusivamente en la zona del tumor.

La radioterapia postoperatoria en pacientes intervenidos nose recomienda en pacientes con estadio I y II. Un metaanáli-sis publicado en el año 1998 demostró un incremento relati-

vo de muerte del 21% en pacientes que habían recibido ra-dioterapia postoperatoria.

Sin embargo, en los pacientes con N2 patológico la ra-dioterapia postoperatoria estaría indicada por tener un ries-go elevado de recurrencia locorregional19.

Quimioterapia

Aunque el tratamiento quirúrgico es de elección en pacientescon estadio I-II, más del 50% de los pacientes con estadio IB

y del 70% con estadio II recaen y mueren a consecuencia dela enfermedad. Por eso, es razonable el uso de la quimiotera-pia adyuvante. Durante los años 70 y principios de los 80, sellevaron a cabo un gran número de estudios adyuvantes, conresultados contradictorios. El interés de la quimioterapiaadyuvante surge de nuevo tras la publicación en 1995 de unmetaanálisis en el que se analizaban 14 estudios (4.357 pa-cientes), en los que se comparaba la cirugía exclusiva frente ala cirugía seguida de quimioterapia. En 8 de estos estudios enlos que se utilizó una combinación de quimioterapia basadaen cisplatino, se observó una reducción del riesgo de muerte

de un 13%, y un beneficio absoluto de supervivencia del 5%a los 5 años. Sin embargo, en 5 estudios en los que la quimio-terapia se basaba en agentes alquilantes, se observó un incre-mento del riesgo de muerte20.

Tras la publicación de los resultados de este metaanálisisse iniciaron varios estudios aleatorizados con quimioterapiaadyuvante basada en platino. De los resultados de estos estu-dios y de un metaanálisis, se confirma el papel beneficioso de

la quimioterapia basada en cisplatino en pacientes con cáncerde pulmón resecado, estadios II y III. Sin embargo, los datosen pacientes con estadio IB son menos concluyentes21.

Por otro lado, la administración de quimioterapiapreoperatoria o neoadyuvante, en estos estadios precoces, noparece que mejore la supervivencia libre de progresión ni lasupervivencia global cuando se compara con la cirugía22.

Manejo del estadio III resecable

Los pacientes con estadio IIIAN2 constituyen un grupo muyheterogéneo de pacientes. Se distinguen 2 grupos de pacien-tes con diferente pronóstico: aquellos con afectación gan-glionar linfática observada en la TC (N2 clínico), y aquellosen los que no se detecta preoperatoriamente la afectaciónganglionar N2, pero sí en la intervención quirúrgica, con unasupervivencia a 5 años del 9 y 34%, respectivamente.

En los pacientes con estadio III resecable se han llevadoa cabo diferentes estrategias terapéuticas que incluyen la qui-mioterapia preoperatoria, seguida de cirugía con o sin radio-terapia, y quimioterapia y radioterapia con o sin cirugía.

La administración de quimioterapia neoadyuvante previa altratamiento local definitivo se basa en tratar precozmente laenfermedad micrometastásica y reducir el volumen tumoral

para mejorar la tasa de resecabilidad. Numerosos estudiosprospectivos y retrospectivos han demostrado un incremen-to de la supervivencia en el grupo de quimioterapia neoadyu-

vante, seguida de cirugía frente a la cirugía sola. Los pacien-tes en los que se alcanza una respuesta completa patológicacon la quimioterapia neoadyuvante son los que tienen másprobabilidades de curación con la cirugía. Por otro lado, sehan realizado estudios con quimioterapia y radioterapia conco-mitante, con dosis de 45 Gy, seguida de cirugía, demostrandouna mayor tasa de respuestas radiológicas y patológicas com-pletas, pero con una tasa más elevada de mortalidad tempra-na, probablemente debidas a la toxicidad acumulada de lacombinación de los tres tratamientos, y con unas tasas de

resecciones completas y supervivencia global similar a la qui-mioterapia preoperatoria sola23.

