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Facteurs influençant la stabilité d’un produit

pharmaceutique

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C’est un attribut de l’éthique pharmaceutique que de garantir l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’une forme pharmaceutique pendant toute une période de conservation dont le terme est la date de péremption, une fois précisés le conditionnement adéquat et les conditions de stockage.

INTRODUCTION

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Comme toute entité complexe, un produit pharmaceutique est susceptible d’évoluer d’un point de vue chimique par formation d’impureté(s) de dégradation et/ou d’interaction avec les excipients (ou avec certaines impuretés contenues dans les excipients) en fonction de la température et de l’humidité relative du milieu ambiant.

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Ceci peut se traduire par la formation d’impuretés pouvant éventuellement présenter une certaine toxicité ou par une diminution de la teneur en principe actif dans le produit pharmaceutique

Avec les aspects liés aux caractéristiques microbiologiques, les considérations précédentes constituent la justification fondamentale quant à la nécessité de réaliser des études de stabilité tant du principe actif que du produit fini lui même.

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PRODUIT PHARMACEUTIQUE ? Un produit pharmaceutique est le résultat de la mise en

association d’une substance active (ou plusieurs) et d’excipients par l’entremise d’opérations mécaniques et physico-chimiques s’effectuant dans des conditions données de :

*température *humidité *pression *luminosité *éventuellement de propriétés microbiologiques de

l’environnement.

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MATIERES PREMIERES ?On entend par matières premières :

principes actifs

excipients

matières premières accessoires

intermédiaires de fabrication(fluides pulseurs)

articles de conditionnement

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STABILITE ?

La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et bio pharmaceutiques dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité.

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Facteurs intervenants dans la stabilité des produits formulés

deux types de facteurs:

facteurs extrinsèques

facteurs intrinsèques

deux types de facteurs:

facteurs extrinsèques

facteurs intrinsèques

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Facteurs extrinsèques

La réactivité des constituants d’un médicament est sous l’influence de trois facteurs externes :

Température

humidité

lumière

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Facteurs intrinsèques

Ces facteurs concernent : La substance active La nature des excipients L’interaction SA/Excipients La qualité de la formulation L’ interaction contenu/ContenantTous ces facteurs influencent la qualité et la

stabilité d’un produit formulé

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MEDICAMENT MULTI SOURCE ET LES

PROBLEMES DE STABILITE

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PROBLEMES LIES A LA SUBSTANCE ACTIVE

Opération Différentes

voies de synthèses

procédé de purification,

cristallisation

altération Présence d’impuretés

Catalyseurs,

Précurseurs,

Solvants

modification

des

caractéristiques

physiques

(polymorphisme

,habitus,

granulométrie)

risques Toxicité

Diminution de

la stabilité

solubilité différente

risque de biodisponibilité différente dans le PF

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PROBLEMES LIES A LAFORMULATION GALENIQUE

Opération même forme galénique mais:

différents excipients,conditions de fabrication différentes

altération modification de la biodisponibilité du PA

risques Diminution de l’ efficacité

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PROBLEMES LIES AUX CONDITIONS CLIMATIQUES DES PAYS DE DESTINATION

Opération Transport et stockage

altération mauvaise stabilité

altération de la SA

Toxicité(produits de dégradation)

risques perte de l’efficacité avec le temps par conséquent diminution de la durée de vie

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Réactivité d’une SA dans un produit formulé

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Evolution chimique de la SA au cours du temps De la formulation jusqu'au stockage *augmentation de la teneur en produits de

dégradation d’où diminution du titre de SA *Si SA stable évolue vers SA moins stable

dans sa formulation *impureté(s) d’interaction avec les

excipients ou avec les impuretés contenue(s) dans les excipients

*interaction contenu contenant

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Evolution physique de la SA au cours du temps

*transformation polymorphique

*modification de la cristallinité

*instabilité des émulsions

*précipitation dans les formes liquides ………etc.

*interaction contenu/contenant

*impact sur la formulation

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LES EXCIPIENTS

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Les excipients et les adjuvants ont longtemps été considérés comme inertes,alors qu’ils peuvent avoir les mêmes contraintes que la substance active car la quantité d’excipients est souvent majoritaire dans une formulation médicamenteuse.

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PARAMETRES A PRENDRE EN

CONSIDERATION 

Qualité chimiquepureté cristalline solubilité et la cinétique de dissolutionétude rhéologiquedétermination de la surface cinétiqueétablissement de la courbe

granulométrique.

