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1- Introdução
Conceitos básicos sobre a gênese neurobioquímica da esquizofrenia
2- Fármacos utilizados:
- Tradicionais
- Fármacos “atípicos”
ClorpromazinaHaloperidol
ClozapinaRisperidonaOlanzepinaQuetiapinaZiprasidona
J V PaivaJ V Paiva
NEUROLÉPTICOSOU
ANTIPSICÓTICOS
Senti minha mente se dividir ...Como se meu cérebro tivesse partido,Tentei uni-lo – parte por parte,Mas não consegui encaixar essas partes ...O pensamento de trás parecia distante do da frente
Emily Dickson “poema 937”
ESQUIZOFRENIA
J V PaivaJ V Paiva
J V PaivaJ V Paiva
GÊNESE DA EZQUIZOFRENIAASPECTOS NEUROBIOQUÍMICOS RELEVANTES
Evolução da Terapia Farmacológica
1- Fatores neuroevolutivos
2- Fatores genéticos
3- Transtornos nas conexões neurais (neurônios), envolvendo os transmissores: Dopamina / Serotonina / Glutamato A neuroquímica da esquizofrenia
4- Imagens – Alterações estruturais no cérebro de esquizofrênicos são reais ?
Aumento dos ventrículos cerebrais ? Substância cinzenta ectópica ? Redução do córtex pré-frontal ?
5- Duas épocas no tratamento farmacológico:
- Antes da Clorpromazina - Depois do Haloperidol até a Clozapina
1ª
EVIDENCIA
Transtornos nas conexões neurais (Sinapses)
Teoria Dopaminérgica da Esquizofrenia
Autentica “lesão” invisível envolvendo um possível aumento dede atividade do neurotransmissor – Dopamina
As psicoses tóxicas desencadeadas por uso abusivo de anfetaminasimulam sintomas semelhantes ao da esquizofreniaEssa droga age como “facilitadora” da liberação de dopamina
J V PaivaJ V Paiva
A segunda evidência surgiuA segunda evidência surgiuquando descobrimos comoquando descobrimos como
Clorpromazina e HaloperidolClorpromazina e Haloperidolcontrolavam os sintomas positivoscontrolavam os sintomas positivos
da esquizofrenia ...da esquizofrenia ...
ANTAGONISMO DA DOPAMINAANTAGONISMO DA DOPAMINANOS RECEPTORES DNOS RECEPTORES D22
2ª
EVIDENCIA
J V PaivaJ V Paiva
Teoria Dopaminérgica da Esquizofrenia (continuação)
Carlsson – 1960Snyder & Seeman – 1970
Esses autores evidenciaramatravés do bloqueio causadopela Clorpromazina nos receptores D2 situados na
região límbica, estreita relaçãoentre a dopamina e aesquizofrenia
Essa teoria não foi suplantadaaté hoje, mas outros NTs entraram
no contexto: Serotonina e Glutamato
Substância cinzenta ectopica
Dilatação doCavum septi pellucid
(ventrículo)
Evidências estruturais da Esquizofrenia
Antipsicóticos (resumo)Classificação e Mecanismo de Ação
Fármacos “Típicos” Mec. Ação
ClorpromazinaTioridazina Antagonismo da dopamina – Rec. D2FlufenazinaHaloperidol
Fármacos “Atípicos” Mec. Ação
Clozapina Antagonista pouco potente em D2Antagonista potente em D4
Risperidona Antagonista potente em D2Antagonista da 5-HT – Rec. 5-HT2
Aripiprazol Agonista parcial dos receptores D2
Impacto da produção dos Antipsicóticos no número de internações em hospitais psiquiátricos dos EUA
600 –
500 –
400 –
300 –
200 –
100 –
0 –1920 1930 1945 1960 1975
Início do usodos antipsicóticosInternações
(milhões)
S
N- Cl
CH2 – CH2 –CH2 – N – (CH3)2
Clorpromazina
Anel Fenotiazínico
F – - C - CH2 – CH2 – CH2 – N - Cl
=
O
Haloperidol
Mecanismo de ação dos NeurolépticosClássicos
DA DA DA DA D2 ATP AMPc
RespostaNeuronal
Resposta Intensa
ManifestaçãoPsicótica
Haloperidol
Controle dasManifestações
Psicóticas
Importante: O antagonismo da dopamina nos receptores D2/D1 ocorre nas vias mesolímbicas e mesocorticais controlando os sintomas psicóticos, mas também ocorre em outras vias,
Nigro-estriada e Túbero-infundibular
Efeitos colaterais dos neurolépticos tradicionais
Podemos dividir os efeitos colaterais em 3 tipos:
Autonômicos: Boca–seca (xerostomia) Atividade anticolinérgica
Hipotensão ortostática Antagonismo arterial
Típico dos fenotiázinicosClorpromazina
Endócrinos: Galactorréia Ginecomastia
Ocorre com a maioria dasdrogas tradicionais:Haloperidol / Clorpromazina
Neurológicos: Pseudoparkinson Distonias Discinesia tardia
Ocorre com a maioriadas drogas tradicionaisHaloperidol / Clorpromazina
Neurolépticos - Efeitos colaterais Neurológicos
Subst. Nigra
Estriado
DA DA
Ach Ach
neuroléptico
DA DA
Ach Ach Ach
PseudoParkinson
O que aconteceriase o Neuroléptico
fosse retirado após um
longo tratamento ?