Manejo del estadio III irresecable

El cáncer de pulmón localmente avanzado irresecable cons-tituye aproximadamente un 25%, y dentro de este grupo seincluyen los pacientes con estadio IIIB. Históricamente estospacientes se trataban únicamente con radioterapia, con unasupervivencia a los 5 años del 5-7%. En la última década, sehan publicado estudios fase III de quimioterapia con radiotera-

pia frente a radioterapia con resultados positivos para el tra-



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tamiento combinado24. Sin embargo, queda todavía por defi-nir cuál es el esquema de combinación de quimioterapia yradioterapia más apropiado. Existen varias opciones que sonconcurrente, secuencial o esquemas alternantes. Ni la qui-mioterapia antes (de inducción) de la quimiorradioterapia25 ni después (de consolidación) de la quimiorradioterapia ofre-cen ventajas en la supervivencia, y se asocian con una mayortoxicidad. El tratamiento secuencial de quimioterapia segui-

do de radioterapia mejora las tasas de supervivencia cuandose compara con la radioterapia sola. Por otro lado, el trata-miento de quimioterapia y radioterapia concurrente se aso-cia con un mejor control local por el efecto sinérgico de am-bos tratamientos, lo que permitiría un tratamiento tempranode la enfermedad micrometastásica. Así, estudios aleatoriza-dos en los que se ha comparado el tratamiento concurrentecon el secuencial o radioterapia sola han demostrado un be-neficio en la supervivencia con la quimiorradioterapia concu-rrente, con quimioterapia basada en platino, aunque esta seasocia con un incremento de la toxicidad aguda; a pesar de locual, esta modalidad de tratamiento concurrente parece eltratamiento indicado en pacientes con estadio III irresecablecon buen performance status 26.

Manejo del estadio IV

Este grupo de pacientes representa el 50% de los casos diag-nosticados de cáncer de pulmón. La mediana de superviven-cia sin tratamiento para pacientes con estadio IV es aproxi-madamente de 4 meses. La quimioterapia es el tratamiento deelección, ya que mejora la supervivencia, el control de sínto-mas y la calidad de vida del paciente (tabla 2)27.

Cisplatino se considera el fármaco más activo en el tratamiento

del cáncer de pulmón. Carboplatino generalmente es mejor to-lerado, pero se consigue un menor número de respuestas28.Con los regímenes “antiguos”, tales como la combinación decisplatino con fármacos como etopósido o alcaloides de la

vinca, los resultados en supervivencia fueron modestos, mejo-rando la mediana de supervivencia en 6 semanas y supervi-

vencia a 1 año de aproximadamente el 20%. Durante los años90 aparecieron los denominados fármacos de tercera genera-ción (taxanos, gemcitabina, vinorelbina, irinotecan) con losque se consiguen supervivencias superiores al 20%, con mejortolerabilidad y calidad de vida que con los regímenes anti-guos29. En la actualidad, las combinaciones de platino con un fár-maco de tercera generación es el tratamiento de elección de primera

línea para los pacientes con enfermedad avanzada. Los estudiosrealizados con combinaciones de dos fármacos de tercera ge-neración sin platino obtienen resultados parecidos con unatoxicidad inferior a la combinación con platino, por lo queson interesantes en pacientes frágiles. Por otro lado, estudiosrealizados con combinaciones de tres fármacos no han mejo-rado la supervivencia y sí aumentan los efectos secundarios yel coste, por lo que no se recomienda la utilización de tresfármacos fuera de ensayo. Por tanto, la elección de un deter-minado esquema de tratamiento se realiza en función del per-fil de toxicidad, las preferencias del paciente y la experienciadel médico con dichos fármacos. Hoy en día, también debe-mos incluir la histología como factor relevante en la toma de

decisiones iniciales. Así, hay dos fármacos recientemente in-corporados al arsenal terapéutico como son pemetrexed y beva-cizumab, que están sólo indicados para pacientes con histología noescamosa30-33 En la tabla 2 se resumen los principales esquemasde combinación de quimioterapia.

