Interacción tóxico-diana

Mecanismos de toxicidad

Dianas biológicas

Fenómenos provocados por los tóxicos

Mediadores inespecíficos de toxicidad

Interacción tóxico-diana

!  Interacción específica o inespecífica Se puede clasificar según las fuerza de enlace implicada

FUERZAS DÉBILES (reversibles) Interacción electrostática Puentes de hidrógeno

Fuerzas de Van der Waals

Interacción hidrofóbica

ENLACE COVALENTE Se comparten dos electrones, que forman un enlace químico altamente estable localizado espacialmente. Generalmente son de naturaleza irreversible = el daño persiste después de la exposición. Susceptibles de provocar mutagénesis, carcinogénesis, teratogénesis, sensibilización alérgica, alteración de funciones celulares, etc…, dependiendo de la diana No son interacciones muy específicas.

El daño es proporcional a la dosis acumulada El paracetamol (a altas concentraciones) es transformado en un metabolito que reacciona con proteínas hepáticas

Interacción tóxico-diana

Mecanismos de toxicidad

Dianas biológicas

Fenómenos provocados por los tóxicos

Mediadores inespecíficos de toxicidad

Mecanismos de toxicidad

Acción sobre la estructura celular

Acción sobre la función celular

Destrucción total de la célula

Alteración de la membrana celular

Alteración de las órganos intracelulares

Modificación de la permeabilidad de la membrana

Modificación de la actividad enzimática

Modificación de la reproducción celular

Inhibición

Activación

Inducción

Estereoisórmeros Tiolprivos (Hg, Pb…) Metalprivos Reacción química

Mutagénesis

Carcinogénesis

Teratogénesis

Interacción tóxico-diana

Mecanismos de toxicidad

Dianas biológicas

Fenómenos provocados por los tóxicos

Mediadores inespecíficos de toxicidad

Lugares de acción de los tóxicos Dianas biológicas

!  Canales iónicos !  Receptores !  Proteínas transportadoras !  Enzimas !  Proteínas estructurales

!  Lípidos

!  Ácidos Nucleícos

!  Carbohidratos

Proteínas

Canales iónicos Proteínas especializadas en el control de las concentraciones iónicas intracelulares, vitales para el buen funcionamiento de la célula

!  Canales iónicos dependientes de voltaje Canales de Calcio Canales de Sodio Canales de Potasio

!  Canales iónicos dependientes de ligando (Receptores ionotrópicos)

El Cd tapona los canales de calcio. Según la intensidad de la toxicidad puede provocar vomitos, diarreas, disfunciones renales, hipertensión y muerte

Receptores Macromoléculas proteicas usualmente embebidas en membranas que interaccionan con mediadores o mensajeros y convierten esta interacción en un efecto fisiológico en la célula o de la organela

!  Receptores acoplados a proteínas G !  Receptores ionótropicos !  Receptores ligados a proteínas kinasas !  Receptores reguladores de la transcripción génica

Cólera

Glutamato (E621)

Enzimas Son los catalizadores del organismo, moléculas capaces de acelerar una reacción sin consumirse ni gastarse. Proveen una plantilla para la reacción química y un entorno óptimo, acercan los reactivos y los posicionan correctamente para favorecer la reacción

Muchos tóxicos pueden alterar la acción de enzimas, con acciones que pueden incluso afectar la carcinogenia de fármacos o del mismo tóxico

!  Inhibición enzimática !  Activación enzimática

La seta Amanita phalloides presenta una toxina conocida como Amatoxina que se une a la enzima ARNpolII inhibiendo la síntesis de ARNm. Daña epitelio intestinal, riñon, higado…

Inhibición enzimática

Esteroisomeros y metalprivos. Son inhibidores competitivos

Tiolprivos y otros. Son inhibidores no competitivos

Acciones reversibles o irreversibles (electrófilos o radicales libres)

La enzima acetilcolinesterasa es una diana clásica de tóxicos, reversibles o irreversibles (solanina, fisostigmina, gas sarin)

Inducción enzimática Es el aumento del número de moléculas de enzima que se sintetizan, por tanto es una acción sobre la expresión génica. El tóxico se une a un gen regulador de la expresión de la enzima. Al quedar este libre se sintetiza más ARNm de la enzima. 4 grandes grupos de inductores: barbitúricos, hidrocarburos policíclicos, esteroides y otros como los PCB

Contaminantes ambientales, insecticidas, aditivos alimentarios, plaguicidas, hidrocarburos policíclicos inducen a enzimas metabolizantes, pudiendo biotransformar xenobióticos.