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INTERACTION PRINCIPE ACTIF/EXCIPIENTS Incompatibilité chimique avec certains excipients Potentialisation de la dégradation de la substance active Pendant la fabrication Au cours du stockage Modification de l’état physique de la substance active Pendant la fabrication /Au cours du stockage - complexation -solutions solides -modification de la forme solide Conséquence : Augmentation des modifications de la cinétique de dissolution/biodisponibilité Augmentation de l’impact sur la stabilité

chimique

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INCOMPATIBILITES CHIMIQUES SA/EXCIPIENTSINCOMPATIBILITES CHIMIQUES SA/EXCIPIENTS

Deux sortes d’incompatibilités chimiques entre

PA/excipients Dégradations intrinsèques de la substance active sans

réactions covalentes avec les excipients (mais favorisés par les excipients)

- Réactions d’hydrolyse

- Réactions d’oxydation Dégradations consécutives à des réactions covalentes

SA/excipients

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Exemples de réactions

d’ oxydation

:La forme du PA n’est pas sans influence sur

sa stabilité :exemple de la dégradation d’une amine tertiaire en N oxyde qui est beaucoup plus probable quand le PA n’est pas salifié que quand il est salifié(ex chlorhydrate)

cas des sels: le doublet de l’azote n’est plus libre , de ce fait l’oxydation est beaucoup plus difficile.

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REACTIONS DE DEGRADATION INTRINSEQUES DU PRINCIPE

ACTIF

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REACTIONS COVALENTES AVEC LES

EXCIPIENTS:

l’exemple type est la réaction des amines primaires et secondaires avec les sucres réducteurs

Ce type de réaction n’est pas possible avec les oses non réducteurs (mannitol) qui ne sont pas susceptible de présenter une fonction carbonyle.

Si l’amine secondaire ou tertiaire est salifiée ,la réaction avec les oses réducteurs est très défavorisée, le doublet de l’azote n’étant plus libre pour l’attaque nucléophile

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Les deux facteurs importants de la stabilité chimique d’un principe actif

au sein d’une formulation

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Humidité

Impliquée directement dans les réactions d’hydrolyse Quand elle n’est pas impliquée directement elle peut

favoriser les réactions : -oxydation -réactions covalentes PA/excipients

création de l’état amorphe qui permet auxmolécules de bouger facilement et donc l’amorcement de

réactions chimiques

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Micro PH local

Influe sur l’intensité des réactions d’hydrolyse (exemple typique : les esters) Met le PA dans un état plus ou moins réactif ( exemple de l’oxydation des amines Iaires et

IIaires avec les oses réducteurs , même si le PA est utilisé sous forme de sel , en fonction du micro PH et du pka de l’amine il y aura toujours présence de quantités plus ou moins importantes de base libre. À cause de la disponibilité du doublet libre de l’azote)

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QUALITE D’UNEFORMULATION GALENIQUE

libère le principe actif dans l’organisme avec la cinétique désirée par le clinicien

-forme à libération immédiate -forme à libération prolongée - forme à libération décalée faisable industriellement avec un procédé robuste stable - profil de libération du principe actif -stabilité chimique repose sur le choix de l’excipient

qui instabilise le moins la substance active.

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La stabilité physique

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polymorphisme Le polymorphisme est l’aptitude d’une molécule à exister à

l’état solide suivant diverses structures cristallines,mais conduisant bien sur au même état thermodynamique une fois dissous,à l’état fondu ou à l’état gazeux.

Si la molécule cristalline contient en quantités stœchiométriques des molécules d’ eau ou de solvant on parle de solvates ou d’ hydrates

Certaines molécules peuvent ne pas s’organiser spatialement suivant des systèmes cristallins mais peuvent donner naissance à des phases amorphes de haute réactivité physico-chimiques( intérêt dans l’augmentation de la cinétique de dissolution et donc de biodisponibilité)

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Polymorphisme et transformation solide - solide

Cas d’une forme métastable:

Choix d’une forme moins stable pour une meilleure cinétique de dissolution et éventuellement une meilleure dissolution

contraintes:

au cours du temps, risque de recristallisation vers une formulation thermodynamiquement plus stable et donc potentiellement moins bio disponible

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Polymorphisme et transformation solide - solide