Con respecto a la duración del tratamiento, en la prácticaclínica se administran 4-6 ciclos de quimioterapia, aunque eltratamiento debe ser individualizado para cada paciente de-pendiendo de su tolerancia y la respuesta del tumor34.

Generalmente todos los pacientes con enfermedad avan-

zada van a progresar tras una primera línea de tratamientoquimioterápico. En la actualidad son varios los fármacosaprobados en segunda línea. Docetaxel en segunda línea hademostrado una mejoría significativa de la supervivencia alcompararlo con el mejor tratamiento de soporte (mediana desupervivencia de 7,5 frente a 4,6 meses y supervivencia a 1año del 37 frente 19%), así como mejoría de la calidad de

vida. Resultados similares se han obtenido con pemetrexed,pero con mejor perfil de toxicidad comparado con docetaxel.

La radioterapia en estos estadios puede ser eficaz para pa-liar síntomas a nivel local como los síntomas producidos porla afectación metastásica de órganos a distancia, como elhueso o el cerebro.

Nuevas estrategias en la enfermedad avanzada

La supervivencia del cáncer de pulmón a pesar de la intro-ducción de nuevos tratamientos quimioterápicos sigue sien-do muy pobre. Por eso, se están desarrollando estrategiasterapéuticas basadas en nuevas dianas terapéuticas35. En estesentido, y en base a que parece que el tumor depende delproceso de angiogénesis para su crecimiento, invasión y me-tástasis disponemos de bevacizumab. Se trata de un anticuer-po monoclonal que inhibe la angiogénesis, bloqueando laactividad del receptor del factor vascular de crecimiento vas-

TABLA 2

Esquemas de quimioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón nomicrocítico avanzado

Esquema Dosis Frecuencia

Carboplatino/paclitaxel Carbo AUC 6 mg/ml 3 semanas

Paclitaxel 175 mg/m2

Cisplat ino/pacl itaxel Cisplat ino 75 mg/m2 3 semanas

Paclitaxel 175 mg/m2

Cisplatino/vinorelbina Cisplatin 80 mg/m2 3 semanasVinorelbina v.o 80 mg/m2 Días 1 y 8 cada 21

Cisplat ino/docetaxel Cisplat ino 75 mg/m2 3 semanas

Docetaxel 75 mg/m2

Cisplatino/gemcitabina Cisplatino 100 mg/m2 3 semanas

Gemcitabina 1.250 mg/m2 Días 1 y 8 cada 21

Cisplatino/pemetrexed Cisplatino 75 mg/m2 3 semanas

Pemetrexed 500 mg/m2

Carboplatin/palcitaxel/bevacizumab

Bevacizumab 15 mg/kg 3 semanas

Carboplat ino/pemetrexed Carboplat ino AUC 6 3 semanas

Pemetrexed 500 mg/m2

Carboplatino/vinorelbina Carboplatino AUC 6 3 semanas

Vinorelbina 80 mg/m2 Día 1 y 8 cada 21



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cular. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico(CPNM) con histología no escamosa, la combinación de qui-mioterapia basada en platino y bevacizumab ha demostradouna mayor tasa de respuestas, supervivencia libre de progre-sión y de supervivencia global. Sin embargo, este fármaco seasocia con efectos secundarios importantes como hiperten-sión arterial y riesgo de hemorragias graves. Por lo tanto,está limitado a pacientes con histología no escamosa, buen

performance status y sin historia de hemoptisis32,33,36,37.Otra vía de tratamiento en el CPNM es la que bloquea

la señalización del EGFR, clave para el crecimiento y la pro-liferación celular. En nuestro medio, las mutaciones delEGFR están presentes en aproximadamente un 15% de lospacientes con CPNM (especialmente más frecuente en mu-

jeres, raza asiática, no fumadoras y con histología de adeno-carcinoma). Erlotinib/geftinib son dos fármacos capaces deinhibir la tirosinquinasa del EGFR.

