IL VALORE della MALATTIA MINIMA RESIDUA

Monia Lunghi, Gianluca Gaidano

S.C.D.U. Ematologia Università del Piemonte Orientale

Azienda Ospedaliero-Universitaria Maggiore della Carità Novara

DOMANDE del PAZIENTE

•  PERCHE’ mi sono ammalato di leucemia ?

•  C’è il rischio che io possa trasmettere la leucemia alla mia famiglia?

•  La mia leucemia puoò essere curata e guarita?

•  PERCHE’ mi sono ammalato di leucemia ?

EZIOLOGIA di leucemie, linfomi, mieloma

•  generalmente NON NOTA

Eccezioni (fattori di rischio o causali): •  Radiazioni (→leucemia mieloide cronica) •  Pregressa chemioterapia (→ mielodisplasie, leucemie

acute secondarie) •  Immunodeficienza, pesticidi (→ linfomi)

RISPOSTE dell’EMATOLOGO

•  Non sappiamo PERCHE’ Lei si sia ammalato di leucemia

MA

•  In molti casi sappiamo in dettaglio COME

si è sviluppata la leucemia da cui Lei è affetto

•  E’ utile sapere COME si sia sviluppata la mia leucemia?

SI

Diagnosi più accurata

Prognosi più precisa

Monitoraggio della malattia

(MMR)

Perché i marcatori molecolari contribuiscono a:

Scelta terapeutica

MALATTIA MINIMA RESIDUA

Quota di cellule leucemiche-linfomatose-mielomatose: •  persistente nei pazienti in remissione clinica completa

•  non identificabile con metodiche diagnostiche convenzionali

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

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0

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

10

REMISSIONE MOLECOLARE

Cellule leucemiche alla diagnosi, alla recidiva e in remissione

Numero totale di cellule

leucemiche

MALATTIA MINIMA RESIDUA

DIAGNOSI / RECIDIVA

STORIA MOLECOLARE DI LEUCEMIE/LINFOMI

RESISTENZA

REMISSIONE PARZIALE

DIAGNOSI REMISSIONE CLINICA

COMPLETA

terapia

REMISSIONE MOLECOLARE

REQUISITI per la VALUTAZIONE della MALATTIA MINIMA RESIDUA

•  Disponibilità di metodiche ad alta sensibilità

•  Disponibilità di marcatori molecolari saggiabili con tecniche ad alta sensibilità

•  Utilità clinica

100

10-1

10-2

10-3

10-4

10-5

10-6

10-7

Morfo logia

Southern

P C R

FISH

Citogenetica

METODI di MONITORAGGIO della

MALATTIA MINIMA RESIDUA

Immunofenotipo

sensibilità

REQUISITI per la VALUTAZIONE della MALATTIA MINIMA RESIDUA

•  Disponibilità di metodiche ad alta sensibilità

•  Disponibilità di marcatori molecolari saggiabili con tecniche ad alta sensibilità

•  Utilità clinica

21%

35%

7%

12%

3%

12%

2% 7% 1%

ALTERAZIONI MOLECOLARI in LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA

TRANSLOCAZIONI RICORRENTI

NON NOTO

RANDOM

PML-RARα PLZF-RARαDEK-CAN CBFβ-MYH11

MLL-AF9 NPM-MLF1 EVI1

AML1-ETO

Precursori B B maturi Plasmacellule

IgH Igκ

IgλcyIg

sIg

Leucemia acuta linfoblastica

Linfomi non-Hodgkin

B-LLC Mieloma multiplo

21%

35%

7%

12%

3%

12%

2% 7% 1%

ALTERAZIONI MOLECOLARI in LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA

TRANSLOCAZIONI RICORRENTI

NON NOTO

RANDOM

PML-RARα PLZF-RARαDEK-CAN CBFβ-MYH11

MLL-AF9 NPM-MLF1 EVI1

AML1-ETO

REQUISITI per la VALUTAZIONE della MALATTIA MINIMA RESIDUA

•  Disponibilità di metodiche ad alta sensibilità

•  Disponibilità di marcatori molecolari saggiabili con tecniche ad alta sensibilità

•  Utilità clinica

Leucemia mieloide cronica Morfologia

MORFOLOGIA SANGUE PERIFERICO MORFOLOGIA SANGUE midollare

Leucemia mieloide cronica Patologia molecolare

CROMOSOMA Philadelphia (Ph) Ü riarrangiamento BCR/ABL

•  100% di LMC portano riarrangiamento BCR/ABL

•  Il gene BCR/ABL genera una proteina chimerica

Leucemie acute mieloidi Trascritti di fusione

Leucemie acute mieloidi Formazione di trascritti di fusione

C R C R gene partner proto-oncogene

C R

Deregolazione trascrizionale del proto-oncogene

TRASLOCAZIONE CROMOSOMICA

R

Trascritto di fusione & Proteina chimerica

C

Leucemia mieloide cronica Obiettivi terapeutici

Leuk

emia

-free

sur

viva

l

Guarigione ?

•  Risposta ematologica ⇒ completa

•  Risposta citogenetica

⇒ completa

•  Risposta molecolare ⇒ completa

Remissione clinica vs remissione molecolare

RESISTENZA

REMISSIONE PARZIALE

DIAGNOSI REMISSIONE CLINICA

COMPLETA

terapia

REMISSIONE MOLECOLARE

Leucemia mieloide cronica Evoluzione della terapia

RADIOTERAPIA

BUSULFAN0

IDROSSIUREA

ALPHA INTERFERON

TKI: TYROSINE KINASE INHIBITORS

Leucemia mieloide cronica Imatinib makes the cover di Time Magazine

Leucemia mieloide cronica Impatto di Imatinib sulla storia naturale della malattia

95% 80%

50%

Leucemia mieloide cronica Conclusioni di IRIS study (Imatinib in 1a linea)

O’Brien et al. NEJM 2003

Risposta ematologica completa ≥ 95%

Risposta citogenetica completa 75-90%

Risposta molecolare maggiore 50-70%

Risposta molecolare completa 10-40%

Progression-free survival (5 anni) 85-90%

Overall Survival (5 anni) 90-95%

La terapia con Imatinib è una “corsa ad ostacoli”

con ostacoli progressivamente più esigenti

Leucemia mieloide cronica Imatinib: Monitoraggio della risposta

•  Citogenetica: –  Midollo

–  20 metafasi

•  FISH: –  Midollo, sangue periferico

•  RQ-PCR: –  Midollo, sangue periferico

Leucemia mieloide cronica in prima linea Nilotinib vs Imatinib: Time to the First MMR

Saglio G et al. N Engl J Med 2010;362:2251-2259.

Leucemia mieloide cronica in prima linea Nilotinib vs Imatinib: Rate of MMR at 3, 6, 9, and 12 mo

Saglio G et al. N Engl J Med 2010;362:2251-2259.

1

10

100

CR PR MR NR Risposta citogenetica a 6 mesi

Risposta molecolare a 2 mesi

Rapporto BCR-ABL/ABL (%)

Predittività molecolare della risposta citogenetica In leucemia mieloide cronica trattata con Imatinib

p=0.006