Influence de la formulation sur la stabilité d’une forme cristalline susceptible de former des hydrates

Exemple d’une transformation typique soulignant avec force la connaissance des propriétés physico-chimiques du PA:

Prednisolone en suspension Ralentissement s’effectue au cours du temps (test de

dissolution effectué à 37°) Sur un diagramme de diffraction de rayons X, il y a

eu apparition au cours du temps d’un pic de diffraction qui correspond à la formation de monohydrate de prednisolone avec une solubilité moindre par rapport à la forme anhydre

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Polymorphisme et transformation solide - solide

Compression et stabilité des formes cristallines

• L’intégration de l’étude de l’influence de la pression (hydrostatique) sur la stabilité des formes cristallines d’une molécule est fondamentale .

• Certaines contraintes de cisaillement ainsi que des phénomènes locaux d’échauffement intense prennent naissance .

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Compression et stabilité des formes cristallines

Exemple de la carbamazepine ( possède au moins 03 formes cristallines différentes )

-la forme III est la plus stable -la forme II est la moins stable Plus la force de compression est importante plus la

transformation de II en III est rapide L’ explication possible réside dans le fait que les

forces de compression créent des zones de défauts cristallins de haute énergie libre qui offrent la possibilité à la forme II de se transformer en forme III.

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EXCIPIENTS ET

POLYMORPHISME

Au même titre que les principes actifs , les excipients sont susceptibles de polymorphisme.

Signalons l’influence du temps de broyage sur la transformation de l’alpha lactose anhydre et monohydraté en bêta lactose anhydre

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Interaction contenu- contenant

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Dans le médicament, le contenant est indissociable du contenu.

Le couple formulation/conditionnement primaire fait obligatoirement l’objet d’une étude d’interaction contenu/contenant qui demande un certain nombre de pré requis, soit communs à l’ensemble des formes pharmaceutiques, soit spécifiques à chacun d’entre elles

Cette étude fait partie intégrante des études de stabilité.

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Facteurs relatifs à la formulation médicamenteuse

Reposent sur trois phénomènes qui

surviennent chronologiquement

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AdsorptionAdsorption:( réversible) correspond à une action de surface

Absorption: pénétration de SA dans la matrice polymère.

ce phénomène ne fait pas intervenir de réactions chimiques,il dépend de plusieurs paramètres :

► affinité pour la matrice du polymère

►structure des polymères des matériaux

la migration des conservateurs est toujours observée quelle que soit la nature du matériau et la formulation médicamenteuse

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Permeation:

traversée de la matrice par les molécules actives qui se trouvent à l’extérieure( dépend de la volatilité des molécules qui subissent ce phénomène )

Cas des arômes contenus dans les formulations pharmaceutiques d’où modification de la perméabilité du matériau : il est rédhibitoire quant à l’utilisation du matériau

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Facteurs relatifs au

conditionnement Reposent sur un processus de diffusion des

molécules à travers la matrice polymère. Lorsqu’un processus d’interaction survient entre

une formulation et son conditionnement , le milieu de dissolution du médicament commence par diffuser à travers la matrice polymère.

Ce qui peut solvater les composés de bas poids moléculaire (additifs,monomères oligomères) contenus dans le matériau et favoriser ainsi leur migration dans la formulation médicamenteuse.

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L’instabilité des produits formulés se traduira sur le

contrôle physico-chimique par:

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Baisse de 5% la teneur en PA par rapport à la valeur initiale avec pour conséquences:

- un sous dosage - entraînement de résistance(cas des antibiotiques) Présence de tout produit de dégradation spécifié en

quantité supérieure par rapport aux spécifications : -risque de toxicité ou d’inactivation. pH en dehors des valeurs spécifiées vitesse de dissolution de douze comprimés ou capsules

inférieure aux limites spécifiées avec pour conséquence une éventuelle diminution de la biodisponibilité

Spécifications relatives à l’apparence et aux propriétés physiques non respectées

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conclusion

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Les études de stabilité sont un paramètre capital à prendre en

compte lors des approvisionnements en

médicaments génériques et cela pour trois raisons principales:

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Les conditions climatiques des pays en développement sont très différentes de celles des pays européens qui servent généralement de base pour les référentiels d’études.

Les conséquences d’une mauvaise stabilité sont graves en terme d’inactivation ou toxicité

La stabilité ne peut pas être évaluée par un contrôle qualité du produit fini à la réception.