Los estudios aleatorizados han demostrado que, en lospacientes que presentan la mutación de EGFR, el tratamien-to con fármacos inhibidores de la tirosinquinasa en primeralínea es más eficaz que el tratamiento con quimioterapia. Er-lotinib es un fármaco autorizado en segunda línea para eltratamiento del cáncer de pulmón, con buenos resultados ensupervivencia, sobre todo en pacientes no fumadores y conexpresión de EGFR en el tumor38-41.

Otra alternativa para bloquear la vía del EGFR es la uti-lización de anticuerpos monoclonales como cetuximab y pani-titumab, que se unen al dominio extracelular del EGFR. Ce-tuximab combinado con quimioterapia parece mejorar losresultados comparado con la quimioterapia sola42.

Desde el año 2007, se sabe que la inversión del cromoso-ma 2p que provoca la formación de un producto de fusiónconstituido por porciones del gen de la proteína-like 4, aso-

ciadas a microtúbulos del equinodermo (EML4) y el gen dela ALK24 está presente en el 2-7% de los CPNM (especial-mente más frecuente en pacientes escasamente fumadores,con histología de adenocarcinoma, y raramente coincide conla presencia de otras alteraciones moleculares como muta-ciones de EGFR, KRAS). Crizotinib es una pequeña molécu-la que actúa inhibiendo el receptor del factor de crecimientode los hepatocitos/c-MET, las tirosinquinasas ALK y sus

variantes oncogénicas. Recientemente, se han publicado losresultados de estudios con este fármaco, en pacientes conpresencia de la variante MEL4-ALK, en los que se observantasas de respuesta del 57%, y una probabilidad de supervi-

vencia libre de progresión de más de 6 meses en un 72%43.

Estos resultados demuestran que los pacientes con CPNMcon tales mutaciones podrían considerarse un grupo distintode cánceres de pulmón, y que determinar la presencia de mu-tación de EGFR es importante a la hora de tomar una deci-sión terapéutica inicial.

Otras pequeñas moléculas que inhiben otras muchas ti-rosinquinasas son vandetanib, sunitinib, sorafenib y axitinib.

Con la identificación de las alteraciones genéticas delcáncer de pulmón se están desarrollando terapias específicasque se dirigen hacia la proteína alterada, o a mediadores desu ruta biológica. Entre ellas tenemos inhibidores de farnes-

yltransferasa, que actúan en pacientes con mutaciones del K-ras e inhibidores de la metaloproteinasas como marimastat.

Mantenimiento

En la actualidad, se plantea el tratamiento de mantenimientoen pacientes con respuesta tras una primera línea de quimio-terapia. El objetivo es retrasar la progresión de la enferme-dad, mejorar la supervivencia y la calidad de vida del pacienteal prevenir su deterioro. El tratamiento de mantenimiento se

va a administrar hasta la progresión de la enfermedad o laintolerancia al tratamiento. Se han demostrado resultados sa-tisfactorios con terapias dirigidas, como bevacizumab, cuandose asocia a quimioterapia y después se continúa como trata-miento de mantenimiento37. También fármacos como peme-trexed o erlotinib empleados como mantenimiento tras con-seguir una respuesta con una primera línea de tratamientoaumentan la supervivencia libre de progresión44,45.

Cribado y quimioprevención

El cribado en el cáncer de pulmón sigue siendo un importan-

te tema de debate, tanto en términos de cuál es la pruebadiagnóstica más apropiada, como en el impacto esperado.Los estudios publicados en los que se han utilizado la radio-grafía de tórax o la TC demuestran que se pueden detectaren estadios precoces en pacientes asintomáticos, pero estaspruebas pueden tener falsos negativos y, por otro lado, estono se asocia con una clara reducción de la mortalidad.