Lípidos Tienen como principal función la estructural y el almacenamiento de energía. Los lípidos estructurales permiten a la célula mantener un entorno biológico y electroquímico diferente al medio externo por medio de una doble barrera anfifílica.

La actuación toxicológica se debe principalmente a la alteración de la membrana bilipídica, afectando al gradiente electroquímico

!  Radicales libres !  Compuestos anfifílicos !  Compuestos lipófilos

Radical triclorocarbono, especies reactivas de oxigeno Aminas cuaternarias se pueden disolver en la membrana biológica La sobredosis por alcohol ejerce una acción estabilizante de la membrana inhibiendo su despolarización

Ácidos nucleicos Almacenan la información genética del individuo, también como moneda de intercambio energético (ATP).

alquilantes: electrófilos (etilenimina), aromáticos (benzopireno) inductores enzimáticos: fenobarbital

!  Mutagénesis !  Carcinogénesis

Mutagénesis

!  Cambio en el genotipo de una célula producido durante la división celular.

!  Metabolitos reactivos de tóxicos pueden unirse covalentemente a bases como la guanina, alterándose la codificación. Si esa mutación se produce en células germinativas, estas alteraciones se transmiten a la descendencia.

Carcinogénesis

!  Cuando la mutación en la secuencia de ADN implicada codifica para una proteína reguladora del crecimiento.

!  Se clasifican en genotóxicos (primarios y secundarios) y epigenéticos (promotores, cocarcinógenos y hormonas)

Interacción tóxico-diana

Mecanismos de toxicidad

Dianas biológicas

Fenómenos provocados por los tóxicos

Mediadores inespecíficos de toxicidad

Mediadores de toxicidad Mediados por receptores

No mediados por receptores

Procesos inmunitarios

Acción específica

Acción inespecífica

Formación de quelatos

Reemplazo o sustitución

Suplantación de metabolitos

Alteración de la permeabilidad de la membrana Almacenamiento Causticación Radicales libres Unión a electrófilos Alteración de la homeostasia del Ca2+

Hipersensibilidad

Inmunomodulación

Fenómenos de autoinmunidad

Alteración de la permeabilidad de la membrana celular

Interacciones por fuerzas débiles

Acción estabilizante de membrana

Agentes muy lipófilos o anfifílicos pueden introducirse en la membrana lipídica desestabilizándola (disolventes orgánicos, aminas cuaternarias) o modificando su fluidez

Los barbitúricas, antidepresivos o una sobredosis de alcohol inhiben la despolarización de células excitables.

INTERACCIÓN POR RADICALES LIBRES Sustancias químicas muy reactivas caracterizadas por tener parcialmente desocupado el orbital molecular (un electrón desapareado). Se forman por metabolización de tóxicos.

!  Daños en lípidos de membrana !  Envejecimiento prematuro !  Necrosis celular

Unión a electrófilos Forman enlaces covalentes con grupos funcionales susceptibles.

Los radicales libres como Cl3C! o las ROS se unen a los dobles enlaces de fosfolípidos

Epóxidos, carbocationes, carbenos (CO) y grupos tioles liberados.

Responsable de fenómenos como la peroxidación lipídica, la inhibición enzimática irreversible, la mutagénesis y la carcinogénesis.

Alteración de la homeostasia del calcio

Canales iónicos operados por

receptor

Bomba de Ca2+ ATPasa

CCVD

Intercamb. Na+/Ca2+

RE

N Mit

Prot

Papel fisiológico: -  Plasticidad neuronal -  Neuroprotección -  Activación de la sinapsis -  Diferenciación celular -  Inducción de la apoptosis

Si la [Ca2+]i se altera: -  Depleción de energía -  Disfunción mitocondrial -  Activación de nucleasas -  Activación de proteasas -  Activación de fosfolipasa -  Alteración del citoesqueleto

Homeostasia del Ca2+

en neuronas

Sattler y Tymianski (2000). J Mol Med 78:3-13 Cortesía de Mercedes Villarroya (ITH/UAM)

Procesos inmunitarios Hipersensibilidad: el tóxico actúa como antígeno, desencadenando lo que se conoce como alergia. De varios tipos:

I) Inmediato o anafilácticos II) Citotóxicos III) Complejo inmunitario IV) Hipersensibilidad retardada

Inmunomodulación: El órgano diana es el sistema inmunitario.

Fenómenos de autoinmunidad: El tóxico lesiona un órgano que libera moléculas que actúan como antígenos