Se o Neuroléptico for retirado abruptamente, o paciente corre o risco de fazer um quadro
de Discinesia Tardia
Vamos ver porque isso acontece
DA
DA
AchAch
NeurolépticoNeuroléptico
DA
DA
DA DiscinesiaTardia
Catatonia
Com o bloqueio neuroléptico crônico ocorre regulação “para cima” dos receptores dopaminérgicos. A retirada abrupta permite intensa ligaçãodesses receptores com a DA, reduzindo ao máximo a Ach no Estriado
Neurolépticos – Efeitos colaterais de natureza endócrina
Neuro-hipófise Adeno-hipófiseanteriorposterior
NeurôniosDopaminérgicos
origináriosdo núcleo arqueado
Controlam a secreção
de Prolactina
Receptores D2
Antagonismoneuroléptico
x
Perda do controle:Aumento daSecreção
de ProlactinaGinecomastiaGalactorréia
Considerações importantes sobre os Neurolépticose o quadro clínico da Esquizofrenia
Neurolépticos X
Sintomas Positivos
delíriosalucinações
Sintomas Negativos
falta de cuidado pessoalretraimento social
Deterioração mental
Haloperidol controla esse sintomasHaloperidol controla esse sintomas
Fármacos Atípicos (Clozapina, Quetiapina eZiprasidona) atuam nesses sintomas
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS - FÁRMACOS DE 2ª GERAÇÃOBreve revisão dos conceitos atuais sobre os receptores
Dopamínicos e Serotoninérgicos
DA DA Ach
ReceptoresD1/ D2
ReceptoresD2 / D4
ReceptoresM25 HT
Receptores5-HT1 / 5-HT2a
GABAGABA
(?) (?) (?)
ReceptoresDopamínicosD1 / D2 / D4
Dão respostasIdênticas ?
E os ReceptoresSerotoninérgicos5-HT1 / 5-HT2a ?
Paiva
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS - FÁRMACOS DE 2ª GERAÇÃO
Risperidona / Clozapina / Quetiapina / Aripiprazol
Atividade e seletividade desses fármacos sobre osreceptores da Dopamina e Serotonina
Fármaco ReceptorReceptor Efeito
Risperidona D2
5-HT2
Antagonista +
Agonista parcial
Clozapina D4
5-HT2
1 adrenérgico
Antagonista +
Agonista parcial
Antagonista +
Quetiapina D2
5-HT2
Antag. Fraco ou
Agonista parcial
Agonista parcial
Aripiprazol D2
5-HT1a
Agonista parcial
Agonista parcial
Paiva
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS COMPARATIVOSANTIPSICÓTICOS TRADICIONAIS E OS ATÍPICOS
FÁRMACO Potência SEP * Sedação Hipotensão
Clorpromazina Baixa Media Intensa intensa
Haloperidol Alta Muito alta Baixa Baixa
Clozapina Média Muito baixa Baixa Baixa
Risperidona Alta Baixa Baixa Baixa
Quetiapina Média Muito baixa Média Baixa
Ziprazidona Média Muito baixa Baixa Ausente (?)
Aripiprazol Alta Muito baixa Muito baixa Ausente (?)
* SEP – Síndrome Extrapiramidal
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS COMPARATIVOSANTIPSICÓTICOS TRADICIONAIS E OS ATÍPICOS
Paiva
FÁRMACO VANTAGENS DESVANTAGENS
Clorpromazina Baixo custo
SEP moderada
Efeitos adversos
autonômicos
Haloperidol Baixo custo SEP grave
Clozapina SEP discreta
Boa eficácia
Bem tolerado
Agranulocitose
em 2 % dos pacientes
Risperidona Boa eficácia
SEP discreta
Hipotensão em
doses elevadas
Ganho de peso (?)
Quetiapina Semelhante a
Risperidona
T ½ curta
Exige ajuste de
dosagens
Ziprazidona Eficácia ECG – Prolonga QT
Aripiprazol T ½ longa ( ? )
* SEP – Síndrome Extrapiramidal
ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL - ANTIPSICÓTICO ATIPICO COM FARMACODINÂMICA RELATIVAMENTE BEM ESTUDADA
D2DADA
5-HT1a
5-HT
ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL
AGONISTA PARCIAL
5-HT2a5-HT
ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL
ANTAGONISTA
AchAchM
Menores consequênciasExtrapiramidais
Paiva
Essa droga foi denominada de:Essa droga foi denominada de:Estabilizador do sistemaEstabilizador do sistemaDopamina / SerotoninaDopamina / Serotonina
Aspectos Farmacológicos Comparativos Entre os PrincipaisAntipsicóticos
Fármaco T ½ (h) dose diária (mg) eliminação
Haloperidol 12 – 30 0,5 a 8 hepática com tolerância
Clozapina 4 – 12 25 a 50 urina (50 %) e fecal 40 (%) máxima 900
Quetiapina 6 50 a 100 hepática /urina (75 %) máxima 750
Aripiprazol 55 15 a 30 hepática e urina
Ziprazidona 20 40 a 160 hepática e urina