Hay tres grandes estudios de quimioprevención primaria enel cáncer de pulmón, la que se realiza en población sana con-siderada de riesgo, con retinoides, α-tocoferol y β-caroteno.Ninguno de estos estudios ha demostrado beneficio en la su-pervivencia, incluso han sido negativos con el retinol y caro-teno. Con respecto a la quimioprevención secundaria, la que serealiza en pacientes diagnosticados de lesiones precancerosas,los estudios presentan dificultades metodológicas y de inter-pretación, porque en muchos casos no se sabe cuál es el sig-nificado clínico de estas lesiones. En la quimioprevención tercia-ria, aquella que se realiza en pacientes con historia pasada decáncer de pulmón, se han utilizado los mismos fármacos queen la primaria, sin demostrar beneficio en la recurrencia ni enla aparición de segundos tumores.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Surveillance epidemiology and end results (SEER). SEER stat fact sheets:lung and bronchus. Disponible en: seer.cancer.gov/staffacts/html/lungb.html. Consultado diciembre de 2011.

✔2. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest. 2003;123:21S.



1440 Medicine. 2013;11(24):1429-40


✔3. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermlink HK, Harris CC, editors. World Health Organization classification of tumours. Pathology and ge-netics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARCPress; 2004.

✔4. Corrin B, Nicholson AG, editors. Pathology of the lungs. Philadelphia:Churchill Livingstone Elsevier; 2006.

✔5. Hyde L, Hyde CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest.1974;65:299.

✔6. Thomas L, Kwok Y, Edelman MJ. Management of paraneoplast ic syndro-mes in lung cancer. Curr Treat Options Oncol. 2004;5:51.

✔7. •• Spiro SG, Gould MK, Colice GL. Initial evaluation of the pa-

tient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and para-neoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice gui-delines. 2nd ed. Chest. 2007;132:S149.

✔8. Munden RF, Swisher SS, Stevens CW, Stewart DJ. Imaging of the patient with non-small Cell Lung Cancer. Radiology 2005; 237:803.

✔9. Verschakelen JA, De Wever W, Bogaert J. Role of computed tomographyin lung cancer staging. Curr Opin Pulm Med. 2004;10:248.

✔10. • Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, Smith CA, Gulenchyn K,Lacchetti C, Evans WK. 18Fluorodeoxyglucose positron emissiontomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systema-tic review. J Natl Cancer Inst. 2007;99(23):1753-67.

✔11. Ernst A, Silvestri GA, Johnstone D. Interventional pulmonary procedu-res: Guidelines from the American College of Chest Physicians. Chest.2003;123:1693.

✔12. •• Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA,Rami-Porta R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: pro-posals for the revision of the TNM stage groupings in the forthco-ming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tu-mours. J Thorac Oncol. 2007;2:706.

✔13. Ceppi P, Volante M, Novello S, Rapa I, Danenberg KD, Danenberg PV,et al. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictiveof shorter survival in advanced non-small-cell lung cancer treated withcisplatin and gemcitabine. Ann Oncol. 2006;17:1818.

✔14. Rosell R, Felip E, García-Campelo R, Balana C. The biology of non-small-cell lung cancer: identifying new targets for rational therapy. LungCancer. 2004;46(2):135-48.

✔15. Ferguson MK, Lehman AG. Sleeve lobectomy or pneumonectomy: opti-mal management strategy using decision analysis techniques. Ann ThoracSurg. 2003;76:1782.

✔16. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limi-tedresection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer StudyGroup. Ann Thorac Surg. 1995;60:615.

✔17. Petersen RP, Pham D, Burfeind WR, Hanish SI, Toloza EM, HarpoleDH Jr, et al. Thoracoscopic lobectomy facilitates the delivery of che-motherapy after resection for lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007;83:1245.

✔18. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small

cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery(medically inoperable): a systematic review. Thorax. 2001;56:628.

✔19. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomisedcontrolled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998;352:257.

✔20. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis usingupdated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311:899.

✔21. Burdett S, Stewart LA, Rydzewska L. A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alonein non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2006;1:611.

✔22. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B,et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with pri-mary surgery in resectable stage i (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2002;20:247-53.

✔23. Albain KS, Swann RS, Rusch VR, Turrisi AT, Shepherd FA, Smith CJ, etal. Miller. Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy

(CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2)non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North Ame-rican Intergroup 0139 (RTOG 9309) (abstract). J Clin Oncol. 2005;23:624s.

✔24. Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management of unresectedstage III non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol.2006;1:377.

✔25. Vokes EE, Herndon JE 2nd, Kelley MJ, Cicchetti MG, Ramnath N, NeillH, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy com-pared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresecta-ble stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B.

J Clin Oncol. 2007;25:1698-704.

✔26. •• Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belder-bos J, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radioche-motherapy in locally advanced non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol.2010;28(13):2181-90.

✔27. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S Jr, etal. ASCO treatment of unresectable non small cell lung cancer guideline:update 2003. JCO. 2004;22:330

✔28. Azzoli CG, Kris MG, Pfister DG. Cisplatin versus carboplatin for pa-tients with metastatic non-small-cell lung cancer--an old rivalry renewed.

J Natl Cancer Inst. 2007;99:828.

✔29. • Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, Nakagawa K, Negoro S, Nishiwaki Y,

et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versuscarboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatinplus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-ArmCooperative Study in Japan. Ann Oncol. 2007;18:317-23.

✔30. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, ManegoldC, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cispla-tin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stagenon-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543.

✔31. Syrigos KN, Vansteenkiste J, Parikh P, von Pawel J, Manegold C, MartinsRG, et al. Prognostic and predictive factors in a randomized phase IIItrial comparing cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-gemcitabine in ad-

vanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2010;21(3):556.

✔32. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lungcancer. Engl J Med. 2006;355(24):2542.

✔33. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, etal. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo orbevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lungcancer: AVAil. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227.

✔34. Soon YY, Stockler MR, Askie LM, Boyer MJ. Duration of chemotherapyfor advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(20):3277.

✔35. •• Dy GK, Adjei AA. Novel targets for lung cancer therapy: Part I. J Clin Oncol. 2002;20:2881.

✔36. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevaci-zumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small celllung cancer (abstract). J Clin Oncol. 2007;25:967s.

✔37. Crino L, Dansin E, Garrido P, Griesinger F, Laskin J, Pavlakis N, et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advancednon-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4study. Lancet Oncol. 2010;11(8):733.

✔38. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. NEngl J Med. 2009;361(10):947.

✔39. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H,

et al, North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380.

✔40. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advancedEGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL,CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study.Lancet Oncol. 2011;12(8):735.

✔41. • Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Fe-lip E, et al, Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Grou-pe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana On-cologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-linetreatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239.

✔42. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R,et al, FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients withadvanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomisedphase III trial. Lancet. 2009;373(9674):1525.

✔43. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, Riely GJ, Gainor J, Engelman JA, et al.

Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospec-tive analysis. Lancet Oncol. 2011;12(11):1004.

✔44. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczesna A, Juhasz E, etal. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenan-ce erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line plati-num-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. 2009

ASCO Annual Meeting. Abstract No: 8001. J Clin Oncol. 2009;27:15s(suppl; abstr 8001).

✔45. Vélez M, Arango BA, Pérez CA, Santos ES. Safety and efficacy of peme-trexed in maintenance therapy of non-small cell lung cancer. Clin MedInsights Oncol. 2012;6:117-24.

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1- Cáncer de Pulmón No Microcítico